COVLAX 7,5MG FİLM KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

COVLAX 7,5 mg film kaplı tablet |

j

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m                                         !

Etkin madde:

îvabradin hidroklorür 8,085 mg (7,5 mg ivabradin’e eşdeğer)

Yardımcı maddeler:

Laktoz 61,965 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet.

Koyu somon renkli, yuvarlak film kaplı tabletler.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasy onlar

Koroner arter hastalığı tedavisinde:

semptomatik tedavisinde aşağıdaki şartlarda endikedir:

– Beta blokör tedavisini tolere edemeyen hastalarda

ve kalp hızı 70 vuru/dk ve üzerinde olan hastalarda beta blokör tedavisi ile birlikte endikedir.

Kronik kalp yetmezliği tedavisinde:

“îvabradin kronik kalp yetersizliği tedavisinde, ejeksiyon fraksiyonu % 45’in altında olan ve

hastalarda endikedir.”

4.2. pozoloji ve uygulama şeklifarklı dozlar için, 5 mg ve 7,5 mg ivabradin içeren film kaplı tabletler mevcuttur.

Kronik stabİl angina pektorisin semptomatik tedavisinde, tedaviye başlama veya doz titrasyonu kararının seri kalp hızı ölçümü, EKG veya 24 saat ambulatuvar gözlem yapılarak verilmesi önerilir.

Koroner arter hastalığı tedavisinde:

COVLAK’ın tavsiye edilen başlangıç dozu 75 yaşın altındaki hastalarda günde iki kez 5 mg’ı geçmemelidir. Üç ila dört hafta tedavi sonrasında, hastanın semptomları hala devam ediyorsa, başlangıç dozu İyi tolere edilmişse ve istirahat kalp hızı 60 vuru/dakikanın üzerinde seyrediyorsa doz, günde iki kez 2,5 mg ya da 5 mg alan hastalarda bir sonraki doza yükseltilebilir. İdame dozu günde iki kez 7,5 mg’ı açmamalıdır. Eğer, tedaviye başladıktan sonra 3 ay içerisinde anjİna semptomlarında bir düzelme olmazsa, ivabradin tedavisi sonlandırılmalıdır. Ayrıca, semptomatik yanıt sınırlı kaldıysa ve 3 ay içerisinde istirahat kalp hızında klinik açıdan anlamlı bir azalma yoksa tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Eğer tedavi sırasında, dinlenme halinde kalp atım hızı dakikada 50 vuruşun altına düşerse veya j hasta bradikardiye ilişkin semptomlar, örneğin baş dönmesi, yorgunluk hissi veya h : hipotansiyon yaşarsa, doz, en düşük doz olan günde iki kez 2,5 mg’a kadar azaltılmalıdır. Doz ! , !■ İ : azaltımından sonra, kalp hızı izlenmelidir (bakınız bölüm 4.4). Eğer doz azaltımına rağmen ' kalp atım hızı dakikada 50 vuruşun altında kalmaya devam eder veya bradikardi semptomları sürerse, tedavi kesilmelidir. '

r ;

;Kronik kalp yetmezliği tedavisinde: ; i 1

Tedavi, yalnızca stabil kalp yetmezliği olan hastada başlatılmalıdır. Tedavi uygulayan i i

I İ hekimin kronik kalp yetmezliği tedavisinde deneyimli olması önerilmektedir. ! ‘

COVLAX’ın tavsiye edilen başlangıç dozu günde iki kez 5 mg’ı geçmemelidir. Tedavinin ikinci haftasından sonra istirahat kalp hızı 50/dk ve 60/dk arasındaysa tedaviye günde iki kez 5 mg ile devam edilmeli, 60/dk üzerindeyse doz günde iki kere 7,5 mg’a artırılmalı veya — istirahat kalp hızı sürekli olarak 50/dk altında veya hastada baş dönmesi, yorgunluk, hipotansiyon gibi bradikardi belirtileri varsa doz günde iki kere 2,5 mg’a indirilmelidir.

Prensip olarak tedavi sürecinde istirahat kalp hızı sürekli olarak 50/dk altındaysa veya hasta bradikardi ile ilgili belirtiler yaşıyorsa günde iki kere 7,5 mg veya 5 mg alan kişilerde tedavi dozu, bir önceki doza titre edilerek düşürülmelidir. Eğer tedavi sürecinde istirahat kalp hızı sürekli olarak 60/dk üzerindeyse günde İki kere 2,5 mg veya 5 mg alan kişilerde doz bu defa, bir sonraki doza titre edilerek artırılmalıdır. Eğer tedavi sürecinde en düşük tedavi dozuna rağmen (günde 2 defa 2,5mg) istirahat kalp hızı 50/dk altında kalırsa veya bradikardi belirtileri geçmezse tedavi sonl andın İmalıdır (bakınız bölüm 4.4).

Tabletler, bir kez sabah, bir kez akşam yemeklerle birlikte olmak üzere, günde iki kez oral yoldan alınmalıdır (bakınız bölüm 5.2).

75 yaş ve üzerindeki hastalarda, başlangıç olarak öncelikle en düşük doz (günde iki kez 2,5 mg) düşünülmeli, daha sonra gerekirse tedavi dozu artırılmalıdır.

Böbrek yetmezliği ve kreatinin klerensi 15 ml/dak’ın üzerinde olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bakınız bölüm 5.2). Kreatinin klerensi 15 ml/dak’ın altında olan hastalarda yeterli veri yoktur. Dolayısıyla bu popülasyonda ivabradİnin dikkatle kullanımı önerilmektedir.

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda ivabradin dikkatle kullanılmalıdır. Ancak, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, bu popülasyonda çalışma yapılmadığı ve sistemik maruz kalmada ciddi artış beklentisi olduğu için ivabradin kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3 ve 5.2).

İvabradİnin etkililik ve güvenlilİk verileri henüz tanımlanmadığından, 18 yaş altı çocuklarda kullanımı önerilmemektedir. Veri bulunmamaktadır.

4.3. kontrendikasyonlar

– Etkin maddeye veya İçerdiği yardımcı maddelerden birine karşı bilinen aşırı duyarlılık (bakınız bölüm 6.1)

– Tedavi öncesinde dinlenme halinde kalp atım hızının 70 vuruş /dakikadan az olması

– Kardiyojenik şok

– Akut miyokard infarktüsü

– Şiddetli hipotansiyon (<90/50 mmHg)

– Şiddetli karaciğer yetersizliği

– Hasta sinüs sendromu

– Sino-atriyal blok

– Klinik olarak kararlı olmayan veya akut kalp yetmezliği

– Pacemaker’a mutlak bağımlılık (kalp hızı sadece kalp pili ile sağlanıyorsa)

– Kararsız anjina

– 3. derece AV-blok

– Güçlü sitokrom P450 3A4 inhibitörleri ile kombinasyon (Azol antifiıngaller: ketokonazol, ş

itrakonazol; makrolid antibiyotikler: klaritromisin, eritromisİn per os, josamisin, telitromİsin;

HIV proteaz inhibitörleri: nelfınavir, ritonavir ve nefazodon gibi) (bakınız bölüm 4.5 ve 5.2)

– Kalp hızını düşürme özelliğine sahip orta düzeyli CYP3A4 inhibitörleri olan verapamil ve diltiazem ile kombinasyon (bakınız bölüm 4.5)

– Gebelik, emzirme ve uygun doğum kontrol yöntemi kullanmadığı için çocuk doğurma olasılığı bulunan kadınlar (bakınız bölüm 4.6).

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uyarılar:

Kronik stabil anjina pektoris semptomları olan hastalarda klinik sonlammlar üzerine yararın yetersizliği: îvabradin, miyokart infarktüsü veya kardiyovasküler ölüm gibi kardİyovasküler sonlammlar üzerinde yararlı olmaması sebebiyle yalnızca, kronik stabil anjina pektorisin i-

semptomatik tedavisinde endikedir (bakınız bölüm 5.1).

Kalp hızı ölçümü:

Zaman İçinde kalp hızının önemli ölçüde değişkenlik gösterebileceğin­den, îvabradin ile tedaviye başlarken ya da tedavi sırasında titrasyon düşünüldüğünde, kalp hızım belirlemek için seri kalp hızı Ölçümleri, EKG ya da 24 saat ambulatuvar gözlem düşünülmelidir. Bu _____________­_________

uygulamalar aym zamanda, özellikle kalp hızı 50 vuru/dakika’nın altına düştüğünde ya da doz azaltıldıktan sonra kalp hızı düşük seyreden hastalara da yapılır (bakınız bölüm 4.2).

Kardiyak aritmiler:

İvabradin kardiyak aritminin önlenmesinde veya tedavisinde etkin değildir ve muhtemelen taşiaritmi oluştuğunda (örneğin ventriküler veya supraventriküler taşikardi) etkinliğini yitîrebilmektedir. Dolayısıyla atriyal fîbrilasyonu olan veya sinüs düğümü fonksiyonu ile etkileşen diğer kardiyak aritmisi olan hastalarda önerilmemektedir.

îvabradin ile tedavi edilen hastalarda, atriyal fibrilasyon gelişme riski artmıştır. Atriyal fibrİlasyon, eş zamanlı amiodaron veya güçlü sınıf I anti-aritmikler kullanan hastalarda daha yaygın olmuştur. İvabradin ile tedavi edilen hastaların, atriyal fibrilasyon (süregelen veya paroksismal) oluşumu açısından klinik olarak ve eğer endikasyon varsa (şiddetlenen anjina, çarpıntı, düzensiz nabız) düzenli olarak EKG ile takibi önerilmektedir. Hastalar, atriyal fîbrilasyonun belirtileri ve semptomları hakkında bilgilendirilmeli ve bunlar meydana geldiğinde doktorlarına başvurmaları tavsiye edilmelidir. Tedavi süresince atriyal fibrilasyon gelişirse, ivabradin tedavisine devam edilmesinin yarar-risk dengesi dikkatlice yeniden değerlendiril­melidir.

İntraventriküler iletim kusurları (sol dal bloğu, sağ dal bloğu) ve ventriküler senkronizasyon bozukluğu bulunan kronik kalp yetmezliği hastaları yakından izlenmelidir.

2. derece AV-bloğu olan hastalarda kullanım:

2. derece AV-bloğu olan hastalarda ivabradin kullanımı önerilmemektedir.

Kalp atım hızı düşük hastalarda kullanımı:

Tedavi öncesinde dinlenme halinde kalp atım hızı dakikada 70 vuruşun altında olan hastalarda ivabradin ile tedaviye başlanmamalıdır.

Eğer tedavi sırasında, dinlenme halinde kalp atım hızı sürekli olarak dakikada 50 vuruşun altına düşerse veya hasta bradİkardiye ilişkin semptomlar, örneğin baş dönmesi, yorgunluk hissi veya hipotansiyon yaşarsa, doz azaltılmalı veya kalp atım hızı dakikada 50 vuruşun altında kalmaya devam eder veya bradikardi semptomları sürerse, tedavi kesilmelidir (bakınız bölüm 4.2).

Kalsiyum kanal blokörleri ile birlikte kullanımı:

İvabradinİn verapamil veya dİltiazem gibi kalp atım hızını düşüren kalsiyum kanal blokörleri ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3 ve 4.5). İvabradinİn nitratlar veya amlodipin gibi dİhidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörleri ile birlikte kullanımı konusunda güvenlilik açısından bir soruna rastlanmamıştır (bakınız bölüm 4.2 ve 4.5).

İvabradinin dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörleri ile kombinasyonunda ilave etkinliği saptanmamıştır (bakınız bölüm 5.1).

Kronik kalp yetmezliği:

İvabradin tedavisi düşünülmeden önce kalp yetmezliği stabil olmalıdır. İvabradin, NYHA fonksiyonel sınıflaması IV olan kalp yetmezliği hastalarında verilerin yetersiz olması nedeniyle dikkatli kullanılmalıdır.

inme:

Bu gibi durumlarda yeterli veri olmadığından inmeden hemen sonra İvabradin kullanımı önerilmemektedir.

Görsel fonksiyon:

İvabradin, retinal fonksiyonlar üzerine etki yapmaktadır (bakınız bölüm 5.1). Bugüne kadar, ivabradinin retina üzerine toksik etkisine ilişkin bir kayıt yoktur (bir yıldan uzun süren uzun-dönem ivabradin tedavisinin retina fonksiyonları üzerine etkisi bilinmemektedir). Eğer görsel fonksiyonda beklenmedik bir kötüleşme gözlenirse, tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Pigmenter retinit hastası olanlarda dikkatli olunmalıdır.

Önlemler:

Hipotansiyonu olan hastalar:

Hafif ve orta hipotansiyonu olan hastalarda veri kısıtlıdır ve dolayısıyla bu hastalarda İvabradin dikkatle kullanılmalıdır. Şiddetli hipotansiyonu olan hastalarda (kan basıncı <90/50 mmHg) ivabradin kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

Atriyal fibrilasyon- kardiyak aritmiler:

------- İvabradin ile tedavi edilen hastalarda farmakolojik kardiyoversiyon başladığında sinüs ritme dönüşte (aşırı) bradikardi riski olduğuna ilişkin kanıt yoktur. Ancak, daha ileri derece veri bulunmadığından, acil olmayan DC-kardiyoversİyon son ivabradin dozundan 24 saat sonra düşünülmelidir.

Konjenital QT sendromu olan veya QT uzatan tıbbi ürünler ile tedavi gören hastalarda: Konjenital QT sendromu olan veya QT aralığını uzatan ilaçlar ile tedavi gören hastalarda ivabradin kullanımından kaçınılmalıdır (bakınız bölüm 4.5). Eğer kombinasyon gerekli görülürse, yakın kardiyak gözlem gereklidir.

Ivabradİnin yol açtığı kalp hızında azalma QT uzamasına neden olarak şiddetli aritmilere yol açabilir, özellikle Torsade depointes.

Kan basıncı tedavisinde değişiklikler gereken hipertansif hastalar:

SHIFT çalışmasında, plasebo uygulanan hastalara (%6,1) kıyasla ivabradin uygulanan hastalarda (%7,1) daha fazla kan basıncı artış epizotları gözlenmiştir. Bu epizotlar en sık olarak, kan basıncı tedavisi değişiminden kısa süre sonra meydana gelmiş, geçici olmuş ve ivabradinin tedavi edici etkisini değiştirmemiştir. İvabradin uygulanan kronik kalp yetmezliği olan hastalarda kan basıncı tedavilerinde değişiklik yapıldığında, kan basıncı uygun aralıklarla izlenmelidir (bakınız bölüm 4.8).

Laktoz intoleransı:

Tabletler laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler:

Birlikte kullanımı önerilmeyenler:

QT uzatan tıbbi ürünler:

– Kardiyovasküler QT uzatan tıbbi ürünler (örneğin, kinidin, disopiramid, bepridil, sotalol, ibütilid, amİodaron)

– Kardiyovasküler olmayan QT uzatan tıbbi ürünler (örneğin, pimozid, ziprasidon, sertindol, meflokin, halofantrin, pentamidin, sisaprid, eritromisin IV)

QT aralığının uzaması kalp atım hızı azalmasını artırabileceğinden kardiyovasküler ve kardiyovasküler olmayan QT uzatan tıbbi ürünler ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Eğer kombinasyon gerekli görülür ise, yakın kardiyak gözlem gerekmektedir (bakınız bölüm 4.4).

Birlikte kullanımında dikkatli olunması gerekenler:

Potasyum tüketen diüretikler (tiyazid diüretikleri ve loop diüretikleri): Hipokalemi aritmi riskini arttırabilir. İvabradin bradikardiye yol açabildiği İçin, özellikle konjenİtal veya madde ile indüklenmiş uzun QT sendromu olan hastalarda, hipokalemi ve bradikardi kombinasyonu şiddetli aritmilerin başlama eğilimine yol açar.

Farmakokinetik etkileşimler:

Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4)

İvabradin yalnız CYP3A4 ile metabolize olmaktadır ve bu sitokromun çok zayıf bîr inhibitörüdür. Dolayısıyla, ivabradinin diğer CYP3A4 substratlarınm (hafif, orta seviye ve şiddetli inhibitörler) metabolizma ve plazma konsantrasyonlarını etkilemediği gösterilmiştir. CYP3A4 inhibitörleri ve indükleyicileri ivabradin ile klinik olarak anlamlı oranda etkileşir, metabolizma ve farmakokinetiğini etkiler. İlaç-ilaç etkileşim çalışmaları, CYP3A4 inhibitörlerinin ivabradin plazma konsantrasyonlarını yükselttiğini, indükleyicilerin azalttığını ortaya koymaktadır. İvabradinin yükselen plazma konsantrasyonları aşın bradikardi riski ile ilişkİlendiri­lebilmektedir (bakınız bölüm 4.4).

Birlikte kullanımı kontrendike olanlar:

Güçlü sitokrom P450 3A4 inhibitörleri (Azol antİfungaller: ketokonazol, itrakonazol, makrolid antibiyotikler: klaritromisin, eritromisin per os. josamisin, telitromİsin, HIV proteaz inhibitörleri: nelfınavİr, ritonavir ve nefazodon gibi) ile kombinasyon kontrendikedİr (bakınız bölüm 4.3). Güçlü CYP3A4 inhibitörleri olan ketokonazol (günde 200 mg) ve josamisin (günde iki kez 1 g), plazmanın ivabradine ortalama maruz kalımını 7–8 kat artırmaktadır.

Orta seviye CYP3 A4 inhibitörleri: Sağlıklı gönüllüler ve hastalarda yapılan spesifik etkileşim çalışmaları, diltiazem veya verapamil gibi kalp atım hızı azaltan ajanlar ile ivabradin kombinasyonunun, ivabradine maruz kalmayı (Eğri altı altında (EAA) 2–3 kat artış) artırdığını ve kalp atım hızını ek olarak dakikada 5 vurtış azalttığını göstermiştir. İvabradinin bu tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı kontrendikedİr (bakınız bölüm 4.3).........­.............­........

Birlikte kullanımı önerilmeyenler:

Greyfurt suyu: Greyfurt suyu ile birlikte alındığında İvabradine maruz kalma 2 kat artmıştır. Bu nedenle greyfurt suyu tüketiminden kaçınılmalıdır.

Önlem alarak birlikte kullanım:

– Orta seviye CYP3A4 İnhibitörleri: İvabradinin diğer orta seviye CYP3A4 inhibitörleri (ör: flukonazol) ile birlikte kullanımı, günde iki kez 2,5 mg başlangıç dozu ile ve dinlenme halinde kalp atım hızı dakikada 70 vuruşun üzerindeyse, kalp atım hızının takibi kaydıyla düşünülebilir.

CYP3A4 indükleyİcİleri: CYP3A4 İndükley i çileri (ör: rifampisin, barbitüratlar, fenitoİn, hypericum perforatum [St John’s Wort]) ivabradîne maruz kalmayı ve aktivitesinİ azaltabilir. CYP3A4 İndükleyen tıbbi ürünler ile birlikte kullanım sırasında ivabradin dozunun ayarlanması gerekebilir. Günde iki kez 10 mg ivabradin ile St John’s Wort birlikte kullanımının EAA’sını yarı yanya azalttığı görülmüştür. İvabradin tedavisi süresince St John’s Wort kullanımı kısıtlanmalıdır (bakınız bölüm 4.4).

Diğer birlikte kullanımlar:

Spesifik ilaç-ilaç etkileşim çalışmalarında, şu tıbbi ürünlerin ivabradinin farmakokinetik ve farmakodinamikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etkisi olmadığı gösterilmiştir: proton pompa inhibitörleri (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, HMG CoA redüktaz inhibitörleri (simvastatin), dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörleri (amlodipin, lasidİpin), digoksin ve varfarin. Ayrıca, ivabradinin simvastatin, amlodipin, lasidipin farmakokİnetikleri ve digoksin, varfarin farmakokİnetikleri ve farmakodinamikleri ve aspirin farmakodinamikleri üzerine klinik olarak anlamlı etkisi olmadığı gösterilmiştir.

Pivot faz III klinik çalışmalarda güvenlilik endişesi olmaksızın ivabradin İle rutin olarak birlikte kullanılmış olan İlaçlar: anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, beta blokörler, diüretikler, aldosteron antagonistleri, kısa ve uzun etkili nitratlar, HMG CoA redüktaz İnhibitörleri, fîbratlar, proton pompası inhibitörleri, oral antidiyabetikler, aspirin ve diğer anti platelet ilaçlar.

Bu konuda yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinler üzerinde yapılmıştır.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: x

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince uygun doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır (bakınız. Bölüm 4.3).

Gebelerde ivabradin kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvan üreme çalışmalarında, embriyotoksik ve teratojenik etkiler gözlenmiştir (bakınız bölüm 5.3). İnsanlarda potansiyel risk bilinmemektedir. Dolayısıyla, ivabradin gebelik sırasında kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

Deneysel çalışmalar ivabradinin süte geçtiğini göstermektedir. Dolayısıyla, ivabradin emziren kadınlarda kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

İvabradin ile tedavi gerekliyse emzirme kesilmeli ve bebek için farklı beslenme alternatifleri seçilmelidir

Üreme yeteneğİ/fertilite

Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, dişi ve erkeklerde üreme yeteneği/fertilite üzerinde etki göstermemiştir (bakınız bölüm 5.3).

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İvabradinin araç kullanma performansı üzerindeki olası etkisini değerlendirmek için sağlıklı gönüllülerde spesifik bir çalışma yapılmıştır ve araç kullanma performansının değişmediği kanıtlanmıştır. Bununla birlikte, pazarlama sonrası deneyimlerde, görme ile ilgili semptomlar nedeniyle araç kullanma kapasitesinin azaldığı vakalar bildirilmiştir. İvabradin, genelde fosfenlerden oluşan, ışığa bağlı geçici olaylara yol açabilir (bakınız bölüm 4.8). Araç ve makine kullanımı sırasında özellikle de gece araç kullanırken, ışık yoğunluğunda oluşabilecek ani değişimler sonucunda bu tür ışığa bağlı olayların gerçekleşebileceği dikkate alınmalıdır. İvabradinin makine kullanma yetisi üzerinde etkisi yoktur.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Güvenlİlik profil özeti:

İvabradin yaklaşık 45.000 hastada yapılmış klinik çalışmalarda incelenmiştir.

İvabradin ile en sık rastlanan istenmeyen etkiler doza bağlı ve tıbbi ürünün farmakolojik etkisiyle ilgili olan fosfenler ve bradikardidir.

Advers reaksiyonların tablolaştınlmış listesi:

Aşağıdaki advers etkiler veya olaylar klinik çalışmalar sırasında bildirilmiştir ve belirtilen aralıklara göre sınıflandırılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

*Advers etki sıklıkları, klinik çalışmalardan elde edilen spontan raporlardan hesaplanmıştır.

Bazı advers etkilerin tanımı: _............­........... . . ..........

Işığa bağlı olaylar (fosfenler) hastaların %14,5’inde bildirilmiştir ve görsel alanın bir kısmında parlaklığın geçici olarak artışı olarak tanımlanmaktadır. Genellikle ışık yoğunluğunda ani değişimler tarafından tetiklenmektedir. Fosfenler, hale, görüntünün dağılması, yoğun renkli ışık, veya çoklu görüntü şeklinde de tanımlanabilir. Fosfenlerin başlaması genellikle tedavinin ilk İki ayında olmaktadır, daha sonra tekrarlanabil­mektedir.

Fosfenler genellikle hafif ve orta derece yoğunlukta bildirilmiştir. Tüm fosfenler tedavi sırasında veya sonrasında, çoğunluğu (%77,5) tedavi sırasında olmak üzere kesilmiştir. Hastaların % Tinden azı fosfenler yüzünden günlük rutinini değiştirmiş veya tedaviyi bırakmıştır.

Özellikle tedaviye başladıktan sonraki 2–3 ay içerisinde, hastaların %3,3’ünde bradikardi rapor edilmiştir. Hastaların %0,5’inde şiddetli bradikardi görülmüştür (dakikada 40 vuruş veya altında kalp hızı).

SIGNIFY çalışmasında, ivabradin kullanan hastalarda, plaseboya oranla daha fazla atriyal fîbrilasyon gözlenmiştir (%5,3’e karşılık % 3,8). 40.000’den fazla hastanın dahil edildiği, en az 3 ay süreli çift kör kontrollü Faz II/III klinik çalışmaların havuzlanmış analizinde, ivabradin ile tedavi edilen hastalarda atriyal fîbrilasyon görülme sıklığı %4,86 iken, kontrol grubunda bu oran %4,08’dir (Tehlike oranı: 1,26, %95 GA 1,15–1,39)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (; e-posta: ; Tel: O 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Doz aşımı şiddetli ve uzun süren bradikardiye yol açabilir (bakınız bölüm 4.8).

Tedavi:

Şiddetli bradikardi semptomatik olarak bu konuda uzman kurumlarda tedavi edilmelidir. Zayıf hemodİnamik toleransının eşlik ettiği bradikardi durumunda, isoprenalin gibi intravenöz beta adrenerjik reseptör agonisti ajanlar ile semptomatik tedavi düşünülmelidir. Gerekli görülürse, geçici kardiyak pacemaker kullanılmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

Diğer kardiyak preparatlar, ATC kodu: C01EB17

Etki mekanizması:

İvabradin izole olarak kalp atım hızını azaltan bir ilaçtır. Kardiyak pacemaker olarak sinüs düğümünde spontan diyastolik depolarizasyonu kontrol eden ve kalp atım hızım düzenleyen ir akımının (içe yönelik sodyum akımı) selektif ve spesifik inhibisyonu yoluyla etki eder. Kardiyak etki sinüs düğümüne özeldir ve intra-atriyal, atriyoventiküler veya intraventiküler iletim süreleri, miyokardiyal kontraktilite ve ventriküler repolarizasyonu üzerine İse etkisi yoktur.

İvabradin aynı zamanda kardiyak ir akımına çok benzeyen retinal Ih akımı (hiperpolarizasyon ile aktive olan iyonik kanal) ile de etkîleşebilmek­tedir. Görsel sistemin temporal rezolüsyonuna dahil olur ve parlak ışık uyarıcısına verilen retinal tepkiyi engeller. İvabradin tarafından Ih akımının kısmi inhibisyonu sebebiyle, hastalar tarafından bazen tetikleyici durumlarda (ör: parlaklıkta ani değişiklikler) ışığa bağlı olaylar (fosfenler = görsel alanın bir kısmında parlaklığın geçici olarak artışı) tanımlanmaktadır (bakınız bölüm 4.8).

Farmakodinamik etkiler:

İnsanlarda ivabradinin başlıca farmakodinamik özelliği doza bağlı olarak kalp atım hızında spesifik azalmadır. Artan dozlarda gözlenen plato etkisi nedeniyle, günde iki kez 20 mg’a kadar alınan dozlar ile kalp atım hızında elde edilen azalma, 40 vuruş/dak altındaki derin bradikardi riskinin azalmasıyla uyumludur (bakınız bölüm 4.8).

Önerilen dozlarda, dinlenme ve egzersiz halinde kalp atım hızı yaklaşık dakikada ortalamalardan 10 vuruş azalmaktadır. Bu durum, kalbin yaptığı işyükünde ve miyokardiyal oksijen tüketiminde azalmaya yol açmaktadır.

İvabradin intrakardiyak iletimi, kontraktiliteyi (negatif inotropik etki yoktur) veya ventriküler repolarizasyonu etkilememektedir:

– Klinik elektrofizyoloji çalışmalarında, ivabradinin atriyoventriküler veya intraventiküler iletim süreleri veya düzeltilmiş QT aralıkları üzerine etkisi görülmemiştir;

– Sol ventrikül disfonksiyonu (sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) %30 ile 45 arası) olan hastalarda, ivabradinin LVEF üzerinde zararlı etkisi görülmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

İvabradinin anti-anginal ve anti-îskemik etkinliği yapılan beş çift-kör randomize çalışma İle gösterilmiştir (üçü plaseboya karşı, biri atenolol ve diğeri amlodipİne karşı). Bu çalışmalar kronik stabil angina pektorisi olan toplam 4,111 hasta ile yapılmış, bu hastaların 2.617’sİ ivabradin almıştır.

Günde iki kez 5 ve 7,5 mg’ın etkinliği çalışmalardaki tüm egzersiz test parametrelerinde (toplam egzersiz süresi, sınırlayıcı anginaya kadar olan süre, anginanın başlamasına kadar olan süre ve lmm ST segment depresyonuna kadar olan süre) uyumludur ve angina ataklarında yaklaşık %70 azalmayla ilişkilendiril­miştir.

889 hastanın katıldığı randomİze plasebo kontrollü çalışmada, günde 1 defa 50 mg atenolole ek olarak verilen ivabradin, ilaç aktivitesinin en düşük olduğu zamanda (oral kullanımdan 12 saat sonra) tüm ETT (egzersiz tolerans testi) parametrelerinde ilave etkililik göstermiştir.

725 hastanın katıldığı randomize plasebo kontrollü çalışmada, ivabradinin ilaç aktivitesinin en düşük olduğu noktada (oral kullanımdan 12 saat sonra) amlodipinin ardından ek bir etkililik göstermediği, ancak dorukta (oral kullanımdan 3–4 saat sonra) ek etkililik gösterdiği kaydedilmiştir.

Etkililik çalışmalarında, ivabradin etkililiği 3 veya 4 aylık tedavi dönemleri boyunca tamamen korunmuştur. Tedavi sırasında farmakolojik tolerans (etkililik kaybı) gelişimi veya tedavinin aniden kesilmesi sonrasında geri tepme (rebound fenomen) olayına ilişkin herhangi bir kanıt yoktur. İvabradinin anti-anginal ve anti-iskemik etkileri, kalp atım hızında doza bağlı azalma ve dinlenme ve egzersiz durumunda hız basınç çarpımında (kalp atım hızı x sistolik kan basıncı) anlamlı düşüş ile ilişkilendiril­mektedir. Kan basıncı ve periferik damar direnci üzerine olan etkiler azdır ve klinik olarak anlamlı değildir. *

En az bir yıl ivabradin ile tedavi edilen hastalarda (n=713) kalp atım hızında azalmanın uzun dönemde de devam ettiği gösterilmiştir. Glukoz ve lipid metabolizmalarında ise etki gözlenmemiştir.

Diyabetik hastalarda (n=457) ivabradinin anti-anginal ve anti-İskemik etkinliği korunmuş, genel popülasyonla kıyaslandığında benzer güvenlilik profili sergilenmiştir.

BEAUT1FUL çalışması, %86,9’unun beta blokör kullandığı optimal arka plan tedavisini alan koroner arter hastalığı ve sol ventrikül disfonksiyonu (SVEF<%40) olan 10917 hasta üzerinde yapılmıştır. Çalışmanın temel bileşik etkililik kriterleri kardİyovasküler ölüm, akut miyokard infarktüsü veya yeni başlayan veya kötüleşen kalp yetmezliği için hastaneye yatıştır. Bu çalışma, ivabradin İle karşılaştırıldığı plasebo grubu arasında birincil ortak son nokta oranları açısından herhangi bir fark göstermemiştir (rölatif risk ivabradin: plasebo 1,00, p=0,945).

Bununla birlikte randomizasyon sırasında semptomatîk anjinası bulunan hastaların dahil edildiği post-hoc alt grup (n=1507) analizinde, kardİyovasküler ölüm, akut miyokard infarktüsü veya kalp yetmezliği için hastaneye yatışla ilişkili herhangi bir güvenlilik uyarısı tanıml anmamıştır (%12 ivabradin, % 15,5 plaseboya karşı, p=0,05).

SIGNIFY çalışması, daha önce optimal tedaviyi almış klinik kalp yetersizliği olmayan (SVEF > 40%) 19102 koroner arter hastasında yapılmış geniş bir sonlanım çalışmasıdır. Onaylanmış pozolojiden daha yüksek bir tedavi şeması kullanılmıştır (başlangıç dozu günde iki kez 7,5 mg’dır (75 yaş üzeri hastalarda günde iki kez 5 mg) ve günde iki kez 10 mg’a titre edilmiştir). Temel etkinlik kriteri, ölümcül olmayan miyokart infarktüsü veya kardiyovasküler ölüm bileşimidir. Bu çalışma, primer bileşik sonlanım noktası (PBS) oranında, plasebo grubuna kıyasla ivabradin grubunda fark olmadığını göstermiştir (ivabradin/plasebo bağıl riski 1,08; p=0,197). İvabradin grubundaki hastaların %17,9’unda bradikardi rapor edilmiştir (plasebo grubunda %2,1). Çalışma süresince, hastaların %7,1’İ verapamil, diltiazem ya da güçlü CYP 3A4 inhibitörlerİ kullanmıştır.

PBS’de, CCS sınıfl ve üzerindeki tüm angina popülasyonunun alt grubunda (n= 12049) değil (yıllık oran %2,9’a karşılık %3,4, ivabradin/plasebo bağıl riski 1,18, p=0,018) ancak, başlangıçta, CCS sınıf II ve üzerindeki anjinalı hastaların önceden belirlenmiş alt grubunda (n=14286) küçük ama istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir (İvabradin/plasebo bağıl riski 1,11, p=0,110). Onaylı dozundan daha yüksek miktarda kullanılan doz, bu bulgulan tam olarak açıklamamaktadır.

SHIFT çalışması; NYHA sınıf II-IV stabil kronik kalp yetmezliği (KKY) (>4 hafta boyunca) olan, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu azalmış (LVEF < %35) ve istirahat halinde kalp hızı dakikada 70 vuru ve üzerinde olan 6505 yetişkin hastada gerçekleştirilen büyük, çok merkezli, uluslararası, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir sonlanım çalışmasıdır.

Çalışmada hastalar kılavuzlarca önerilen tedavileri almıştır. Çalışmada ivabradin grubunda hastaların %67 kadarı günde iki kere 7,5 mg’hk doz ile tedavi edilmiştir. Çalışmanın medyan takip süresi 22,9 aydır. İvabradin tedavisi kalp hızı 80/dk olan başlangıç değerinden ortalama 15/dk’lık bir azalma ile ilişkilendiril­miştir.

Bu çalışma; ivabradin tedavisi ile kardiyovasküler mortalİte ve kötüleşen kalp yetmezliği nedenli hastaneye yatıştan oluşan birincil ortak sonlanım noktasında, tedavi başlangıcından sonraki 3 ay içerisinde belirmeye başlayan, klinik ve istatistiksel olarak anlamlı olan %18’lik bir göreceli risk azalması sağlandığını göstermiştir (p<0,0001). Mutlak risk azalması %4,2 olmuştur. Birincil sonlanım noktasında elde edilen bulgular başlıca kalp yetmezliği sonlanım noktalan, kötüleşen kalp yetmezliği nedenli hastaneye yatıştan (mutlak risk %4,7 azalmıştır) ve kalp yetmezliği nedeniyle ölümden (mutlak risk %1.1 azalmıştır) oluşmuştur.

Tedavinin, birincil ortak sonlamın noktası ve bileşenleri üzerindeki etkileri:

Beta blokör tedavisi alan genel hasta grubunda, birincil ortak sonlamın noktası üzerinde anlamlı bir etki gözlenmiştir.

Pediyatrİk popülasyon:

Avrupa İlaç Ajansı, ivabradinin çalışma sonuçlarının anjina pektoris tedavisi için verilen bütün pediatrik popülasyon alt gruplarında sunma zorunluluğundan vazgeçmiştir.

Avrupa İlaç Ajansı, ivabradinin çalışma sonuçlarının kronik kalp yetmezliği tedavisi alan pediatrik popülasyonda bir veya daha fazla alt grupta sunma zorunluluğunu ertelemiştir (Pediyatrİk kullanım bilgisi için bkz Bölüm 4.2).

5.2. farmakokinetik özellikler

Fizyolojik koşullarda, ivabradin tabletlerden hızla salınmaktadır ve suda çözünmesi yüksektir (>10 mg/ml). İvabradin S-enantiyomeridir ve in vivo bİyodeğişimi kanıtlanmamıştır. İvabradinin N-desmetillenmiş türevi insanlarda esas aktif metabolit olarak tanımlanmıştır.

Emilim ve biyoyararlanım:

İvabradin oral yoldan alındıktan sonra hızla ve neredeyse tamamen gastrointestinal sistemden emilir ve doruk plazma düzeyine aç karnına yaklaşık 1 saat sonra ulaşılır. Film kaplı tabletlerin mutlak biyoyararlanımı, barsak ve karaciğerdeki İlk geçiş etkisi sebebiyle yaklaşık % 40’tır.

Gıda alımı emilîmİ yaklaşık 1 saat geciktirmekte ve plazmada bulunduğu süreyi %20 – 30 artırmaktadır. Maruz kalmada kişiler arası değişkenliği azaltmak amacıyla, tabletlerin yemekle beraber alınması önerilmektedir (bakınız bölüm 4.2).

Dağılım:

İvabradin plazma proteinlerine yaklaşık %70 bağlanır ve hastalarda sabit durumda dağılım hacmi 100 litreye yakındır. Önerilen doz olan günde iki kez 5 mg’ın süregelen kullanımından sonra maksimum plazma konsantrasyonu yaklaşık 22 ng/ml’dir (CV=%29). Sabit durumda ortalama plazma konsantrasyonu 10 ng/ml’dir (CV=%38).

Biyo transformasyon:

İvabradin, yalnız sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ile karaciğer ve barsakta oksidasyona uğrar ve kapsamlı şekilde metaboüze olur. Başlıca aktif metaboliti N-desmetillenmiş türevidir (S 18982) ve buna maruz kalma ana bileşimin yaklaşık %40’ıdır. Aktif metabolitin metabolizması da CYP3A4’ü içermektedir. İvabradinin CYP3A4 için afinitesi azdır, klinik olarak anlamlı CYP3A4 indüksiyonu veya inhibİsyonu belirtisi göstermez ve dolayısıyla CYP3A4 sübstrat metabolizması veya plazma konsantrasyonlarım değiştirmesi beklenmez. Ancak, güçlü inhibitörler ve indükleyiciler ivabradin plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkileyebilmektedir (bakınız bölüm 4.5).

Eliminasyon:

İvabradinin plazmada esas yarılanma ömrü 2 saattir (Eğri altı alanın (EAA) %70–75’i) ve etkili yarı ömrü 11 saattir. Total klerensİ yaklaşık 400 ml/dak, renal klerensi ise yaklaşık 70 ml/dak’dır. Metabolitlerin atılımı, aynı oranda dışkı ve idrar ile olur. Oral dozun yaklaşık %4’ü değişmeden idrar yoluyla atılır.

Doğrusallık:

İvabradin kinetikleri 0,5 mg – 24 mg oral doz aralığında lineerdir.

– Geriyatrik popiilasyon: Yaşlılar (>65 yaş) ile çok yaşlılar (>75 yaş) ve genel popülasyon arasında farmakokinetik farklılık (EAA ve Cmax) gözlenmemiştir.

– Böbrek yetmezliği: Renal klerensin ivabradin ve ana metaboliti olan S 18982’nin toplam atılımma düşük katkısı (yaklaşık %20) nedeniyle, renal yetmezliğin (kreatinin klerensİ 15 –60 ml/dak arası) ivabradin farmakokinetikleri üzerine etkisi minimaldir (bakınız bölüm 4.2).

– Hepatİk yetmezlik: Hafif derece hepatik yetmezliği (Chİld-Pugh değeri 7) olan hastalarda, normal hepatik fonksiyonu olanlar ile karşılaştırıl­dığında, ivabradinin bağlı olmayan EAA’sı ve ana aktif metaboliti %20 daha yüksektir. Orta derece hepatik yetmezliği olan hastalarda bir sonuca varmak için yeterli veri bulunmamaktadır. Şiddetli hepatik yetmezliği olan hastalar için veri yoktur (bakınız bölüm 4.2 ve 4.3).

FK/FD ilişkisi analizi günde iki kez 15–20 mg doza kadar ivabradin ve S 18982 plazma t

konsantrasyonları arttıkça, kalp atım hızının neredeyse lineer olarak azaldığım göstermektedir. Daha yüksek dozlarda kalp atım hızındaki azalma artık ivabradin plazma konsantrasyonları ile orantısal değildir ve bir platoya ulaşma eğilimi göstermektedir.

Güçlü CYP3A4 inhibİtörleri ile birlikte kullanılan ivabradinden kaynaklanabilecek olan ivabradine yüksek dozlarda maruz kalmanın, kalp atım hızında aşırı düşüşe neden olması mümkündür ancak, orta derece CYP3A4 inhibİtörleri İle bu risk azalmaktadır (bakınız bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5).

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik, çalışmalarında,’ tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisitesi ve kanserojenik etki potansiyeli için yapılan konvensiybnel çalışmalara dayanan klinik olmayan veriler, insanlar için herhangi bir tehlike olmadığım göstermiştir. Üremeye İlişkin toksisite çalışmalarında, ivabradinin erkek ve dişi sıçanların doğurganlığı üzerine herhangi bir etki görülmemiştir. Gebe hayvanlar organogenez sırasında terapötik dozlara yakın oranda maruz kaldıklarında, sıçanlarda fetusta kardiyak defekt olaylarında artış, tavşan fetuslarının azında ise ektrodaktili saptanmıştır.

Bir yıl boyunca ivabradin (2, 7 veya'24 mg/kg/gün dozlarında) verilen köpeklerde, retinal fonksiyondaki geri döndürülebilen değişimler gözlenmiş ancak oküler yapılarda herhangi bir *

zararla ilişkilendiril­memiştir. Retinada hiperpolarizasyon ile aktive olan Ih akımı, kardiyak ;

pacemaker ir akımı ile kapsamlı olarak benzerlik göstermektedir ve bu veriler, retinadaki Ih ’

akımlarıyla etkileşime giren ivabradinin farmakolojik etkisi ile uyumludur.

Diğer uzun-dönem tekrarlayan doz ve karsinoj eni site çalışmaları klinik olarak anlamlı değişimler göstermemiştir.

İvabradinin çevresel risk değerlendirmesi Avrupa Çevresel Risk Değerlendirme Kılavuzu doğrultusunda yapılmıştır.

Bu değerlendirmelerin sonucu ivabradinin çevresel risk taşımadığı desteklenmiştir ve ivabradin çevreye zararlı değildir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Laktoz

Mısır nişastası

Maltodekstrin

Aerosil '

Magnezyum stearat

Opadry II 85F230059 Orange

6.2. geçimsizlikler

Bilgi bulunmamaktadır.

i

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, PVC folyo / Alüminyum folyo ambalaj içinde, 56 adet film kaplı tablet.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7.

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş

Yıldız Teknik Üniversitesi Davutpaşa Kampüsü

Teknoloji Geliştirme Bölgesi

Esenler/İSTANBUL

Tel : 0850 201 23 23

Faks : 0212 482 24 78

e-mail:

8. ruhsat numarasi

255/84

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsatlandırma tarihi:' 31.12.2013

Son yenilenme tarihi: