CYRAMZA 100 MG/10 ML INFüZYONLUK çöZELTI KONSANTRESI IçEREN FLAKON - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

CYRAMZA 100 mg/10 ml infüzyonluk çözelti konsantresi içeren flakon

Steril

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇mi̇

İnfüzyon için konsantre çözeltinin bir mL’si 10 mg ramucirumab içerir.

Her 10 mL flakon 100 mg ramucirumab içerir.

Ramucirumab rekombinant DNA teknolojisiyle murin (NS0) hücrelerinde üretilen bir insan IgG1 monoklonal antikordur.

Her 10 mL flakon yaklaşık 17 mg sodyum içerir.

Yardımcı maddelerin tamamı için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

İnfüzyonluk çözelti konsantresi (steril konsantre).

Konsantre berrak ila hafif opak ve renksiz ila hafif sarı renkte pH’ı 6 olan çözeltidir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

CYRAMZA paklitaksel ile kombinasyon halinde, önceki platin ve floropirimidin kemoterapisi sonrasında hastalık progresyonu bulunan ileri evre mide kanseri veya gastroözofagial bileşke adenokarsinomu olan ECOG peformans skoru 0–1 olan hastaların tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 5.1).

4.2. pozoloji ve uygulama şekliramucirumab tedavisi onkoloji alanında deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.

Mide kanseri ve gastroözofagial bileşke (GEJ) adenokarsinomu

Paklitaksel ile kombinasyon halinde CYRAMZA

Ramucirumabın önerilen dozu 28 günlük siklusun 1. ve 15. günlerinde, paklitaksel infüzyonu öncesinde 8 mg/kg’dır. Paklitakselin önerilen dozu 28 günlük siklusun 1., 8. ve 15. günlerinde yaklaşık 60 dakika boyunca intravenöz infüzyon yoluyla uygulanan 80 mg/m2 ’dir. Her bir paklitaksel infüzyonu öncesinde, hastaların karaciğer fonksiyonunun değerlendirilmesi için tam kan sayımı ve kan kimyası testlerinin yapılması gerekir. Her bir paklitaksel infüzyonu öncesinde yerine getirilmesi gereken kriterler Tablo 1’de sunulmaktadır.

Tablo 1: Her bir paklitaksel infüzyonu öncesinde yerine getirilmesi gereken kriterler

Tedavi süresi

Tedavinin hastalık progresyonuna kadar veya kabul edilemeyen toksisite görülene kadar sürdürülmesi tavsiye edilir.

Premedikasyon

Ramucirumab infüzyonu öncesinde bir histamin H1 antagonisti (örneğin difenhidramin) ile premedikasyon tavsiye edilir. Hasta Grade 1 veya 2 infüzyon kaynaklı reaksiyon yaşarsa, takip eden tüm infüzyonlar için premedikasyon verilmelidir. Hasta ikinci bir Grade 1 veya 2 infüzyon kaynaklı reaksiyon (IRR) yaşarsa, deksametazon (veya eşdeğeri) uygulanır; sonrasında takip eden infüzyonlar için, aşağıda belirtilen veya eşdeğeri tıbbi ürünlerle premedikasyon uygulanır: bir intravenöz histamin H1 antagonisti (örneğin difenhidramin hidroklorür), parasetamol ve deksametazon.

Premedikasyon gereklilikleri ve ilave bilgiler için paklitakselin kullanma talimatına bakınız.

Ramucirumabın pozoloji ayarlamaları

İnfüzyon kaynaklı reaksiyonlar

Eğer hasta Grade 1 veya 2 IRR yaşarsa, infüzyon süresince ve takip eden tüm infüzyonlarda ramucirumabın infüzyon hızı %50 azaltılmalıdır. Grade 3 veya 4 IRR yaşanması halinde ramucirumab hemen ve kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Hipertansiyon

Hastaların kan basıncı her bir ramucirumab uygulaması öncesinde ölçülmeli ve hastalar klinik olarak endike olduğu şekliyle tedavi edilmelidir. Şiddetli hipertansiyon durumunda, tıbbi tedavi ile kontrol altına alınana kadar ramucirumab tedavisi geçici olarak kesilmelidir. Antihipertansif tedavi ile güvenli şekilde kontrol edilemeyen tıbben anlamlı hipertansiyon olması durumunda, ramucirumab tedavisi kalıcı olarak sonlandırılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Proteinüri

Hastalar ramucirumab tedavisi sırasında proteinürinin gelişimi veya kötüleşmesi yönünden izlenmelidir. İdrarda dipstick protein testinde >2+ bulunması halinde 24 saatlik idrar toplama yapılmalıdır. İdrar protein seviyesinin >2 g/24 saat olması halinde, ramucirumab tedavisinin geçici olarak kesilmesi gerekir. İdrar protein seviyesi bir kez <2 g/24 saat seviyesine döndüğünde, tedavi azaltılan bir doz seviyesinde (bkz. Tablo 2) sürdürülmelidir. >2 g/24 saat idrar protein seviyesi yeniden ortaya çıkarsa, ikinci bir doz azaltması yapılması tavsiye edilir (bkz. Tablo 2).

İdrar protein seviyesinin >3 g/24 saat olması halinde veya nefrotik sendrom durumunda, ramucirumab tedavisinin kalıcı olarak kesilmesi gerekir.

Elektif cerrahi veya yara iyileşmesinde bozulma

Ramucirumab tedavisi elektif cerrahisinden önce en az 4 hafta süreyle geçici olarak kesilmelidir. Ramucirumab tedavisi yara iyileşmesi komplikasyonları olması halinde yara tamamen iyileşene kadar geçici olarak kesilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Ramucirumab tedavisi aşağıdaki durumlarda kalıcı olarak kesilmelidir:

Şiddetli arteriyel tromboembolik olaylar (bkz. bölüm 4.4).

Gastrointestinal perforasyonlar (bkz. bölüm 4.4).

Şiddetli kanama: NCI CTCAE Grade 3 veya 4 kanama (bkz. bölüm 4.4).

Spontan fistül gelişimi (bkz. bölüm 4.4).

Paklitaksel doz ayarlamaları

Hastanın yaşadığı toksisite derecesine dayanarak paklitaksel doz azaltmaları uygulanabilir. NCI CTCAE Grade 4 hematolojik toksisitesi veya Grade 3 paklitaksel kaynaklı hematolojik olmayan toksisitede, paklitaksel dozunun takip eden tüm sikluslarda 10 mg/m2 oranında düşürülmesi tavsiye edilir. Bu toksisitelerin devamlılık göstermesi veya yeniden ortaya çıkması halinde 10 mg/m2 oranında ikinci bir azaltma yapılması önerilir.

Seyreltme sonrasında, CYRAMZA yaklaşık 60 dakika süreyle intravenöz infüzyon olarak uygulanmaktadır. İntravenöz bolus veya puşe olarak uygulanmamalıdır. Yaklaşık 60 dakikalık gereken infüzyon süresine ulaşmak için, 25 mg/dakika maksimum infüzyon hızı aşılmamalıdır, bunun yerine infüzyon süresi artırılmalıdır. Hasta infüzyon sırasında infüzyon reaksiyonlarına ilişkin işaretler açısından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4) ve uygun resüsitasyon ekipmanının mevcut olduğundan emin olunmalıdır.

Söz konusu tıbbi ürünün uygulama öncesinde seyreltilmesi hakkındaki talimatlar için bölüm 6.6’ya bakınız.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda CYRAMZA ile yapılan hiçbir klinik araştırma bulunmamaktadır. Klinik veriler hafif, orta veya şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek olmadığını öne sürmektedir. (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). Doz azaltması önerilmez.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda CYRAMZA ile yapılan hiçbir klinik araştırma bulunmamaktadır. Klinik veriler hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek olmadığını öne sürmektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ramucirumab uygulamasına ilişkin hiçbir veri bulunmamaktadır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). Doz azaltması önerilmez.

CYRAMZA’nın çocuklarda ve adolesanlardaki (<18 yaş) güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Ramucirumabın ileri evre mide kanseri veya gastroözofagial adenokarsinomu endikasyonlarıyla ilişkili pediyatrik popülasyonda kullanımı bulunmamaktadır.

Pivot çalışmalarda, 65 yaş ve üzeri hastaların 65 yaş altındaki hastalara kıyasla advers olaylara yönelik artmış risk taşıdığına dair sınırlı bilgi bulunmaktadır. Doz azaltması önerilmez (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

4.3. kontrendikasyonlar

Ramucirumab veya bölüm 6.1’de belirtilen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Arteriyel tromboembolik olaylar

Klinik çalışmalarda miyokard enfarktüsü, kardiyak arrest, serebrovasküler olay ve serebral iskemi dahil ciddi, bazen de fatal olabilen arteriyel tromboembolik olaylar (ATO’lar) bildirilmiştir. Ramucirumab şiddetli ATO yaşayan hastalarda kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2.).

Gastrointestinal perforasyonlar

Ramucirumab antianjiyojenik bir tedavi olup, gastrointestinal perforasyon riskini artırabilir. Gastrointestinal perforasyon vakaları ramucirumab ile tedavi gören hastalarda rapor edilmiştir. Ramucirumab gastrointestinal perforasyon yaşayan hastalarda kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Şiddetli kanama

Ramucirumab antianjiyojenik bir tedavi olup, şiddetli kanama riskini artırabilir. Ramucirumab Grade 3 veya 4 kanama yaşayan hastalarda kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2). Kanamaya zemin hazırlayan durumu bulunan hastalarda ve antikoagülanlarla veya kanama riskini artıran diğer eşzamanlı tıbbi ürünler ile tedavi edilen hastalarda kan sayımları ve koagülasyon parametreleri izlenmelidir.

Paklitaksel ile kombinasyon halinde ramucirumab ile tedavi edilen mide kanseri hastalarında fatal olaylar da dahil olmak üzere şiddetli gastrointestinal kanama rapor edilmiştir.

İnfüzyon kaynaklı reaksiyonlar

Ramucirumab ile yapılan klinik çalışmalarda infüzyon kaynaklı reaksiyonlar rapor edilmiştir. Olayların büyük çoğunluğu ilk veya ikinci ramucirumab infüzyonu sırasında veya bu infüzyonları takiben ortaya çıkmıştır. Hastalar infüzyon sırasında aşırı duyarlılık belirtileri açısından izlenmelidir. Bulgular arasında ürperme/titreme, sırt ağrısı/spazm, göğüs ağrısı ve/veya daralması, üşüme, cilt kızarması, dispne, hırıltılı solunum, hipoksi ve parestezi yer almıştır. Şiddetli vakalarda bulgular bronkospazmı, supraventriküler taşikardiyi ve hipotansiyonu içermiştir. Ramucirumab, Grade 3 veya 4 infüzyon kaynaklı reaksiyon yaşayan hastalarda derhal ve kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Hipertansiyon

Ramucirumab alan hastalarda plaseboya kıyasla şiddetli hipertansiyon insidansında artış rapor edilmiştir. Vakaların çoğunda, hipertansiyon standart antihipertansif tedavisi kullanılarak yönetilmiştir. Kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalar çalışmalarda kapsam dışı bırakılmıştır: önceden var olan hipertansiyonu kontrol edilene kadar, bu tip hastalarda ramucirumab tedavisi başlatılmamalıdır. Ramucirumab ile tedavi edilen hastaların kan basıncı izlenmelidir. Şiddetli hipertansiyon durumunda tıbbi tedavi ile kontrol sağlanana kadar ramucirumab geçici olarak kesilmelidir. Tıbben anlamlı hipertansiyonun antihipertansif tedavi ile kontrol edilememesi halinde ramucirumab kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

VEGF yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunu kolaylaştırabilir. CYRAMZA başlamadan önce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalarda bu risk dikkatle değerlendiril­melidir.

Yara iyileşmesinde bozulma

Ciddi veya iyileşmeyen yaraları olan hastalarda ramucirumab etkisi değerlendiril­memiştir. Hayvanlarda yürütülen bir çalışmada, ramucirumab yara iyileşmesini azaltmamıştır. Ancak, ramucirumabın antianjiyojenik bir tedavi olması ve yara iyileşmesini olumsuz etkileme potansiyelinin bulunması nedeniyle, planlanmış cerrahi operasyon öncesinde en az 4 hafta süreyle ramucirumab tedavisi verilmemelidir. Cerrahi müdahalenin ardından ramucirumaba yeniden başlama kararı yeterli yara iyileşmesine ilişkin klinik değerlendirmeye dayalı olmalıdır.

Bir hastanın tedavi sırasında yara iyileşmesi komplikasyonları geliştirmesi halinde, ramucirumab tedavisinin yara tamamen iyileşene kadar kesilmesi gerekir (bkz. bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Ramucirumab ciddi karaciğer sirozu (Child-Pugh B veya C), hepatik ensefalopatinin eşlik ettiği sirozu, sirozdan kaynaklanan klinik olarak anlamlı assit veya hepatorenal sendromu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Bu hastalarda, ramucirumab yalnızca tedavinin potansiyel yararlarının progresif karaciğer yetmezliğine yönelik potansiyel riske karşı ağır bastığı yönünde değerlendirme yapılması halinde kullanılmalıdır.

Fistül

CYRAMZA ile tedavi edildiklerinde hastalarda fistül geliştirme riski artmış olabilir. Ramucirumab tedavisi fistül geliştiren hastalarda kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Proteinüri

Ramucirumab alan hastalarda plasebo ile karşılaştırıl­dığında proteinüri insidansında artış rapor edilmiştir. Hastalar ramucirumab tedavisi sırasında proteinüri gelişimi veya kötüleşmesi bakımından izlenmelidir. İdrarda dipstick protein testinde >2+ bulunması halinde, 24 saatlik idrar toplama yapılmalıdır. İdrar protein seviyesinin >2 g/24 saat olması halinde,

ramucirumab tedavisi geçici olarak kesilmelidir. İdrar protein seviyesi <2 g/24 saat’e döndüğünde, tedavi azaltılan bir doz seviyesinde sürdürülmelidir. İdrar protein seviyesi yeniden >2 g/24 saat’e çıkarsa, ikinci bir doz azaltması yapılması tavsiye edilir. İdrar protein seviyesinin >3 g/24 saat olması halinde veya nefrotik sendrom durumunda, ramucirumab tedavisinin kalıcı olarak kesilmesi gerekir (bkz. bölüm 4.2).

Stomatit

Kemoterapi ile kombine halde ramucirumab alan hastalar plasebo artı kemoterapi ile tedavi gören hastalarla karşılaştırıl­dığında stomatit insidansında artış rapor edilmiştir. Stomatit gelişmesi durumunda derhal semptomatik tedaviye başlanmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Ramucirumab ile tedavi edilen ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda sınırlı güvenlilik verisi bulunmaktadır (kreatinin klerensi 15 ila 29 mL/dak) (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Sodyum kısıtlı diyet

Bu tıbbi ürün her ml’sinde 1 mmol (23 mg)’dan az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”. Her 10 ml'lik flakon yaklaşık 17 mg sodyum içerir. Sodyum kısıtlı diyet uygulanan hastalarda bu durum dikkate alınmalıdır.

Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ramucirumab ve paklitaksel arasında hiçbir ilaç etkileşimi gözlenmemiştir. Paklitakselin farmakokinetiği ramucirumab ile eşzamanlı uygulandığında etkilenmemiştir aynı şekilde ramucirumab farmakokinetiği de paklitaksel ile eşzamanlı uygulandığında etkilenmemiştir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi c’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara CYRAMZA tedavisi sırasında hamile kalmaktan kaçınmaları tavsiye edilmelidir ve gebeliğe ve fetusa yönelik potansiyel tehlike hakkında bilgilendirme yapılmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ramucirumab tedavisi sırasında ve tedavinin son dozundan sonra 3 aya kadar etkin bir kontrasepsiyon kullanmalıdır.

Ramucirumabın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermistir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yonelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebeliğin sürdürülmesi ve fötal gelişim açısından anjiyogenezin kritik olması nedeniyle, ramucirumab uygulamasını takiben anjiyogenez inhibisyonu fetus da dahil olmak üzere gebelik üzerine olumsuz etkilerle sonuçlanabilmek­tedir. CYRAMZA yalnızca anneye yönelik potansiyel faydaların gebelik sırasında potansiyel riski mazur göstermesi halinde kullanılabilir. Hasta ramucirumab ile tedavi edilirken hamile kalırsa, gebeliğin sürmesine yönelik potansiyel risk ve fetusa yönelik risk hakkında bilgilendiril­melidir. CYRAMZA gebelik sırasında ve kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda tavsiye edilmez.

Ramucirumabın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Sütle atılımının ve oral emiliminin düşük olması beklenir. Yeni doğanlara/bebeklere yönelik risk göz ardı edilemeyeceğinden, CYRAMZA ile tedavi sırasında ve son dozdan sonra en az 3 ay süreyle emzirme kesilmelidir.

Ramucirumabın insan fertilitesi üzerindeki etkisi hakkında herhangi bir veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalara dayanarak, ramucirumab tedavisi sırasında dişi fertilitesinin riske girmesi olasıdır (bkz. bölüm 5.3).

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CYRAMZA’nın araç ve makine kullanma yeteneği üzerine bilinen herhangi bir etkisi bulunmamaktadır. Hastaların konsantre olma ve tepki verme yeteneklerini etkileyen semptomları yaşaması halinde, etki azalana kadar araç veya makine kullanmamaları önerilir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Ramucirumab tedavisi (sitotoksik kemoterapi ile kombinasyon halinde) ile ilişkili en ciddi advers reaksiyonlar şunlar olmuştur:

Gastrointestinal perforasyon (bkz. bölüm 4.4)

Şiddetli gastrointestinal kanama (bkz. bölüm 4.4)

Arteriyel tromboembolik olaylar (bkz. bölüm 4.4)

Ramucirumab ile tedavi edilen hastalarda gözlenen en yaygın advers reaksiyonlar nötropeni, yorgunluk/asteni, lökopeni, epistaksis, diyare ve stomatittir.

İleri evre mide kanseri olan hastalarda raporlanmış Advers İlaç Reaksiyonları (ADR’ler) MedDRA sistem organ sınıfına, sıklığına ve şiddetine göre listelenmiştir: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda, ADR’ler azalan şiddet düzeyine göre sıralanmıştır.

Mide Kanseri

Paklitaksel ile kombinasyon halinde ramucirumab

Aşağıdaki tabloda paklitaksel ile kombinasyon halinde ramucirumab tedavisine veya plasebo artı paklitaksel tedavisine randomize edilen ileri evre mide kanseri olan yetişkin hastaların faz 3 çalışması olan RAINBOW çalışmasından elde edilen sonuçlara dayalı olarak, ADR’lerin sıklığı ve şiddeti sunulmaktadır.

Tablo 3 RAINBOW çalışmasında ramucirumab ile tedavi edilen hastaların > %5’inde raporlanan ADR’ler

a Hipertansif kardiyomiyopatiyi içerir.

b MedDRA tercih edilen terimleri arasında anal kanama, kanamalı diyare, mide kanaması, gastrointestinal

kanama, hematemez, hematokezi, hemoroidal kanama, Mallory-Weiss sendromu, melena, özofageal kanama, rektal kanama ve üst gastrointestinal kanama yer alır.

RAINBOW’da ramucirumab artı paklitaksel ile tedavi edilen hastaların >%1’inde ve <%5’inde rapor edilen klinik ilgisi olan ADR’ler gastrointestinal perforasyon (ramucirumab artı paklitaksel’de %1,2’ye karşı plasebo artı paklitaksel’de %0,3) ve sepsis (ramucirumab artı paklitaksel’de %3,1’e karşı plasebo artı paklitaksel’de %1,8) olmuştur.

Pazarlama Sonrası Veriler:

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, CYRAMZA'nın onayı sonrası kullanımı sırasında belirlenmiştir. Bu tür reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiği için, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Trombotik mikroanjiopati (Seyrek)

Benign, malign veya belirtilmemiş neoplazmalar: Hemanjiom (Yaygın)

Vasküler hastalıklar: Anevrizmalar ve arter diseksiyonları (bilinmiyor)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (, e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda doz aşımı hakkında herhangi bir veri bulunmamaktadır. CYRAMZA’nın Faz 1 çalışmasında maksimum tolere edilen doza ulaşmadan iki haftada bir 10 mg/kg’a kadar olan dozlarda uygulanmıştır. Doz aşımı durumunda, destekleyici tedavi kullanılmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar

ATC kodu: L01XC21

Etki mekanizması

Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF) Reseptörü 2, VEGF ile indüklenen anjiyogenezin anahtar mediyatörüdür. Ramucirumab insan reseptörü hedefli bir antikor olup, spesifik olarak VEGF reseptörü 2’ye bağlanır ve VEGF-A, VEGF-C ve VEGF-D bağlanmasını bloke eder. Bunun sonucunda, ramucirumab ligandın stimüle ettiği VEGF Reseptörü 2’nin ve buna ait p44/p42 mitojen aktivasyonlu protein kinazlar, nötralizan ligand uyarımlı proliferasyon ve insan endotelyal hücrelerinin migrasyonu da dahil, aşağı akım (downstream) sinyal komponentlerinin aktivasyonunu inhibe eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Mide kanseri:

RAINBOW

RAINBOW CYRAMZA artı paklitaksel’in plasebo artı paklitaksel ile karşılaştırmalı global, randomize, çift-kör bir çalışması olup, antrasiklin ile veya antrasiklin olmaksızın platin ve floropirimidin içeren kemoterapiyi takiben lokal reküran ve rezekte edilemeyen veya metastatik mide kanseri (GEJ adenokarsinomu dahil) bulunan 665 hastada yürütülmüştür. Birincil sonlanım noktası genel sağkalım (OS) ve ikincil sonlanım noktaları progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel yanıt oranıdır (ORR). Hastaların birinci basamak tedavi sırasında veya tedavinin son dozundan sonra 4 ay içerisinde hastalık progresyonu yaşamış olması ve ECOG PS skorunun 0–1 olması gerekmektedir. Hastalar CYRAMZA artı paklitaksel (n=330) veya plasebo artı paklitaksel (n=335) almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Randomizasyon coğrafik bölgeye, birinci basamak tedavisinin başlangıcından progresyona kadar geçen süre (<6 ay’a karşı >6 ay) ve hastalık ölçülebilirliğine göre sınıflandırılmıştır. 28 günlük bir siklusun her 2 haftasında (1. ve 15. günlerde) intravenöz infüzyon yoluyla 8 mg/kg dozunda CYRAMZA veya plasebo uygulanmıştır. Her 28 günlük siklusun 1., 8. ve 15. günlerinde intravenöz infüzyon yoluyla 80 mg/m2 dozunda paklitaksel uygulanmıştır.

Söz konusu çalışmada randomize edilen hastaların büyük çoğunluğu (%75) öncesinde antrasiklin olmaksızın platin ve floropirimidin kombinasyon tedavisini almıştır. Geriye kalan hasta grubu (%25) öncesinde antrasiklin ile birlikte platin ve floropirimidin kombinasyon tedavisini almıştır. Hastaların üçte ikisi hala birinci basamak tedaviyi alırken hastalık progresyonu yaşamıştır (%66,8). Temel hasta demografileri ve hastalık karakteristikleri kollar arasında genelde dengelenmiştir: ortalama yaş 61’dir; hastaların %71’i erkektir; %61’i beyaz, %35’i Asyalı’dır; ECOG PS skoru hastaların %39’unda 0, hastaların %61’inde 1’dir; hastaların %81’inde ölçülebilir hastalık, %79’unda mide kanseri ve %21’inde GEJ adenokarsinomu vardır. Hastaların çoğunluğu (%76) birinci basamak tedavisinin başlangıcından itibaren 6 ay içerisinde hastalık progresyonu yaşamıştır. CYRAMZA artı paklitaksel ile tedavi edilen hastalarda ortalama tedavi süresi 19 hafta ve plasebo artı paklitaksel ile tedavi edilen hastalarda ortalama tedavi süresi 12 hafta olmuştur. CYRAMZA’nın ortalama göreceli doz yoğunluğu %98,6 ve plasebonunki %99,6’dır. Paklitaksel’in ortalama göreceli doz yoğunluğu CYRAMZA artı paklitaksel kolunda %87,7 ve plasebo artı paklitaksel kolunda %93,2’dir. Benzer oranda hasta advers olaylar nedeniyle tedaviye devam etmemiştir: CYRAMZA artı paklitaksel ile tedavi edilen hastaların %12’si ve buna karşılık plasebo artı paklitaksel ile tedavi edilen hastaların %11’i. Tedavi sonlandırıldıktan sonra CYRAMZA artı paklitaksel alan hastaların %47,9’una ve plasebo artı paklitaksel alan hastaların %46,0’ına sistemik anti-kanser tedavisi verilmiştir.

Genel sağkalım CYRAMZA artı paklitaksel alan hastalarda, plasebo artı paklitaksel alan hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı şekilde iyileşmiştir (HR 0,807; %95 CI: 0,678 ila 0,962; p=0,0169). CYRAMZA artı paklitaksel kolu lehine 2,3 ay ortalama sağkalımda bir artış söz konusu olmuştur: CYRAMZA artı paklitaksel kolunda 9,63 ay ve plasebo artı paklitaksel kolunda 7,36 ay. Progresyonsuz sağkalım CYRAMZA artı paklitaksel alan hastalarda, plasebo artı paklitaksel alan hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı şekilde iyileşmiştir (HR 0,635; %95 CI: 0,536 ila 0,752; p<0,0001). 1,5 ay ortalama PFS’de CYRAMZA artı paklitaksel kolu lehine bir artış olduğu bulunmuştur: CYRAMZA artı paklitaksel kolunda 4,4 ay ve plasebo artı paklitaksel kolunda 2,9 ay. Objektif yanıt oranı [ORR (tam yanıt [CR] + kısmi yanıt [PR])] CYRAMZA artı paklitaksel alan hastalarda, plasebo artı paklitaksel alan hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı şekilde iyileşmiştir (tahmini risk oranı 2,140; %95 CI: 1,499 ila 3.160; p=0,0001). CYRAMZA artı paklitaksel kolunda ORR %27,9 ve plasebo artı paklitaksel kolunda %16,1’di. OS ve PFS iyileşmeleri yaşa, cinsiyete ve ırka dayalı önceden belirtilmiş alt gruplarda ve diğer çoğu önceden belirtilmiş alt gruplarda tutarlı şekilde gözlenmiştir. Etkililik sonuçları Tablo 4’te gösterilmektedir.

Tablo 4 Etkililik verilerinin özeti – ITT (tedavisi amaçlanan) popülasyonu

Kısaltmalar: CI (Confidence Interval): güven aralığı, CR = tam yanıt, PR= kısmi yanıt, CMH=Cochran-Mantel-Haenszel

o -

06 -

0–1 -

02 -

00

Cyramza+Paklitaksel Plasebo+Paklitaksel

8 9 10 ti 12 13 14 15 10 17 16

19 20 21

22 23 24 25 25 27 20

Risk Altındaki Hasta Sayısı

Randomizasyondan İtibaren Geçen Süre (ay)

Cyramza+Paklitaksel Plasebo+Paklitaksel

330

3Î5

308

294

567

341

2Î8

180

148 116

109 81

Şekil 2: CYRAMZA artı paklitaksel ve plasebo artı paklitaksel’in RAINBOW’da progresyonsuz sağkalıma ilişkin karşılaştırmalı Kaplan-Meier eğrileri

214 124

50

70 43

34 21

28 15 11

12 8 5

73

33

1

3

Risk Altındaki Hasta Sayısı

Cyramza+Paklitaksel 330 259 188 104

Plasebo+Paklitaksel

335

Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) Performans Durumu (PS) > 2 olan hastalar ECOG skoru > 2 olan hastalar pivot çalışmalarında kapsam dışı bırakılmıştır, bu nedenle CYRAMZA’nın bu hasta popülasyonundaki güvenliliği ve etkililiği bilinmemektedir.

İmmünojenisite

RAINBOW ve REGARD isimli iki Faz 3 çalışmasında hastalar anti-ilaç antikorları (ADA’lar) yönünden birden fazla zaman noktasında test edilmiştir. Numuneler 956 hastada test edilmiştir: Ramucirumab ile tedavi edilen 527 hasta ve kontrol tedavisi alan 429 hasta. Ramucirumab ile tedavi edilen on bir (%2,2) hasta ve kontrol tedavisi alan iki (%0,5) hasta ADA geliştirmiştir. ADA görülen hastaların hiçbiri IRR yaşamamıştır. Hiçbir hastada ramucirumaba karşı oluşmuş nötralizan antikorlara rastlanmamıştır. ADA’ların ramucirumabın etkililiği ve güvenliliği üzerine etkilerini değerlendirmek üzere yeterli veri mevcut değildir.

5.2. farmakokinetik özellikler

İki haftada bir uygulanan 8 mg/kg doz kürünü takiben, ramucirumab Cmin geometrik ortalamaları, ileri evre mide kanseri olan hastaların serumlarında ramucirumabın tek ajan olarak verilen dördüncü ve yedinci doz uygulaması öncesinde sırasıyla 49,5 mikrog/mL (6,3228 mikrog/mL) ve 74,4 mikrog/mL (13,8–234 mikrog/mL) olarak saptanmıştır.

Emilim:

CYRAMZA intravenöz infüzyon halinde uygulanır. Diğer uygulama yolları ile gerçekleştirilen hiçbir çalışma bulunmamaktadır.

Dağılım:

Popülasyon farmakokinetik modeline (PopPK) dayanarak, ramucirumabın kararlı durumda ortalama (% varyasyon katsayısı [%CV]) dağılım hacmi 5,4 L (%15) olarak bulunmuştur.

Biyotransforma­syon:

Ramucirumabın metabolizması incelenmemiştir. Antikorlar başlıca katabolizmayla

temizlenmektedir.

Eliminasyon:

PopPK analizine dayanarak, ramucirumabın ortalama klerensi (%CV) 0,015 L/saat (%30) ve ortalama yarılanma ömrü 14 gündür (%20).

Doğrusallık/doğru­sal olmayan durum:

Ramucirumabın 6 mg/kg ila 20 mg/kg doz aralığındaki farmakokinetiğinde doz orantısallığından bariz herhangi bir sapmaya rastlanmamıştır. Ramucirumab için iki haftada bir dozlandığında 1,5 birikme oranı gözlenmiştir. PopPK modelinin kullanıldığı simülasyonlara dayanarak kararlı duruma altıncı dozda ulaşılacaktır.

Geriyatrik popülasyon:

PopPK analizine dayanarak, >65 yaş hastalarda <65 yaş hastalar ile karşılaştırıl­dığında ramucirumab maruziyetinde herhangi bir farklılığa rastlanmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin ramucirumab farmakokinetiği üzerine etkisinin değerlendirilmesine yönelik yürütülmüş hiçbir klinik araştırma bulunmamaktadır. PopPK analizine dayanarak, ramucirumab maruziyeti, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara göre (kreatinin klerensi [CrCl] >90 mL/dak), hafif böbrek yetmezliği (CrCl >60 ila < 90 mL/dak) ve orta derecede böbrek yetmezliği (CrCl > 30 ila < 60 mL/dak) veya şiddeli böbrek yetmezliği (CrCl 15 ila 29 ml/dak) olan hastalarda benzer bulunmuştur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin ramucirumab farmakokinetiği üzerine etkisinin değerlendirilmesine yönelik yürütülmüş hiçbir klinik araştırma bulunmamaktadır. PopPK analizine dayanarak, hafif karaciğer yetmezliği (NCI kriterleri kullanılarak tanımlandığında, toplam bilirubin > 1,0–1,5 normal üst sınır (ULN) ve herhangi AST veya toplam bilirubin < 1,0 ULN ve AST > ULN) ya da orta seviyede karaciğer yetmezliği (toplam bilirubin > 1,5–3,0 ULN ve herhangi AST) olan hastalardaki ramucirumab maruziyeti, normal karaciğer fonksiyonu (toplam bilirubin ve AST < ULN) olan hastalardaki maruziyete benzer bulunmuştur. Ramucirumab orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (sırasıyla toplam bilirubin > 3,0 ULN ve herhangi AST) olan hastalarda incelenmemiştir.

Diğer özel popülasyonlar

PopPK analizine dayanarak, şu eşdeğişken faktörlerin ramucirumab dispoziyonu üzerine hiçbir etkisinin olmadığı bulunmuştur: yaş, cinsiyet, ırk, vücut ağırlığı, albümin seviyeleri.

Maruziyet yanıt ilişkileri:

Etkililik

Maruziyet-yanıt analizleri ramucirumabın etkililiğinin tüm pivot çalışmalarında ramucirumab maruziyeti ile bağlantılı olduğunu göstermiştir. OS ve PFS’deki iyileşmelere göre ölçülen etkililik, her 2 haftada bir verilen 8 mg/kg ramucirumab ve her 3 haftada bir verilen 10 mg/kg ramucirumab ile elde edilen artan ramucirumab maruziyeti ile ilişkili bulunmuştur.

Güvenlilik

RAINBOW’da, Grade > 3 hipertansiyon, nötropeni ve lökopeni insidansları daha fazla ramucirumab maruziyeti ile artmıştır.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Ramucirumabın karsinojenisite veya genotoksisite potansiyeli açısından test edilmesine yönelik hiçbir hayvan çalışması yapılmamıştır.

Cynomolgus maymununda yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında tanımlanmış hedef organlar böbrek (glomerulonefrit), kemik (kalınlaşma ve epifizeal büyüme plakasının anormal endokondral ossifikasyonu) ve dişi üreme organlarıydı (overlerde ve uterusta ağırlık azalması). Birçok organda minimal Grade enflamasyon ve/veya mononükleer hücre infiltrasyonu görülmüştür.

Ramucirumab ile üreme toksisite çalışması yapılmamıştır, ancak hayvan modellerinde anjiyogenez, VEGF ve VEGF Reseptörü 2 ile dişilerde üreme, embriyo-fötal gelişim ve postnatal gelişimin kritik yönleri arasında bağlantı kurulmaktadır. Ramucirumabın etki mekanizmasına dayanarak, hayvanlarda ramucirumabın anjiyogenezi inhibe etmesi ve fertilite (ovülasyon), plasental gelişim, gelişen fetuslar ve postnatal gelişim üzerinde advers etkilere yol açması muhtemeldir.

Ramucirumabın tek dozu, tam kalınlıkta insizyonel model kullanılan maymunlarda yara iyileşmesini bozmamıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

L-Histidin

L-Histidin monohidroklorür

Sodyum klorür

Glisin (E640)

Polisorbat 80 (E433)

Enjeksiyonluk su

6.2. geçimsizlikler

CYRAMZA dekstroz çözeltileri ile uygulanmamalı veya karıştırılmamalıdır.

Bu tıbbi ürün bölüm 6.6’da bahsi geçenler dışında diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. raf ömrü

Açılmamış flakon

24 ay.

Seyreltme sonrasında

Gösterildiği şekilde hazırlandığında, CYRAMZA’nın infüzyon çözeltileri hiçbir antimikrobiyal koruyucu içermez.

CYRAMZA’nın enjeksiyonluk 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür içerisindeki kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesi 2°C – 8°C’de 24 saat süreyle veya 25 °C’de 4 saat süreyle gösterilmiştir. Mikrobiyolojik yönden, ürünün hemen kullanılması gerekir. Hemen kullanılmaması halinde, kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanım öncesi koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda gerçekleşmediği müddetçe, normalde 2°C – 8°C’de 24 saatten uzun olmayacaktır.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2°C – 8°C’de) saklayınız.

Dondurmayınız.

Işıktan korumak için flakonu dış ambalajı içerisinde saklayınız.

Tıbbi ürünün seyreltme sonrası saklama koşulları için, bkz. bölüm 6.3.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

10 mL çözelti, klorobütil kauçuk tıpası, alüminyum conta ve polipropilen kapağı bulunan bir flakon (Tip I cam) içerisinde 1 ve 2 adetlik ambalajlarda.

Tüm ambalaj boyutlarında pazarlanmayabilir.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Flakonu çalkalamayınız.

Hazırlanan çözeltinin sterilitesinden emin olmak için, infüzyon çözeltisi aseptik teknik kullanılarak hazırlanmalıdır.

Her flakon yalnızca tek kullanım içindir. Flakonların içeriği seyreltme öncesinde partikül madde ve renk değişimi açısından incelenmelidir (infüzyon için konsantre çözelti berrak ila hafif opak ve renksiz ila hafif sarı olmalı ve görünür partikül içermemelidir). Flakonda partikül madde veya renk değişikliği fark ettiğiniz takdirde, flakonu atınız.

İnfüzyon çözeltisinin hazırlanması için ihtiyaç duyulan ramucirumab dozu ve hacmi hesaplanır. Flakonlar 10 mg/mL ramucirumab çözeltisi olarak 100 mg içeriğe sahiptir. 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi yalnızca seyreltici olarak kullanılır.

Kullanıma hazır intravenöz infüzyon kabının kullanılması durumunda

Hesaplanan ramucirumab hacmine dayalı olarak, kullanıma hazır 250 mL intravenöz kaptan 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisinin karşılık gelen hacmi çekilir. Hesaplanan hacimde ramucirumab intravenöz kaba aseptik olarak aktarılır. Kaptaki final toplam hacim 250 mL olmalıdır. Kap yeterli karışmanın sağlandığından emin olunması için dikkatlice ters çevrilir. İnfüzyonluk çözeltiyi DONDURMAYINIZ VE ÇALKALAMAYINIZ. Diğer çözeltilerle SEYRELTMEYİNİZ ve diğer elektrolitler ya da ilaçlarla birlikte infüzyon UYGULAMAYINIZ.

Boş intravenöz infüzyon kabının kullanılması durumunda

Ramucirumabın hesaplanan hacmi boş bir intravenöz infüzyon kabı içerisine aseptik olarak aktarılır. Kaba toplam hacim 250 mL olacak şekilde yeterli miktarda 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ilave edilir. Kap yeterli karışmanın sağlandığından emin olunması için dikkatlice ters çevrilir. İnfüzyonluk çözeltiyi DONDURMAYINIZ VE ÇALKALAMAYINIZ. Diğer çözeltilerle SEYRELTMEYİNİZ ve diğer elektrolitler ya da ilaçlarla birlikte infüzyon UYGULAMAYINIZ.

Parenteral tıbbi ürünler uygulama öncesinde partikül madde açısından görsel olarak incelenmelidir. Partikül madde saptanması halinde, infüzyon çözeltisi atılır.

Söz konusu ürünün hiçbir antimikrobiyal koruyucu içermemesi nedeniyle bir flakonda kalan kullanılmamış ramucirumab miktarları atılmalıdır.

İnfüzyon pompası kullanarak uygulayınız.İnfüzy­on için protein tutucu 0,22 mikron filtreli ayrı bir infüzyon hattı kullanılmalıdır ve hattın infüzyon sonunda 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ile yıkanması gerekmektedir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”’lerine uygun olarak imha edilmedir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Lilly İlaç Ticaret Ltd Şti

Acıbadem Mah. Çeçen Sokak

Akasya Acıbadem Kent Etabı

A Blok Kat: 3

34660 Üsküdar / İstanbul

Tel : 0 216 554 00 00

Faks : 0 216 474 71 99

8. ruhsat numarasi (lari)

2017/157

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 29.03.2017

Ruhsat yenileme tarihi: