DELTYBA 50 MG FİLM KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

DELTYBA 50 mg film kaplı tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde: Delamanid 50 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı) 100 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet.

Yuvarlak, sarı, film kaplı tabletler.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

DELTYBA;

Yetişkin, adolesan ve vücut ağırlığı 30 kilogramın üstünde olan çocuk hastalarda, direnç veya tolere edilebilirlik nedeniyle etkili bir tedavi rejimi oluşturulamadığında, pulmoner çoklu ilaç-dirençli tüberküloz (MDR-TB) tedavisinde uygun bir kombinasyon rejiminin bir parçası olarak kullanım için endikedir.

Antibakteriyal ajanların kullanımına ilişkin resmi kılavuz göz önünde bulundurulmalıdır.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Delamanid ile tedavi, çoklu ilaç-dirençli Mikobakteriyum tüberkülozis tedavisinde deneyim sahibi bir doktor tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.

Delamanid, her zaman çoklu ilaç-dirençli tüberküloz (MDR-TB) için uygun bir kombinasyon rejiminin bir parçası olarak uygulanmalıdır. DSÖ kılavuzlarına göre, uygun bir kombinasyon rejimiyle tedaviye 24 haftalık delamanid tedavisinin tamamlanmasından sonra da devam edilmelidir.

Delamanidin doğrudan gözetimli tedaviyle (DOT) uygulanması önerilir.

Pozoloji:

Yetişkinler için önerilen doz, 24 hafta süreyle günde iki kez 100 mg’dır.

Pediyatrik popülasyon:

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

Delamanid yemekle birlikte alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta renal bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasının gerekli olmadığı düşünülmektedir. Şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda delanamidin kullanımıyla ilgili veri mevcut değildir ve kullanılması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif hepatik bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasının gerekli olmadığı düşünülmektedir. Delamanid, hafif ile şiddetli arası hepatik bozukluğu olan hastalarda önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Delanamidin 30 kilogramın altındaki çocuklarda ve adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği henüz kanıtlanmamıştır.

Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılara (> 65 yaş) ilişkin bilgi mevcut değildir.

4.3. kontrendikasyonlar

DELTYBA;

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İlaca duyarlı M. tüberkülozisi tedavi etmek için kullanılan kombinasyon rejimlerinin bir parçası olarak delamanidin kullanımına ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Delamanide karşı direnç

Delamanid yalnızca, delamanide karşı direncin gelişmesini önlemek amacıyla DSÖ’nün MDR-TB için tavsiye ettiği uygun bir kombinasyon rejiminde kullanılmalıdır.

QT uzaması

Delamanid ile tedavi edilen hastalarda QT uzaması gözlemlenmiştir. Bu uzama tedavinin ilk 610 haftasında zaman içerisinde yavaşça artar ve daha sonra stabil kalır. QTc uzaması, majör delamanid metaboliti DM-6705 ile çok yakından ilişkilidir. Plazma albümin ve CYP3A4, sırasıyla DM-6705’nin formasyonunu ve metabolizmasını regüle eder.

Genel Öneriler

Elektrokardiy­ogramların (EKG) tedaviye başlamadan ve delamanidle tedavinin tamamı boyunca her ay alınması önerilmektedir. Delamanidin ilk dozundan önce ya da delamanid tedavisi sırasında QTcF >500 ms durumu gözlendiği takdirde, delamanid tedavisine ya hiç başlanmamalı ya da tedavi durdurulmalıdır. Delamanidin tedavisi sırasında kadın/erkek hastalar için QTc aralık süresi 450/470 ms’yi aşarsa, bu hastalarda EKG takibi daha sık yapılmalıdır. Ayrıca, başlangıçta potasyum gibi serum elektrolitlerinin ölçülmesi ve anormal ise düzeltilmesi önerilmektedir.

Özel Durumlar

Kardiyak Risk Faktörleri

Delamanidin olası faydası potansiyel riskleri aşmadıkça, aşağıdaki risk faktörlerini taşıyan hastalarda delamanid tedavisine başlanmamalıdır. Bu hastalarda, delamanid tedavi periyodunun tamamı boyunca çok sık EKG takibi yapılmalıdır:

– Antiaritmikler (örneğin amiodaron, disopiramid, dofetilid, ibutilid, prokainamid, kinidin, hidrokinidin, sotalol).

– Nöroleptikler (örneğin fenotiyazinler, sertindol, sultoprid, klorpromazin,

haloperidol, mesoridazin, pimozid veya tiyoridazin), antidepresif ajanlar.

– Bazı antimikrobiyal ajanlar:

– Makrolidler (örneğin eritromisin, klaritromisin)

– Moksifloksasin, sparfloksasin (Bkz. Bölüm 4.4)

– Bedakilin

– Triazol antifungal ajanlar

– Pentamidin

– Sakinavir

– QT uzatma potansiyeline sahip belirli antimalaryaller (örneğin; halofantrin, kinin, klorokin, artesunat / amodiaksin, dihidroartemisinin / piperakinin)

– Bazı non-sedatif antihistaminikler (örneğin terfenadin, astemizol, mizolastin).

– Sisaprid, droperidol, domperidon, bepridil, difemanil, probukol, levometadil, metadon, vinka alkaloidleri, arsenik trioksit.

Hipoalbüminemi

Klinik bir çalışmada, hipoalbümineminin varlığı, delamanidle tedavi edilen hastalarda QTc aralığının uzama riskinin artmasıyla ilişkilendiril­miştir. Delamanid, <2,8 g/dL (Bkz. Bölüm 4.3) albümin düzeyine sahip hastalarda kontrendikedir. <3,4 g/dL serum albümin düzeyiyle tedaviye başlayan ya da tedavi sırasında serum albümin düzeyi bu aralığa düşen hastalarda, delamanid tedavi periyodunun tamamı boyunca EKG değerlerinin çok sıklıkla izlenmesi gerekmektedir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte uygulama

Delamanidin CYP3A4’ün kuvvetli bir inhibitörüyle birlikte (lopinavir/ri­tonavir) uygulanması, %30 daha yüksek DM-6705 metaboliti oluşumuna neden olur, bu da QTc uzamasıyla ilişkilendiril­miştir. Dolayısıyla, delamanidin güçlü bir CYP3A4 inhibitörüyle birlikte uygulanması gerekliyse, delamanid tedavi periyodunun tamamı boyunca EKG’nin çok sık izlenmesi önerilmektedir.

Delamanidin kinolonlarla birlikte uygulanması

60 ms’nin üzerinde olan tüm QTcF uzamaları, delamanidle birlikte florokinolon kullanılmasıyla ilişkilendiril­miştir. Bu nedenle, MDR-TB için yeterli bir tedavi rejimi oluşturmak için bu ilaçlarla birlikte uygulamasının kaçınılmaz olduğu durumlarda, delamanid tedavi periyodunun tamamı boyunca EKG’lerin çok sıklıkla izlenmesi önerilmektedir.

Hepatik bozukluk

DELTYBA, orta ile şiddetli arası hepatik bozukluk hastalarında önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Biyotransformasyon ve eliminasyon

İnsanda delamanidin metabolik profili tam olarak açıklanmamıştır. Bu nedenle delamanid ile gerçekleşebilecek ilaç-ilaç etkileşimleri, bunun QTc aralığı üzerine etkisi de dahil olmak üzere klinik sonuçları önceden güvenle öngörülememektedir.

Yardımcı maddeler

DELTYBA film-kaplı tabletler laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp-laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Delamanidin tam metabolik profili ve eliminasyon özellikleri henüz tam olarak açıklanmamıştır.

Başka tıbbi ürünlerin DELTYBA üzerindeki etkileri

Sitokrom P450 3A4 indükleyicileri

Sağlıklı deneklerde yapılan klinik ilaç ilaç etkileşimleriyle ilgili çalışmalar, delamanidle (günlük 200 mg) birlikte güçlü sitokrom P450 (CYP) 3A4 indükleyicisinin (günlük rifampisin 300 mg) 15 gün süreyle eşzamanlı uygulanmasından sonra, delamanide maruziyetin %45’e kadar düştüğünü göstermiştir. 10 gün boyunca günde iki kez 100 mg delamanidle kombinasyon halinde günde bir kez 600 mg dozda zayıf indükleyici efavirenz uygulandığında, delamanid maruziyetinde klinik açıdan anlamlı bir düşüş gözlemlenmemiştir.

Anti-HIV ilaçlar

Sağlıklı deneklerde yapılan klinik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmalarında, delamanid 14 gün süreyle tek başına (günde iki kez 100 mg) ve tenofovir disoproksille (günde 245 mg) ya da lopinavir/rito­navirle birlikte (günde 400/100 mg) ve 10 gün süreyle efavirenzle birlikte (günde 600 mg) uygulanmıştır. Delamanid maruziyeti, anti-HIV ilaçları tenofovir disoproksil ve efavirenzle değişmeden kalmış (<%25 fark), ancak lopinavir/ritonavir içeren anti-HIV ilaçlarıyla kombinasyon sonucunda hafif artmıştır.

DELTYBA’nın diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

İnvitro çalışmalar, delamanidin CYP450 izozimlerini inhibe etmediğini göstermiştir.

İnvitro çalışmalar, delamanid ve metabolitlerinin, kararlı durumda Cmaks’tan yaklaşık 5 ilâ 20 kat daha fazla konsantrasyonlarda MDR1(p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ve BSEP taşıyıcıları üzerinde hiçbir etkisi olmadığını göstermiştir. Ancak bağırsaktaki konsantrasyonlar Cmaks’ın bu katlarından potansiyel olarak çok daha fazla olabileceği için, delamanidin bu taşıyıcılar üzerinde etkisinin olma potansiyeli vardır.

Anti-Tüberküloz ilaçlar

Sağlıklı deneklerde yapılan bir klinik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, delamanid 15 gün süreyle tek başına (günde 200 mg) ve rifampisin/izo­niazid/pirazi­namidle (günde 300/720/1800 mg) veya etambutolle birlikte (günde 1100 mg) uygulanmıştır. Birlikte kullanılan anti-TB ilaçlarının (rifampisin [R]/ izoniazid [H]/ pirazinamid [Z]) maruziyeti etkilenmemiştir. Delamanid ile birlikte uygulama, etambutolün kararlı durum plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %25 oranında anlamlı düzeyde artırmıştır; klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Anti-HIV ilaçlar

Sağlıklı deneklerde yapılan bir klinik ilaç ilaç etkileşimi çalışmasında, delamanid 14 gün süreyle tek başına (günde iki kez 100 mg) ve tenofovir disoproksille (günde 245 mg) ya da lopinavir/rito­navirle birlikte (400/100 mg) ve 10 gün süreyle efavirenzle birlikte (günde 600 mg) uygulanmıştır. Anti-HIV ilaçları tenofovir disoproksil, lopinavir/ritonavir ve efavirenzle kombinasyon halinde verilen delamanid, bu ilaçlara maruziyeti etkilememiştir.

QTc’yi uzatma potansiyeli olan tıbbi ürünler

QT uzamasına neden olan ilaçları almakta olan hastalarda delamanid kullanılırken dikkat edilmelidir. MDR-TB hastalarında moksifloksasin ve delamanidin birlikte uygulanması konusunda çalışma yapılmamıştır. Moksifloksasinin delamanidle tedavi edilen hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

4.6. gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar DELTYBA tedavisi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

DELTYBA’nın hamile kadınlarda kullanılması önerilmemektedir. DELTYBA’nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan farmakokinetik/tok­sikolojik çalışmalar, delamanidin sütle atıldığını göstermektedir. Emzirilen bir infantın karşı karşıya olduğu potansiyel risk göz ardı edilemeyeceğinden dolayı, kadınların DELTYBA’yla tedavi sırasında emzirmemesi önerilmektedir.

Üreme yeteneği /Fertilite

DELTYBA’nın hayvanlarda dişi veya erkek fertilitesi üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Delamanidin insanlarda fertilite üzerindeki etkileri konusunda hiçbir klinik veri mevcut değildir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri konusunda hiçbir çalışma yapılmamıştır. Ancak hastalara, araç ve makine kullanma yetenekleri üzerinde potansiyel bir etkisi olabilecek bir advers reaksiyonla (örneğin baş ağrısı ve tremor çok yaygındır) karşılaştıkları takdirde bu aktiviteleri yapmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Güvenlik profili özeti

İdeal tedavi rejimiyle kombinasyon halinde delamanid kullandığında en sık karşılaşılan advers etkiler (sıklık >%10); bulantı (%32,9), kusma (%29,9), baş ağrısı (%27,6), uykusuzluk (%27,3), baş dönmesi (%22,4), kulak çınlaması (%16,5), hipokalemi (%16,2), gastrit (%15,0), iştah azlığı (%13,1), halsizlik (%11,3).

Advers Reaksiyon Tablosu

Advers ilaç reaksiyonları ve görülme sıklıkları 2 çift kör, plasebo kontrollü çalışmaya dayandırılarak listelenmiştir (ideal tedavi rejimiyle kombinasyon halinde delamanid, n=662, İdeal tedavi rejimiyle kombinasyon halinde plasebo, n=330)

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir gruptaki advers etkiler kendi içinde azalan ciddiyete göre sıralanmıştır.

* Bu olayların sıklığı, plasebo + en iyi tedavi rejimi grubuna kıyasla kombine delamanid + en iyi tedavi rejimi grubunda daha az gözlemlenmiştir.

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması

EKG QT aralık uzaması

Faz 2 ve 3 Çalışmalarda günlük toplam 200 mg delamanid kullanan hastalarda QTcF’de plaseboya göre düzeltilmiş ortalama yükselme 1.ayda 4,7–7,6 ms, 2.ayda 5,3–12,1 ms olmuştur. QTcF mesafesi >500 ms olma sıklığı 200 mg delamanid kullanan hastalarda %0,6 (1/161) -%2,1 (7/341) olurken plasebo ile birlikte ideal tedavi rejimi alan hastalarda %0 (0/160) – %1,2 (2/170) olarak gözlenmiştir. Başlangıca göre QTcF’de 60 ms’den daha fazla değişim görülme sıklığı delamanid alan hastalarda %3,1 (5/161) – %10,3 (35/341) olurken plasebo alan hastalarda bu %0 (0/160) – %7,1 (12/170) olmuştur.

Palpitasyonlar

(Günde iki kez 100 mg delamanid + en iyi tedavi rejimi alan hastalarda) Günde iki kez plasebo + en iyi tedavi rejimi alan hastalara kıyasla (%6,3) palpitasyon %8,1 sıklıkla gözlemlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

13 yaşından küçük çocuklar ve 6–17 yaş aralığındaki adolesanlar üzerinde yapılan çalışmaya göre çocuklarda görülen advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve ciddiyeti erişkinlerle benzerdir.

6 yaşın altındaki çocuklarda klinik çalışma güvenlilik verisi bulunmamaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta:; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda hiçbir delamanid doz aşımı vakası görülmemiştir. Ancak ek klinik veriler, günde iki kez 200 mg, yani her gün toplam 400 mg delamanid alan hastalarda genel güvenlilik profilinin, günde iki kez 100 mg önerilen dozu alan hastalardakine benzer olduğunu göstermiştir. Buna karşın, bazı advers reaksiyonlar (depresyon, aşırı terleme, karın ağrısı, dispepsi, iştahsızlık, hipokalemi) daha fazla sıklıkta gözlemlenmiş ve QT uzaması hızı doz ilişkili olarak artmıştır. Doz aşımı tedavisi, delamanidin gastrointestinal kanaldan atılması için alınacak acil tedbirler ve gerekirse destekleyici bakımı kapsar. EKG sıklıkla izlenmelidir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antimikobakte­riyaller, tüberküloz tedavisinde kullanılan diğer ilaçlar ATC kodu: J04AK06.

Etki mekanizması

Delamanidin farmakolojik etki mekanizması, mikobakteriyel hücre duvarı bileşenleri, metoksi-mikolik asit ve keto-mikolik asidin sentezinin inhibisyonudur. Tanımlanan delamanid metabolitleri, anti-mikobakteriyel aktivite göstermez.

Spesifik patojenlere karşı aktivite

Delamanid, mikobakterilerden başka bakteri türlerine karşı in vitro etki göstermez.

Direnç

Mikobakterilerde delamanide karşı direnç mekanizması olarak 5 koenzim F420 geninden birinde mutasyon öne sürülmektedir. Mikobakterilerde, delamanide spontan direncin in vitro sıklığı izoniazidinkine benzerdir ve rifampisininkinden daha fazladır. Delamanide direncin tedavi sırasında oluşabileceği raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4). Delamanid, şu anda kullanılan anti-tüberküloz ilaçların hiçbiriyle çapraz-direnç göstermemektedir.

Duyarlılık testi kırılma noktaları

Klinik denemelerde delamanide direnç, 0,2 ııg/ml. delamanid konsantrasyonu varlığında, Middlebrook 7H11 ortamında ilaçsız kontrol kültürlerindeki çoğalmanın %1’inden daha fazla her türlü çoğalma olarak tanımlanmıştır.

Klinik çalışmalardan elde edilen veriler

Delamanid MDR TB tedavisinde iki, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirildi. Çalışmaya dahil edilen, başlangıçta balgam kültürü pozitif olan, isoniazid ve rifampisine dirençli, MDR TB’li, tedavi olmaya niyetli grup üzerinde balgam kültürü analizi yürütüldü.

İlk çalışmada (Çalışma 204) 64/141 (%45,4) hasta delamanid ile birlikte en ideal tedavi rejimini alırken 37/125 (%29,6) hasta en ideal tedavi rejimi ile birlikte plasebo almak üzere randomize edildi. Bu hastalardan 2 aylık balgam kültürü elde edildi (Mycobacterium tuberculosis üredi’den, üreme yoka kadar, iki aylık ve 1 ay daha sürdürüldü) (p=0,0083). Balgam kültürü dönüşümü, ideal tedavi rejimi ile birlikte günde 2 kere 100 mg delamanid alan hastalarda ideal tedavi rejimi ile birlikte plasebo alan hastalara göre daha hızlı olmuştur (p=0,0056).

İkinci çalışmada (Çalışma 213) en ideal tedavi rejimine ek olarak delamanid 100 mg günde iki kere oral yoldan 2 ay boyunca uygulandı. Bunu takiben günde tek doz 200 mg olarak 4 ay daha devam edildi. Balgam kültürü dönüşümü için geçen ortalama zaman en ideal tedavi rejimine ek olarak verilen delamanid grubunda 51 gün olurken en ideal tedavi rejimine ek olarak plasebo alan hastalarda bu süre 57 gün oldu (p=0,0562, Gehan’s Wilcoxon rank sum testinin tabakalandırılmış modifiye Peto-Peto modifikasyonu kullanıldı). Altı aylık tedaviden sonra balgam kültürü dönüşümü başarılabilen hasta oranı en ideal tedavi rejimine ek olarak verilen delamanid grubunda %87,6 (198/226), en ideal tedavi rejimine ek olarak plasebo alan hastalarda bu oran %86,1 (87/101) olarak gerçekleşti (p=0,7131).

Balgam kültürü dönüşümü zamanına kadar olan tüm kayıp balgam kültürleri birincil analizlerde pozitif olarak kabul edildi. İki duyarlılık analizi yürütüldü; devam eden son gözlem (lOCF) analizi ve bookending metodolojisi kullanılarak yapılan analiz (negatif sonucuna varabilmek için önceki ve ardından gelen kültürlerin negatif olarak gözlenmesi gerekir, aksi takdirde sonuç pozitif olarak değerlendirilir). Hem en ideal tedavi rejimine ek olarak verilen delamanid hem de en ideal tedavi rejimine ek olarak plasebo kullanılan grupta balgam kültürü dönüşümü ortalama süresi 13 gün daha kısaydı (p=0,0281 LOCF’ye göre ve p=0,0052 booken­ding’e göre).

Delamanid direnci (MIC 0,2 mcg/mL olarak tanımlanır) başlangıçta Çalışma 204’te 316 hastanın 2’sinde, Çalışma 213’te ise 511 hastanın 2’sinde gözlendi (827 hastanın 4’ünde, %0,48). Çalışma 213’te 6 ay kullanımdan sonra delamanid direnci 341 hastanın 4’ünde (%1,2) ortaya çıktı. Bu dört hasta delamanide ek olarak sadece iki ek ilaç kullanıyorlardı.

Pediyatrik popülasyon:

Temel bir tedavi rejimi ile birlikte kullanılan delamanidin farmakokinetiği, güvenliliği ve etkinliği 242–12–232 numralı çalışma (10 günlük farmakokinetik) ve bunu izleyen 242–12–233 çalışması (farmakokinetik, güvenlilik ve etkinlik) ile değerlendiril­miştir. Her iki çalışma da tek kollu, açık etiketli yürütülmüştür. Bu çalışmalara ortalaması 13 yaş ortalamasıyla (7–17 yaş) hastaların 16–45 kg aralığında 11/13 Asyalı, 7/13 kadın olan 13 hasta dahil edildi.

Hastalar MDR TB ya da muhtemel MDR-TB olarak doğrulandı ve 26 haftalık delamanid + uygun tedavi rejimi ve bunu takiben DSÖ’nün önerdiği en uygun tedavi rejimini tamamladılar. Yaşı 12 ve üzerinde olan adolesanlar günde iki kez 100 mg delamanid, yaşı 6–11 arasından olan çocuklar ise günde iki kez 50 mg delamanid kullandılar. Bu uygulamada kullanılan doz, pediyatrik popülasyonda halen önerilen kiloya bağlı doz uygulamasına göre daha yüksekti.

5.2. farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim :

Delamanidin oral biyoyararlanımı, açlık koşullarına kıyasla standart bir yemekle uygulandığında yaklaşık 2,7 kat artmaktadır.

Dağılım:

Delamanid, >%99,5 toplam proteinlere bağlanma oranıyla tüm plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır. Delamanid büyük bir sanal dağılım hacmine sahiptir (Vz/F 2.100 L).

Biyotransforma­syon :

Delamanid, plazmada esas olarak albüminle ve daha az bir oranda ise CYP3A4 ile metabolize olur. Delamanidin tam metabolik profili henüz aydınlatılmamıştır ve önemli ölçüde bilinmeyen metabolitleri keşfedildiğinde, birlikte uygulanan başka ilaçlarla ilaç etkileşimlerinin olma potansiyeli vardır. Tanımlanan veya bilinen metabolitler anti-mikobakteriyel aktivite göstermemekte, ancak DM-6705 başta olmak üzere bazıları QTc uzamasına katkıda bulunmaktadır. Tanımlanan metabolitlerin konsantrasyonları kademeli olarak artarak 6 ilâ 10 haftadan sonra kararlı duruma ulaşmaktadır.

Eliminasyon:

Delamanid, 30–38 saatlik bir yarılanma ömrü ile plazmadan uzaklaşır, delamanid idrarla atılmaz. Delamanid ve metabolitleri genellikle feçes yolu ile vücuttan atılır.

Doğrusallık/Doğru­sal olmayan durum:

Delamanid plazma maruziyeti, dozdaki artışla orantılı değerin altında bir artış göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon :

Vücut ağırlığı 30 kilogramın üzerinde olan adolesan ve çocuklarda önerilen delamanid dozlarıyla tedavi sırasında erişkinlerle benzer plazma düzeylerine ulaşıldığı gözlenmiştir.

Böbrek bozukluğu olan hastalar :

Delamanid oral dozunun %5’inden azı böbreklerden geri emilir. Hafif renal bozukluğun (50 mL/dk < kreatinin klerensi < 80 mL/dk.) delamanid maruziyetini etkilemediği görülmektedir. Dolayısıyla, hafif veya orta renal bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Delamanid ve metabolitlerinin hemodiyaliz veya peritoneal diyalizle önemli düzeyde atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

Hepatik bozukluğu olan hastalar:

Hafif hepatik bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasının gerekli olduğu düşünülmemektedir. Orta ile şiddetli arası hepatik bozukluğu olan hastalarda delamanid önerilmemektedir.

Yaşlı hastalar (> 65 yaş):

Klinik çalışmalara 65 yaş üstü hasta dahil edilmemiştir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik-dışı veriler, genotoksisite ve karsinojenik potansiyeliyle ilgili konvansiyonel çalışmalara dayanarak insanlar için spesifik bir risk olmadığını göstermektedir. Delamanid ve/veya metabolitleri, hERG potasyum kanallarının blokajı yoluyla kardiyak repolarizasyonunu etkileme potansiyeline sahiptir. Köpeklerde yapılan tekrarlayan dozlarla toksisite çalışmaları sırasında, çeşitli organların lenfoid dokusunda köpüklü makrofajlar gözlemlenmiştir. Bu bulgunun kısmen geri dönüşümlü olduğu gösterilmiştir ve klinik açıdan anlamlılığı bilinmemektedir. Tavşanlarda tekrarlayan dozlarla yapılan çalışmalar, delamanid ve/veya metabolitlerinin vitamin K-bağımlı kan pıhtılaşması üzerinde inhibitör bir etkisinin olduğunu ortaya koymuştur. Tavşanlarda üremeyle ilgili yapılan çalışmalarda, maternal olarak toksik dozlarda embriyo-fetal toksisite gözlemlenmiştir. Hayvanlardan elde edilen farmakokinetik veriler, delamanid/meta­bolitlerinin anne sütüne atılımını göstermiştir. Emziren sıçanlarda, anne sütündeki delamanid Cmaks değerinin kandakinden 4 kat daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Genç sıçanlarda yapılan toksisite çalışmalarına göre delamanid ile ilişkili tüm bulgular erişkin hayvanlarınki ile uyumlu bulunmuştur.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Hipromelloz ftalat

Povidon

all-rac-alfa-Tokoferol

Mikrokristalin selüloz,

Sodyum nişasta glikolat (tip A)

Karmelloz kalsiyum

Kolloidal silika hidrat

Magnezyum stearat

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı)

Film kaplama

Hipromelloz

Makrogol 8000

Titanyum dioksit

Talk

Sarı demir oksit (E172)

6.2. geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. raf ömrü

60 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Alüminyum/Alüminyum blisterde 40 tablet.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. / Japonya lisansıyla

Abdi İbrahim Otsuka İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No: 4

34467 Maslak / Sarıyer / İstanbul

8. ruhsat numarasi

2017/382

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 31.05.2017

Ruhsat yenileme tarihi: