COSEBLAR 85 MCG/43 MCG İNHALASYON TOZU, SERT KAPSüL - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

COSEBLAR 85 mcg/43 mcg inhalasyon tozu, sert kapsül

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir sert kapsül;

İndakaterol maleat 143 mcg (110 mcg indakaterol’e eşdeğer)

Glikopironyum bromür 63 mcg (50 mcg glikopironyum’a eşdeğer)

Her inhalasyonda ağızlıktan iletilen indikaterol maleat dozu, 85 mcg indikaterol’e ve glikopironyum bromür dozu ise 43 mcg glikopironyum’a eşdeğerdir.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

İnhalasyon tozu, sert kapsül

Beyaz veya beyazımsı toz içeren şeffaf sarı kapsüller

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

COSEBLAR kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan yetişkin hastalarda semptomların giderilmesi için bir idame bronkodilatör tedavisi olarak endikedir.

4.2 pozoloji ve uygulama şeklipozoloji

Önerilen doz inhaler cihazı kullanılarak günde bir kez bir kapsülün içeriğinin inhalasyonudur.

COSEBLAR’ın her gün aynı saatte uygulanması önerilmektedir. Eğer bir doz atlanırsa aynı gün mümkün olduğu kadar kısa sürede alınmalıdır. Hastalara günde birden fazla doz almamaları söylenmelidir.

Sadece inhalasyon kullanımı içindir. Kapsüller yutulmamalıdır.

Kapsüller sadece kutunun içerisinden çıkan inhaler cihazı kullanılarak uygulanmalıdır. Her b b Bu belge güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doyenmreçeue ıZw 56wieM(jinhmXer­jkuWnimxalıRG8r. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys Hastalara tıbbi ürünü nasıl doğru kullanacakları konusunda talimat verilmelidir. Solunumlarında iyileşme olmayan hastalara tıbbi ürünü inhale etmektense yutup yutmadıkları sorulmalıdır.

Kullanıma ilişkin talimatlar:

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56M0FyZ­mxXak1UZW56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

5. Cihaz dik tutulmalı (ağız parçası yukarıda olacak şekilde) ve kenardaki çıkıntılara eş zamanlı olarak SADECE BİR KEZ basılmalıdır. Bu şekilde kapsül delindikten sonra, kenar çıkıntıları bırakılmalıdır. Lütfen dikkat: Bu işlem yapılırken kapsül parçalanabilir ve soluma sırasında küçük kapsül parçalarının ağız ve boğaza kaçma olasılığı vardır. Kapsül parçaları zararsızdır. Kapsülün kullanımdan hemen önce ambalajından çıkarılması ve kapsülü patlatmak için kenar çıkıntılarına sadece bir kez basılması kapsülün parçalanma riskini en aza indirir (bkz. 3. basamak).

6. Nefes kuvvetlice dışarı verilmelidir.

7. Ağız parçasını ağza yerleştirilir ve baş hafifçe geriye eğilmelidir. Ağız parçası etrafında dudaklar sıkıca kapatılmalıdır ve olabildiğince hızlı ve derin bir nefes alınmalıdır. Toz dağılırken kapsülün bölmesinde dönmesinden kaynaklanan bir ‘‘vızıltı’’ sesi duyulacaktır. Bu ses duymadıysa kapsül bölmesinde sıkışmış olabilir. Bu durumda cihaz açılmalıdır ve kapsül bölmesinde oynatılarak gevşetilmelidir. Kapsülü gevşetmek için düğmelere birden fazla BASILMAMALIDIR.

8. Nefes tutulmalıdır:

İnhalasyon cihazı ağızdan çıkartılırken, 5–10 saniye ya da mümkün olduğunca uzun süre nefes tutulmalıdır. Daha sonra nefes verilmelidir.

Kapsül içinde toz kalıp kalmadığını kontrol etmek için inhalasyon cihazı açılmalıdır. Eğer kapsülde toz kalmışsa inhalasyon cihazı kapatılmalı ve 6., 7. ve 8. adımlar tekrarlanmalıdır. Hastaların büyük kısmı bir ya da iki inhalasyonda kapsülü boşaltabilmektedir.

Bazı kişiler ilacı inhalasyon yoluyla aldıktan sonra nadiren kısa süre öksürebilmektedir. Eğer öksürme olursa endişelenmeyin. Kapsül boş olduğu sürece ilaç tam dozunda alınmış olacaktır.

9. Kullanıldıktan sonra boş kapsül atılmalı ve ağız parçası kapatılmalıdır.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56M0FyZ­mxXak1UZW56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

İlave bilgiler:

Nadiren kapsülün küçük parçacıkları eleği geçerek ağzınıza gelebilir. Bu durumda parçacıkları dilinizin üzerinde hissedebilirsiniz. Bu parçacıkların yutulması ya da solunması zararlı değildir. Eğer kapsül birden çok kez delinirse (bkz. 5.Adım) kapsülün parçalanma ihtimali artacaktır.

İnhalasyon cihazı nasıl temizlenir?

İnhalasyon cihazınızı asla su ile yıkamayınız. İnhalasyon cihazınızı temizlemek istiyorsanız, toz artıklarını uzaklaştırmak için, ağızlık kısmının içini ve dışını temiz, kuru, pamuksuz bir bezle siliniz. İnhalasyon cihazını kuru tutunuz.

COSEBLAR hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen dozda kullanılabilir. Ciddi böbrek yetmezliği veya diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı olan hastalarda sadece beklenen fayda potansiyel riskten fazlaysa kullanılabilir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

COSEBLAR hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen dozda kullanılabilir. İndakaterol maleat/ glikopironyum bromür’ün şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımına dair veriler yoktur, bu yüzden bu hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 5.2).

COSEBLAR’ın KOAH endikasyonunda (18 yaşın altındaki) pediyatrik popülasyonda kullanım alanı yoktur. COSEBLAR’ın çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Mevcut veri bulunmamaktadır.

COSEBLAR yaşlı hastalarda (75 yaş ve üstü) önerilen dozda kullanılabilir.

4.3 kontrendikasyonlar

Etkin maddelere veya bölüm 6.1’de listelenen herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kullanılmamalıdır.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uzun etkili beta agonist preparatlarına bağlı olarak nadiren, ciddi ve bazen ölümcül olabilen astım ile ilgili solunum problemleri meydana gelebilir.

COSEBLAR, astım hastalığının başlangıç tedavisi için önerilmez.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56M0FyZ­mxXak1UZW56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Uzun etkili beta agonistler astım semptom kontrolünü sağlayan en kısa süre boyunca kullanılmalı ve astım kontrolüne ulaşıldığında eğer mümkünse kullanımları durdurulmalıdır. Sonrasında hastaların kontrol edici bir tedaviyle idamesi sağlanmalıdır.

İnhale kortikosteroide ek olarak uzun etkili beta agonist kullanan pediyatrik ve adölesan hastalarda, her iki ilaca uyumu garanti altına almak için hem inhale kortikosteroid hem de uzun etkili beta agonist içeren bir kombinasyon preparatı kullanılması önerilir.

Hastalar alevlenme dönemlerinde ise ya da önemli ölçüde veya akut olarak kötüye giden astım şikayetleri varsa, uzun etkili beta agonistlerle tedaviye başlanmamalıdır.

COSEBLAR’ın bileşenlerinin ait olduğu farmakoterapötik gruplar olan diğer uzun etkili beta-adrenerjik agonistleri veya uzun etkili muskarinik antagonistleri içeren tıbbi ürünler ile eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Astım

COSEBLAR bu endikasyonda verilerin bulunmamasından dolayı astım tedavisinde kullanılmamalıdır.

Uzun etkili beta2-adrenerjik agonistleri, astım tedavisinde kullanıldıklarında, astımla ilgili ölümler de dahil olmak üzere astımla ilgili ciddi advers olayların riskini arttırabilir.

Akut kullanım için değildir

COSEBLAR akut bronkospazm epizotlarının tedavisi için endike değildir.

Aşırı duyarlılık

COSEBLAR’ın etkin maddeleri olan indakaterol veya glikopironyum uygulamasından sonra ani aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Eğer alerjik reaksiyonlara işaret eden ve özellikle anjiyoödem (nefes ya da yutkunma güçlüğü, dil, dudaklar ve yüzde şişme) ürtiker, deri döküntüsü başta olmak üzere belirtiler meydana gelirse, tedavi hemen bırakılmalı ve alternatif bir tedavi başlatılmalıdır.

Paradoksal bronkospazm

COSEBLAR uygulaması yaşamı tehdit edebilen paradoksal bronkospazm ile sonuçlanabilir. Bu durumda tedavi hemen bırakılmalı ve alternatif bir tedavi başlatılmalıdır.

Glikopironyum ile ilgili antikolinerjik etkiler

Dar açılı glokom

Dar açılı glokom olan hastalara dair mevcut veriler bulunmamaktadır ve dolayısıyla COSEBLAR bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Hastalar akut dar-açılı glokom belirtileri ve semptomları konusunda bilgilendirilmeli ve kendilerine bu belirtiler veya semptomların. görülmesi halinde COSEBLAR kullanımını Bubelge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğe!samiKeoriı:s(Zyl56n­meMidFyZmxXak1UZ­W56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Üriner retansiyon

Üriner retansiyon olan hastalara dair mevcut veriler bulunmamaktadır ve dolayısıyla COSEBLAR bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar

Glikopironyuma toplam sistem maruziyetinde (EAAson) hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan gönüllülerde 1,4 kat ve şiddetli böbrek yetmezliği ile son evre böbrek hastalığı olan hastalarda 2,2 kat şeklinde orta seviyede bir ortalama artış görülmüştür. Diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı olanlar da dahil olmak üzere şiddetli böbrek yetmezliği (tahmini glomerüler filtrasyon oranı 30 ml/dk/1,73 m­2’den düşük) olan hastalarda COSEBLAR sadece beklenen fayda potansiyel riskten fazlaysa kullanılmalıdır (bkz. bölüm 5.2). Bu hastalar potansiyel advers reaksiyonlar açısından yakından izlenmelidir.

Kardiyovasküler olaylar

COSEBLAR kardiyovasküler rahatsızlığı (koroner arter hastalığı, akut miyokard infarktüsü, kardiyak aritmiler, yüksek tansiyon) hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Beta2-adrenerjik agonistler bazı hastalarda nabızda, kan basıncında ve/veya semptomlarda artış ile ölçülen klinik açıdan anlamlı kardiyovasküler bir etki oluşturabilirler. Bu tıbbi ürün ile bu tür etkilerin meydana gelmesi halinde, tedavinin kesilmesi gerekli olabilir. Ayrıca, beta-adrenerjik agonistlerin elektrokardiy­ografik (EKG) değişiklikler (T dalgasında düzleşme, QT aralığında uzama ve ST segment depresyonu) oluşturduğu bildirilmiştir, ancak bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Bu yüzden uzun etkili beta2-adrenerjik agonistler, (LABA) veya COSEBLAR gibi LABA içeren kombinasyon ürünleri QT aralığında uzama görülen ya da şüphelenilen veya QT aralığını etkileyen ilaçlarla tedavi edilen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Anstabil iskemik kalp hastalığı, sol ventrikül yetmezliği, miyokard infarktüsü öyküsü, aritmi (kronik stabil atriyal fibrilasyon hariç), uzun QT sendromu öyküsü olan hastalar veya QTc aralığı (Fridericia yöntemi) uzamış olanlar (>450 ms) klinik çalışmalara dahil edilmemiştir ve bu yüzden bu hasta gruplarında deneyim bulunmamaktadır. COSEBLAR bu hasta gruplarında dikkatle kullanılmalıdır.

Hipokalemi

Beta2-adrenerjik agonistler, bazı hastalarda kardiyovasküler advers etkiler oluşturma potansiyeli olan anlamlı hipokalemi oluşturabilir. Serum potasyum düzeyinde düşüş genellikle geçicidir ve takviye gerektirmez. Şiddetli KOAH’lı hastalarda hipokalemi; hipoksi ve eş zamanlı olarak kullanılan tedavilerle (bkz. Bölüm 4.5.) artabilir ve bu da kardiyak aritmilere karşı duyarlılığı artırabilir.

Hipokaleminin klinik açıdan anlamlı etkileri önerilen terapötik dozda yapılan klinik COSEBLAR çalışmalarında gözlemlenmemiştir (bkz. bölüm 5.1).

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56M0FyZ­mxXak1UZW56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Hiperglisemi

Beta2-adrenerjik agonistlerin yüksek dozlarda inhalasyonu, plazma glikozunda artışlara yol açabilir. COSEBLAR tedavisinin başlatılmasını takiben plazma glikozu diyabetik hastalarda daha yakından takip edilmelidir.

Uzun süreli klinik çalışmalar sırasında kan glikozundaki klinik açıdan anlamlı değişiklikler, önerilen dozlarda COSEBLAR uygulandığı grupta (%4,9) plaseboya göre (%2,7) daha sık gözlenmiştir. COSEBLAR diabetes mellitus ’u iyi kontrol altında olmayan hastalarda araştırılmamıştır, bu yüzden dikkatli olunması ve bu hastaların uygun şekilde izlenmesi önerilmektedir.

Genel rahatsızlıklar

COSEBLAR konvülsif bozukluklar veya tirotoksikoz olan hastalarda ya da beta2-adrenerjik agonistlere karşı olağandışı şekilde duyarlı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Oral olarak inhale edilen indakaterol ve glikopironyumun her iki etkin maddenin kararlı hal koşulları altında eşzamanlı uygulaması bu iki etkin maddenin farmakokinetiğini etkilememiştir.

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür ile özel etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Etkileşim potansiyeline dair bilgiler bu ürünün iki etkin maddesinin potansiyeline dayalıdır.

Eşzamanlı kullanım önerilmeyenler:

Beta-adrenerjik blokerler

Beta-adrenerjik blokerler beta2-adrenerjik agonistlerin etkisini zayıflatabilir veya antagonize edebilir. Bu nedenle, kullanılmaları zorunlu olmadığı sürece COSEBLAR beta2-adrenerjik blokerlerle (göz damlaları dahil) birlikte kullanılmamalıdır. Gerekli olan durumlarda kardiyoselektif beta-adrenerjik blokerler tercih edilmeli, ancak bunlar dikkatle uygulanmalıdır.

Antikolinerjikler

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür’ün diğer antikolinerjik içeren tıbbi ürünlerle eşzamanlı uygulaması incelenmemiştir ve dolayısıyla önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Sempatomimetikler

Diğer sempatomimetik ajanların eş zamanlı uygulanması (tek başına veya kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak) indakaterolün istenmeyen etkilerini güçlendirebilir (bkz. bölüm 4.4).

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56M0FyZ­mxXak1UZW56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Eşzamanlı kullanım durumunda dikkat edilmesi gerekenler:

Hipokalemik tedavi

Metilksantin türevleri, steroidler veya potasyum tutucu olmayan diüretikler ile eş zamanlı tedavi, beta2-adrenerjik agonistlerin olası hipokalemik etkisini güçlendirebilir, bu nedenle dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Eşzamanlı kullanımda dikkate alınması gerekenler:

Metabolik ve taşıyıcı bazlı etkileşimler:

İndakaterol klirensinde temel rolü olan CYP3A4 ve P-glikoproteinin (P-gp) inhibisyonu, sistemik indakaterol maruziyetini iki kata kadar artırmaktadır. İndakaterolün önerilen maksimum terapötik dozların 2 katına kadar olan dozlarda, 1 yıla kadar süreyle kullanıldığı klinik çalışmalarda tedavi konusunda elde edilen güvenlilik deneyimi göz önüne alındığında, ilaç etkileşimlerine bağlı olarak maruziyet büyüklüğünün artışı herhangi bir güvenlilik endişesi oluşturmamaktadır.

Simetidin veya diğer organik katyon taşıması inhibitörleri

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, glikopironyumun böbreklerden atılımına katkıda bulunduğu düşünülen bir organik katyon taşıması inhibitörü olan simetidin glikopironyuma toplam maruziyeti (EAA) %22 oranında arttırırken renal klirensi %23 oranında düşürmüştür. Bu değişikliklerin büyüklüğüne dayanılarak, glikopironyum simetidin veya diğer organik katyon taşıması inhibitörleri ile birlikte uygulandığında klinik açıdan anlamlı bir ilaç etkileşimi beklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar için özel bir gereklilik yoktur.

COSEBLAR’ın gebe kadınlardaki kullanımına dair veriler mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar klinik açıdan anlamlı maruziyet seviyelerinde reprodüktif toksisiteye dair doğrudan veya dolaylı zararlı etkilere işaret etmemektedir (bkz. bölüm 5.3).

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki , etkiler bakımından yetersizdir (bkz. b b Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. v

Belge DcbölümK5d3)l­zİwSaaWarM 0yÖnmXXkkpOZansZyeX RG83 bilinmemekteddsi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titek-ebys

İndakaterol uterus düz kası üzerinde gevşetici etkiye bağlı olarak doğum eylemini inhibe edebilir. Dolayısıyla, COSEBLAR gebelik esnasında sadece hasta için beklenen fayda fetüs açısından potansiyel riskten fazlaysa kullanılmalıdır.

COSEBLAR gerekli olmadıkça (bunun koşulları belirtilmelidir) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

İndakaterol, glikopironyum ve metabolitlerin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Mevcut farmakokinetik/tok­sikolojik veriler indakaterol, glikopironyum ve metabolitlerin emziren sıçanların sütüne geçtiğini göstermektedir. COSEBLAR’ın emziren kadınlar tarafından kullanılması sadece kadın için beklenen fayda bebek için herhangi olası bir riskten fazlaysa düşünülmelidir (bkz. bölüm 5.3).

Üreme çalışmaları ve hayvanlardan elde edilen diğer veriler erkekler veya kadınlarda fertilite ile ilgili bir kaygıya işaret etmemektedir.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bu tıbbi ürünün araç ve makine kullanma üzerinde etkisi yoktur ya da etki ihmal edilebilir düzeydedir. Bununla birlikte, sersemlik veya mide bulantısının ortaya çıkması, araç ve makine kullanma yetisini etkileyebilir (bkz. bölüm 4.8).

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin sunumu, indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür ve her bir etkin madde ile elde edilen deneyimi temel almaktadır.

Güvenlilik profilinin özeti

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür ile güvenlilik deneyimi, önerilen terapötik dozda 15 ayakadar maruziyetten oluşmaktadır.

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür ile her bir bileşene karşı ortaya çıkan advers reaksiyonlara benzer advers reaksiyonlar görülmüştür. Bu ürün glikopironyum ve formoterol içerdiğinden, kombinasyonda, bu bileşenlerin her biri ile ilişkili tipte ve şiddette advers reaksiyonlar beklenebilir.

Güvenlilik profili, kombinasyonun her bir bileşeni ile ilişkili antikolinerjik ve beta-2-adrenerjik sınıf etkileri ile karakterizedir. Tıbbi ürün ile ilişkili yaygın advers reaksiyonlar (İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür için hastaların en az %3’ünde ve plasebodan daha yüksek oranda bildirilmiş olanlar) öksürük, nazofarenjit ve baş ağrısıdır.

Advers reaksiyonların tablo halindeki listesi

Klinik çalışmalarda ve pazarlama..sonrası. kaynaklardan saptanan advers reaksiyonlar Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. 1

Belge DoMedDDRA: sZstömv56rg0in­zısxniıkıınaw­g(6z-mxXiste3enmiştel­g:e(ıTıaPî Aore1i)ijttıHer­wbirrisiejtem­r/sorgancksııns­fı kapsamında, advers reaksiyonlar sıklıklarına göre sıralanmış ve en sık görülen reaksiyonlar ilk sırayı almıştır. Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Buna ilaveten, her bir advers reaksiyon için buna karşılık gelen sıklık kategorisi aşağıdaki şekilde düzenlenmiştir: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki mevcut verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1. Advers Reaksiyonlar

1 İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür ile görülen ancak tek tek bileşenler ile görülmeyen advers reaksiyon.

2 Pazarlama sonrası deneyimden alınmış raporlar; ancak sıklıklar klinik çalışma verilerine dayanılarak hesaplanmıştır.

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonları tanımı

Öksürük yaygındır ancak genellikle şiddeti hafiftir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (; e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 doz aşımı ve tedavisi

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür ile doz aşımına dair klinik açıdan anlamlı bir bilgi bulunmamaktadır.

Doz aşımı beta2-adrenerjik uyarıcılar için tipik olan abartılı etkilere (yani taşikardi, titreme, çarpıntılar, baş ağrısı, bulantı, kusma, baş dönmesi, ventriküler aritmiler, metabolik asidoz, hipokalemi ve hiperglisemi) yol açabilir veya (ağrıya, görme bozukluklarına veya göz kızarıklığına neden olan) artan intraoküler basınç, obstipasyon veya dışkılama zorluğu gibi antikolinerjik etkileri indükleyebilir. Destekleyici ve semptomatik tedavi endikedir. Ciddi vakalarda hastalar hastaneye yatırılmalıdır. Beta2-adrenerjik etkilerin tedavisi için

kardiyoselektif beta-blokdi11 belgeılgüvenli­flektronikimzüif­fetmîalanmıştırtcak beta-adrenerjik blokerler

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56M0FyZ­mxXak1UZW56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi: bronkospazmı uyarabildiğinden, bunlar doktor gözetiminde ve çok dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır.

5. Farmakolojik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif solunum yolu hastalıklarında kullanılan ilaçlar; antikolinerjikler ile kombine adrenerjikler

ATC kodu: R03AL04

Etki mekanizması

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür

İndakaterol ve glikopironyum inhaler içerisinde beraberce uygulandığında, düz kasların gevşemesi amacıyla farklı reseptörler ve yolakları hedefleyen farklı etki mekanizmaları sayesinde ek etkinlik sağlamaktadırlar. Akciğerlerin merkezi ve periferik solunum yollarında M3 reseptörlerin ve beta2-adrenoseptörlerin farklı yoğunlukta olmasının bir sonucu olarak, beta2-agonistler periferik solunum yollarının gevşetilmesinde daha etkili iken antikolinerjik bir bileşik merkezi solunum yollarının gevşetilmesinde daha etkili olabilmektedir. Bundan dolayı, insan akciğerinin hem periferik ve hem de merkezi solunum yollarında bronkodilatasyon için bir beta2-adrenerjik agonist ve bir muskarinik antagonistin kombinasyonu faydalı olabilmektedir.

İndakaterol

İndakaterol günde bir kez uygulama için uzun etkili bir beta2-adrenerjik agonisttir. İndakaterol gibi beta2-adrenoseptör agonistlerinin farmakolojik etkileri, en azından kısmen, intraselüler adenil siklazın yani adenozin trifosfatın (ATP) siklik-3’, 5’-adenozin monofosfata (siklik AMP) dönüşmesini katalize eden enzimin stimülasyonuna bağlanabilir. Yüksek siklik AMP düzeyleri, bronşiyal düz kasta gevşemeye neden olur. İn vitro çalışmalar, uzun etkili bir indakaterolün beta2 reseptörlerdeki agonist aktivitesinin, beta1 ve beta3-reseptörlerdekinden çok daha fazla olduğunu göstermiştir.

İnhale edildiğinde indakaterol akciğerlerde lokal olarak bronkodilatör etki gösterir. İndakaterol, insan beta2-adrenerjik reseptör düzeyinde nanomolar potensi olan bir kısmi agonisttir.

Beta2-adrenerjik reseptörlerin, bronş düz kasında, beta1-adrenerjik reseptörlerin insan kalbinde hakim olan adrenerjik reseptörler olmasına rağmen, insan kalbindeki toplam adrenerjik reseptörlerin %10–50’sini beta2-adrenerjik reseptörler oluşturur. Kalpteki beta2-adrenerjik varlığı yüksek düzeyde seçici beta2-adrenerjik agonistlerin bile kardiyak etkilerinin olma olasılığını artırmaktadır.

Glikopironyum

Glikopironyum KOAH’ın günde bir kez uygulanan bronkodilatör idame tedavisine yönelik inhale uzun etkili muskarinik reseptör antagonistidir (antikolinerjik). Parasempatik sinirler

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. u ' 1

Belge DsollumHimiıy'dlwzwİ5­tlMoönemxlak bıxwı.k'Omxnıstr3ktif nBrae Tyk>paAdr@luıps://j­W)Wiwııerjii1k­.gto.n-üaigl]K-tjtcA-HySta solunum yolu tıkanıklığının kritik geri dönüşümlü bileşenidir. Glikopironyum asetilkolinin solunum yolu düz kas hücreleri üzerindeki bronkokonstriktör etkisini bloke ederek ve böylece solunum yollarını genişleterek etki eder.

Glikopironyum yüksek afiniteli bir muskarinik reseptör antagonistidir. Radyoligand bağlanma çalışmalarında insan M2 reseptörlerine kıyasla insan M3 reseptörleri için seçiciliği 4 kat daha fazla olmuştur.

Farmakodinamik etkiler

İnhaler içerisindeki indakaterol ve glikopironyum kombinasyonu dozlamayı takip eden 5 dakika içerisinde hızlı bir etki başlangıcı göstermiştir. Etki 24 saatlik dozlama aralığında sabit kalmıştır.

Seri FEV1 ölçümlerinden 24 saatte elde edilen ortalama bronkodilatör etki 26 haftalık tedaviyi takiben 320 ml’dir. Bu etki sadece indakaterol, glikopironyum veya tiotropium ile kıyaslandığında İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür için anlamlı derecede daha yüksektir (her karşılaştırma için fark 110 ml).

Plasebo veya monoterapi bileşenleri ile karşılaştırıl­dığında indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür’ün etkisine taşifilaksiye dair bir kanıt görülmemiştir.

Kalp hızı üzerindeki etkiler

Sağlıklı gönüllülerde kalp hızı üzerindeki etkiler, indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür’ün önerilen terapötik dozunun 4 katının birer saat arayla dört doz halinde uygulanmasından sonra araştırılmış; plasebo, indakaterol, glikopironyum ve salmeterol ile karşılaştırıl­mıştır.

Plasebo ile karşılaştırıl­dığında zaman eşleşmeli en büyük kalp hızı artışı +5,69 atım/dakika (%90 GA [2,71, 8,66]), en büyük düşüş ise –2,51 atım/dakika (%90 GA [-5,48, 0,47]) olmuştur. Genel olarak, kalp hızı üzerindeki etki, indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür’ün istikrarlı bir farmakodinamik etkisine işaret etmemiştir.

Supraterapötik dozlarda KOAH hastalarının kalp hızı incelenmiştir. İndakaterol maleat/ glikopironyum bromür’ün 24 saatlik ortalama kalp hızı üzerinde ya da 30 dakika, 4 saat ve 24 saat sonra değerlendirilen kalp hızları üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır.

QT aralığı

Yüksek doz inhale indakaterol (önerilen maksimum terapötik dozun üzerinde) olan sağlıklı gönüllülerde yapılan kapsamlı bir QT (TQT) çalışması, QT aralığı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki göstermemiştir. Yine glikopironyum için bir TQT çalışmasında, önerilen terapötik dozun 8 katı inhalasyon yolu ile uygulandıktan sonra QT uzaması gözlenmemiştir.

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür’ün QTc , aralığı üzerindeki etkileri, sağlıklı b 1 Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge DcgöimUKüerdzw56nw56en­Fterapötikzdo­zunödört3 katınBeka dakrp Aıireıwsatwwıwaııi­leedo>rtiselıe­reckeldsır inhalasyonundan sonra incelenmiştir. Plasebo ile karşılaştırıl­dığında en yüksek zaman eşleşmeli fark 4,62 ms (%90 GA 0,4, 8,85 ms), en yüksek zaman eşleşmeli düşüş ise –2,71 ms (%90 GA –6,97, 1,54 ms) olup, bileşenlerinin özellikleri doğrultusunda beklendiği üzere, İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür’ün QT aralığı üzerinde önemli bir etkisinin olmadığına işaret etmiştir.

KOAH hastalarında, 116 mcg/86 mcg ila 464 mcg/86 mcg arası supraterapötik İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür dozlarında, başlangıç değerlerine kıyasla QTcF değerlerinde 30 ms ve 60 ms uzama görülen hasta oranları plaseboya göre daha yüksek (%16,0 ila %21,6; plasebo için %1,9) bulunmuştur; fakat QTcF değerinde başlangıca göre >60 ms’lik uzama olmamıştır. En yüksek doz düzeyi olan 464 mcg/86 mcg İndakaterol maleat/ glikopironyum bromür uygulaması ile mutlak QTcF değerleri >450 ms olan hasta oranı daha yüksek (%12,2; plasebo için %5,7) bulunmuştur.

Serum potasyum ve kan şekeri

Sağlıklı gönüllülerde, indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür’ün önerilen terapötik dozunun 4 katının uygulanmasından sonra serum potasyum üzerindeki etki çok küçük olmuştur (plasebo ile karşılaştırıl­dığında maksimum fark –0,14 mmol/L). Kan glikozu üzerindeki maksimum etki 0,67 mmol/L’dir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür’ün Faz III klinik geliştirme programı kapsamında 8.000’den fazla hastanın dahil edildiği altı çalışma yer almıştır:

1) 26 haftalık plasebo ve aktif kontrollü bir çalışma (günde bir kez indakaterol, günde bir kez glikopironyum, günde bir kez açık etiketli tiotropium);

2) 26 haftalık aktif kontrollü bir çalışma (günde iki kez flutikazon/sal­meterol);

3) 64 haftalık aktif kontrollü bir çalışma (günde bir kez glikopironyum, günde bir kez açık etiketli tiotropium);

4) 52 haftalık plasebo kontrollü bir çalışma;

5) 3 haftalık plasebo ve aktif kontrollü (günde bir kez tiotropium) bir egzersiz toleransı çalışması; ve

6) 52 haftalık aktif kontrollü (günde iki kez flutikazon/sal­meterol) bir çalışma.

Bu çalışmaların dördüne orta – ağır KOAH tanısı olan hastalar alınmıştır. 64 haftalık çalışmaya, önceki yılda >1 orta ya da şiddetli KOAH alevlenmesi olan ağır – çok ağır KOAH hastaları dahil edilmiştir. 52 haftalık aktif kontrollü çalışmaya ise önceki yılda >1 orta ya da şiddetli KOAH alevlenmesi olan orta ila çok ağır KOAH hastaları kaydedilmiştir.

Akciğer fonksiyonu üzerindeki etkiler

İndakaterol maleat/ glikopironyum bromür bir dizi klinik çalışmada akciğer fonksiyonunda (bir saniyede zorlu ekspiratuar hacim FEV1 ile ölçülmüştür) klinik olarak anlamlı düzelmeler sağlamıştır. Faz III çalışmalarda bronkodilatör etkiler, ilk dozdan sonraki 5 dakika içerisinde görülmüş ve ilk dozdan itibaren 24 saatlik doz aralığında bu etki sürmüştür. Zaman içinde bv Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğronk KdUatÖW e6ZkideMoeyhmXXXgk bi z WzalımXIolml amı ştıelge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Etkinin büyüklüğü, başlangıçtaki havayolu kısıtlamasının tersine çevrilebilirlik derecesine (kısa etkili muskarinik antagonist ve kısa etkili bir beta2-agonist uygulanarak test edilmiştir) bağlı olmuştur: Başlangıçta en düşük (<%5) tersine çevrilebilirliğe sahip hastalar, daha yüksek (>%5) tersine çevrilebilirliğe sahip hastalara göre genellikle daha düşük bronkodilatör yanıt sergilemiştir. 26. haftada (birincil sonlanım noktası), İndakaterol maleat/ glikopironyum bromür, plasebo ile karşılaştırıl­dığında dip FEV1 değerini, başlangıçta en düşük tersine çevrilebilirliğe sahip (<%5) hastalarda 80 ml (İndakaterol maleat/ glikopironyum bromür n=82; plasebo n=42; p=0,053); daha yüksek tersine çevrilebilirliğe sahip (>%5) hastalarda 220 ml (İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür n=392, plasebo n=190; p<0,001)

artırmıştır.

Dip ve doruk FEV1:

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür birincil sonlanım noktasında 26. haftada doz sonrası dip FEV1 değerini plaseboya kıyasla 200 mL artırmıştır (p<0,001) ve gerek her bir monoterapi bileşeni (indakaterol ve glikopironyum) tedavi kolu gerekse tiotropium tedavi kolu ile karşılaştırıl­dığında aşağıdaki tabloda görülen şekilde anlamlı artışlar sağlamıştır.

1. Gün ve 26. haftada (birincil sonlanma noktası) doz sonrası dip FEV 1 (en küçük kareler ortalaması)

Ortalama doz öncesi FEV1 değeri (çalışma ilacının sabah dozundan 45 ve 15 dakika önce alınan değerlerin ortalaması) 26. haftada flutikazon/sal­meterol ile karşılaştırıl­dığında (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı 100 mL, p<0,001) [52. haftada plasebo ile karşılaştırıl­dığında (en küçük kareler [LS] ortalaması tedavi farkı 189 mL, p<0,001) 64. haftaya kadar tüm vizitlerde glikopironyuma göre (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı 70–80 mL, p <0,001) ve tiotropiuma göre (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı 60–80 mL, p <0,001) İndakaterol maleat/ glikopironyum bromür lehine istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur). 52 haftalık aktif kontrollü çalışmada ortalama doz öncesi FEV1 değeri, flutikazon/sal­meterol ile karşılaştırıl­dığında 52. haftaya kadar tüm vizitlerde İndakaterol maleat/ glikopironyum bromür lehine istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı 62–86 ml, p<0,001). 26. haftada indakaterol

maleat/glikopi­ronyum bromür, dozdan sonraki ilk 4 saatte plasebo ile karşılaştırıl­dığında doruk FEV1 değerinde istatistiksel olarak anlamlı düzelme sağlamıştır (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı 330 bu beıge/güVenö âı)ktronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56M0FyZ­mxXak1UZW56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

FEV1 EAA:

Aktif kontrollü çalışmada, indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür 26. haftada doz sonrası FEV1 EAA0–12 değerini (birincil sonlanma noktası) flutikazon/sal­meterol ile karşılaştırıl­dığında 140 mL daha fazla artırmıştır (p<0,001).

Semptomatik sonlanımlar

Nefes darlığı:

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür Tranzisyonel Dispne İndeksi (TDI) ile değerlendirilen nefes darlığını anlamlı ölçüde azaltmıştır. İndakaterol maleat/ glikopironyum bromür, 26. haftada TDI fokal skorunda plaseboya, tiotropiuma ve flutikazon/sal­meterole göre klinik ve istatistiksel olarak anlamlı düzelme (sırasıyla en küçük kareler ortalaması tedavi farkı 1,09, p<0,001; 0,51, p=0,007 ve 0,76, p=0,003) sağlamıştır. İndakaterole ve glikopironyuma göre düzelmeler sırasıyla 0,26 ve 0,21 olmuştur.

Plasebo ile karşılaştırıl­dığında indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür alan hastaların daha büyük bir yüzdesinde 26. Haftada, TDI fokal skorunda 1 puan veya üzerinde bir düzelme sağlanmıştır (sırasıyla %57,5 ve %68,1, p=0,004). 26. Haftada, tiotropium ve

flutikazon/sal­meterol alanlar ile karşılaştırıl­dığında İndakaterol maleat/ glikopironyum bromür alan hastaların daha yüksek bir oranında klinik olarak anlamlı yanıt gözlenmiştir: indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür ile %68,1 ve tiotropium ile %59,2 (p=0,016); indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür ile %65,1 ve flutikazon/sal­meterol ile %55,5 (p=0,088).

Sağlıkla ilgili yaşam kalitesi:

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür aynı zamanda St. George Solunum Anketi (SGRQ) ile değerlendirilen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde, 26. haftada, istatistiksel olarak anlamlı bir düzelme (toplam skorda azalma) sağlamıştır: plaseboya göre fark (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı –3,01, p=0,002) ve tiotropiuma göre fark (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı –2,13, p=0,009); indakaterol ve glikopironyuma göre azalmalar sırasıyla –1,09 ve –1,18 olmuştur. 64. haftada tiotropium ile karşılaştırıl­dığında azalma istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı –2,69, p<0,001). 52. haftada,

flutikazon/sal­meterol ile karşılaştırıl­dığında azalmanın istatistiksel olarak anlamlı olduğu belirlenmiştir (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı –1,3, p=0,003).

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür alan hastaların daha yüksek bir yüzdesinde SGRQ skorunda klinik olarak anlamlı düzelme (başlangıca göre en az 4 birimlik düşüş) sağlamıştır: 26. haftada indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür ile %63,7 (plasebo ile %56,6 [fark için p=0,088] ve tiotropium ile %56,4 [fark için p=0,047]) ve 64. haftada indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür ile %57,3 (glikopironyum ile %51,8 [p=0,055] ve tiotropium ile %50,8 [p=0,051]); 52. haftada indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür ile %49,2 (flutikazon/sal­meterol ile (%49,2 indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür’e karşılık %43,7, risk oranı: 1,3, p<0,001).

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56M0FyZ­mxXak1UZW56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Günlük aktiviteler

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür 26 haftada ‘normal günlük aktivitelerin gerçekleştiri­lebildiği gün’ yüzdesinde tiotropiumdan daha fazla iyileşme göstermiştir (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı %8,45, p<0,001). 64. Haftada, indakaterol

maleat/glikopi­ronyum bromür glikopironyuma göre sayısal (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı %1,95; p=0,175) ve tiotropiuma göre ise istatistiksel olarak anlamlı iyileşme (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı %4,96; p=0,001) göstermiştir.

KOAH alevlenmeleri

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür (n=729), glikopironyum (n=739) ve tiotropiumu (n=737) karşılaştıran 64 haftalık bir çalışmada, günde bir kez indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür yıllık orta veya şiddetli KOAH alevlenmeleri hızını glikopironyuma göre %12 (p=0,038) ve tiotropiuma göre %10 (p=0,096) azaltmıştır. Hasta yılı başına düşen orta veya şiddetli KOAH alevlenmeleri sayısı indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür için 0,94 (812 olay), glikopironyum için 1,07 (900 olay) ve tiotropium için 1,06 (898 olay) bulunmuştur. Ayrıca, indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür yıllık alevlenme (hafif, orta, şiddetli) hızını glikopironyuma göre %15 (p=0,001) ve tiotropiuma göre %14 (p=0,002) azaltmıştır. Hasta yılı başına tüm düşen alevlenmelerin sayısı indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür için 3,34 (2,893 olay), glikopironyum için 3,92 (3,294 olay) ve tiotropium için 3,89 (3,301 olay) olmuştur.

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür (n=1,675) ve flutikazon/sal­meterolün (n=1,679) karşılaştırıldığı 52 haftalık çalışmada, flutikazon/sal­meterole kıyasla eşit etkinliğin birincil çalışma amacına KOAH alevlenmelerinin (hafif, orta veya şiddetli) hızı bakımından ulaşılmıştır. Hasta yılı başına düşen tüm KOAH alevlenmeleri sayısı indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür için 3,59 (4,531 olay) ve flutikazon/sal­meterol için 4,03 (4,969 olay) olmuştur. İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür ek olarak yıllık alevlenme hızını flutikazon/sal­meterole göre azaltma açısından üstün (%11; p=0,003) bulunmuştur.

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür, flutikazon/sal­meterol ile karşılaştırıl­dığında, orta veya şiddetli alevlenme hızını %17 (p<0,001), şiddetli (hastaneye yatış gerektiren) alevlenme hızını %13 (istatistiksel olarak anlamlı değildir, p=0,231) azaltmıştır. Hasta yılı başına düşen orta veya şiddetli alevlenme sayısı indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür için 0,98 (1,265 olay) ve flutikazon/sal­meterol için 1,19 (1,452 olay) olarak bulunmuştur. İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür ilk orta veya şiddetli alevlenmeye kadar geçen süreyi, alevlenme riskini %22 (p<0,001) azaltarak ve ilk şiddetli alevlenmeye kadar geçen süreyi de alevlenme riskini %19 (p=0,046) azaltarak uzatmıştır.

Pnömoni insidansı indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür kolunda %3,2 iken flutikazon/sal­meterol kolunda %4,8 olmuştur (p=0,017). İlk pnömoniye kadar geçen süre, flutikazon/sal­meterole göre indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür kolunda daha uzun bulunmuştur (p=0,013).

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56M0FyZ­mxXak1UZW56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür (n=258) ile flutikazon/sal­meterolün (n=264) karşılaştırıldığı bir başka çalışmada, 26 haftada orta veya şiddetli KOAH alevlenmeleri sayısı/hasta yılı sırasıyla 0,15 ve 0,18 (18 olay karşısında 22 olay) (p=0,512) ve tüm KOAH alevlenmeleri sayısı/hasta yılı (hafif, orta veya şiddetli) da sırasıyla 0,72 ve 0,94 (86 olay karşısında 113 olay) olmuştur (p=0,098).

Kurtarıcı ilaç kullanımı

26 haftalık süre boyunca günde bir kez indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür ile kurtarıcı ilaç (salbutamol) kullanımı plaseboya göre 0,96 puf/gün (p<0,001), tiotropiuma göre 0,54 puf/gün (p<0,001) ve flutikazon/sal­meterole göre 0,39 puf/gün (p=0,019) oranında anlamlı düzeyde azalmıştır. 64 haftalık bir çalışmada, bu düşüş tiotropiuma göre 0,76 puf/gün (p<0,001) olmuştur. 52 haftalık bir çalışmada ise indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür kurtarıcı ilaç kullanımını flutikazon/sal­meterole göre 0,25 puf/gün azaltmıştır (p<0,001).

Egzersiz toleransı

Sabah uygulanan indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür, ilk dozdan itibaren dinamik hiperinflasyonu azaltmış ve egzersiz süresini uzatmıştır. Tedavinin ilk gününde egzersiz sırasındaki inspiratuar kapasitede, plasebo ile karşılaştırıl­dığında anlamlı düzelme olmuştur (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı 250 ml, p<0,001). Üç haftalık tedaviden sonra inspiratuar kapasitede indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür ile elde edilen düzelme daha fazla olmuş (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı 320 ml, p<0,001) ve egzersiz dayanıklılığı süresi plaseboya oranla artmıştır (en küçük kareler ortalaması tedavi farkı 59,5 saniye, p=0,006).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu kronik obstrüktif akciğer hastalığında (KOAH) pediyatrik popülasyonun tüm alt setlerinde indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür ile yapılan çalışmaların sonuçlarının sunulması yükümlülüğünden vazgeçmiştir (pediyatrik kullanıma dair bilgiler için bkz. bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür inhalasyonu sonrasında indakaterol ve glikopironyumun doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılana kadar geçen medyan süre sırasıyla yaklaşık 15 ve 5 dakika olmuştur.

İn vitro performans verilerine dayanılarak, akciğere ulaşan indakaterol dozunun, indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür ve indakaterol monoterapi ürünü için benzer olması beklenir. İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür inhalasyonundan sonra indakaterolün kararlı durum maruziyeti, indakaterol monoterapi ürününün inhalasyonundan sonraki sistemik maruziyet ile benzer ya da bundan biraz düşük olmuştur. ,

b Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56M0FyZ­mxXak1UZW56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür inhalasyonu sonrasında indakaterolün mutlak biyoyararlanımının uygulanan dozun %61–85’i aralığında olduğu; glikopironyum için bu oranın yaklaşık olarak %47 olduğu tahmin edilmektedir.

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür inhalasyonu sonrasında glikopironyuma kararlı durum maruziyeti, glikopironyum içeren monoterapi ürününün inhalasyonu sonrasındaki sistemik maruziyet ile benzer bulunmuştur.

İndakaterol

İndakaterolün kararlı durum konsantrasyon­larına, günde bir kez uygulamadan sonraki 12 ila 15 gün içerisinde ulaşılmıştır. İndakaterolün ortalama birikme oranı, yani gün 1 ile kıyaslandığında 14. veya 15. günde 24 saatlik doz uygulama aralığı boyunca EAA değeri, 60 mcg ile 480 mcg (uygulanan doz) arasındaki günde bir kez inhalasyon dozları için 2,9–3,8 aralığında bulunmuştur.

Glikopironyum

KOAH’lı hastalarda tekrarlanan günde bir kez inhalasyonu takiben, glikopironyumun kararlı durum farmakokinetiğine tedaviden sonraki bir hafta içinde erişilmiştir. Önerilen günde bir doz rejiminde glikopironyumun kararlı durum ortalama doruk ve dip konsantrasyonları sırasıyla 166 pikogram/ml ve 8 pikogram/ml olarak saptanmıştır. Kararlı durum maruziyeti (24 saatlik doz uygulama aralığında EAA), ilk dozdan sonraki değere kıyasla yaklaşık 1,4 ila 1,7 kat daha yüksek bulunmuştur.

Dağılım

İndakaterol

İntravenöz infüzyondan sonra indakaterolün dağılım hacmi terminal fazda 2557 litre olup yaygın bir dağılıma işaret etmiştir. İn vitro koşullarda insan serum ve plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %95 olmuştur.

Glikopironyum

İntravenöz uygulamadan sonra, glikopironyumun kararlı durum dağılım hacmi 83 L ve terminal fazdaki dağılım hacmi 376 L’dir. İnhalasyon sonrasında terminal fazda görünen dağılım hacmi yaklaşık 20 kat daha yüksek olup inhalasyondan sonraki eliminasyonun çok daha yavaş oluşunu yansıtmaktadır. Glikopironyumun in vitro insan plazma proteinine bağlanma oranı 1 ila 10 nanogram/mL’lik konsantrasyonlarda %38 ila %41’dir.

Biyotransforma­syon

İndakaterol

İnsanda gerçekleştirilen bir ADME (emilim, dağılım, metabolizma, atılım) çalışmasında radyoaktif element ile işaretlenmiş indakaterolün oral uygulamasından sonra değişmemiş indakaterolün serumdaki temel bileşen olduğu belirlenmiştir; bu bileşen 24 saatlik toplam EAA’nın yaklaşık olarak üçte birini oluşturmaktadır. Hidroksillenmiş bir türev, serumdaki en belirgin metabolittir. Hidroksillenmiş. indakaterol, ve indakaterolün fenolik O-glukuronidleri b Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56M0FyZ­mxXak1UZW56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys de diğer belirgin metabolitlerdir. Hidroksillenmiş türevin diastereomeri, indakaterolün bir N-glukuronatı ve C- ve N-dealkile ürünler, belirlenen diğer metabolitler olmuştur.

İn vitro araştırmalar, UGT1A1’in indakaterolü fenolik O-glukuronata metabolize eden tek UGT izoformu olduğunu göstermiştir. Ancak, farklı UGT1A1 genotiplerine sahip popülasyonlarda yürütülen bir klinik çalışmada gösterildiği üzere, indakaterole sistemik maruziyet UGT1A1 genotipinden anlamlı şekilde etkilenmemektedir.

Rekombinant CYP1A1, CYP2D6 ve CYP3A4 ile birlikte inkübasyonda oksidatif metabolitler saptanmıştır. CYP3A4’ün indakaterolün hidroksillenme­sinden sorumlu olan başlıca izoenzim olduğu sonucuna varılmıştır. İn vitro araştırmalar, indakaterolün atım pompası P-gp için düşük afiniteli bir substrat olduğunu göstermiştir.

Glikopironyum

İn vitro metabolizma çalışmaları, glikopironyum bromür için metabolik yolakların hayvanlarda ve insanlarda benzer olduğunu göstermiştir. Çeşitli mono ve bi-hidroksillenmiş metabolitlerle sonuçlanan hidroksilasyon ve karboksilik asit türevi (M9) oluşumu ile sonuçlanan direkt hidroliz görülmüştür. İn vivo koşullarda M9, inhale glikopironyum bromür dozunun yutulan kısmından oluşur. İnsanda tekrarlı dozlardan sonra idrarda, uygulanan dozun %3’üne karşılık gelen glikopironyumun glukoronid ve/veya sülfat konjugatları bulunmuştur.

Birçok CYP izoenzimi glikopironyumun oksidatif biyotransforma­syonuna katkıda bulunur. Glikopironyum metabolizmasının inhibisyonu veya indüksiyonunun, etkin maddenin sistemik maruziyeti üzerinde anlamlı bir değişime yol açması beklenmez.

İn vitro inhibisyon çalışmaları glikopironyum bromürün CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A4/5, atım taşıyıcıları MDR1, MRP2 veya MXR ve içeri alım taşıyıcıları OCT1 veya OCT2’yi inhibe etme kapasitesi olmadığını göstermiştir. İn vitro enzim indüksiyonu çalışmalarında glikopironyum bromür test edilen hiçbir sitokrom P450 izoenzimi, UGT1A1 ve MDR1 ve MRP2 taşıyıcılarının klinik açıdan anlamlı indüksiyonuna neden olmamıştır.

Eliminasyon

İndakaterol

İdrar örneklerinin de toplandığı klinik çalışmalarda, idrar yoluyla değişmeden atılan indakaterol miktarı, genellikle uygulanan dozun %2,5’inden az olmuştur. İndakaterolün böbrek klirensi ortalama olarak 0,46 ile 1,2 L/saat arasındadır. İndakaterolün 23,3 litre/saat’lik serum klirensi ile karşılaştırıl­dığında, böbrek klirensinin, sistemik olarak mevcut indakaterolün atılmasında önemsiz bir rol oynadığı açık olarak görülmektedir (sistemik klirensin yaklaşık %2 ila 5’i).

İnsanda gerçekleştirilen bir ADME çalışmasında oral yolla verilen indakaterol insan dışkısında temelde değişikliğe, uğramamış ana bileşen (dozun %54’ü) ve daha küçük bir b Bubelge, ‘güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. '

Belge Dcörçüdöchtid­ıi(zksillwn6mi(şFyn­mxXaieW 5mexXol8tleri (dolgu Takıp23ı‘esı)­iflel<lwwdoıa­ilrlemoşiır,ıglık-iıick-ebys

İndakaterol serum konsantrasyonları çok fazlı olarak düşmekte, ortalama terminal yarılanma ömrü 45,5 ile 126 saat arasında olmaktadır. Tekrarlı dozlardan sonra indakaterol birikiminden hesaplanan efektif yarı ömür 40 ila 52 saat arasında değişmekte olup yaklaşık olarak 12–15 gün olan kararlı hale kadar geçen süre ile uyumludur.

Glikopironyum

İnsanlara [3H]-işaretli glikopironyum bromürün intravenöz yolla uygulanmasından sonra, 48 saatte ortalama üriner radyoaktivite atılımı dozun %85’ini oluşturmuştur. Ek olarak safrada dozun %5’i tespit edilmiştir.

Ana ilacın renal eliminasyonu sistemik olarak mevcut glikopironyumun toplam klirensinin yaklaşık %60 ila 70’ini oluştururken, renal dışı klirens prosesleri yaklaşık %30 ila 40’ını oluşturur. Biliyer klirens renal dışı klirense katkıda bulunur ancak renal dışı klirensin büyük çoğunlukla metabolizmadan kaynaklandığı düşünülmektedir.

Glikopironyumun ortalama renal klirensi 17,4 ve 24,4 L/s aralığındadır. Aktif tübüler sekresyon glikopironyumun renal eliminasyonuna katkıda bulunur. Uygulanan dozun %23’üne kadar olan kısmı idrarda ana ilaç olarak tespit edilmiştir.

Glikopironyum plazma konsantrasyonları çok fazlı olarak azalmıştır. Ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü intravenöz (6,2 saat) ve oral (2,8 saat) uygulamadan sonrakine kıyasla inhalasyondan sonra (33 ila 57 saat) çok daha uzun sürmüştür. Eliminasyon paterni sürekli akciğer emilimini ve/veya inhalasyondan sonra 24. saatte ve sonrasında sistemik dolaşıma glikopironyum geçişini düşündürmektedir

Doğrusallık/Doğru­sal Olmayan Durum

İndakaterol

İndakaterole sistemik maruziyet, artan (120 mcg ila 480 mikrogram) dozlarda (uygulanan) dozla orantılı biçimde artmıştır.

Glikopironyum

KOAH hastalarında glikopironyumun farmakokinetik kararlı durumunda hem sistemik maruziyet hem de toplam üriner atılımı, 44 ila 176 mikrogram (uygulanan) doz aralığında yaklaşık olarak dozla orantılı biçimde artmıştır.

Özel popülasyonlar

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür

KOAH hastaları ile yapılan bir popülasyon farmakokinetik (PK) analizi, indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür inhalasyonu sonrasında indakaterol ve glikopironyuma sistemik maruziyet üzerinde yaşın, cinsiyetin ve ağırlığın (yağsız beden ağırlığı) anlamlı bir etkisi olduğunu göstermemiştir. Yağsız vücut ağırlığı (ağırlık ve boy fonksiyonu) bir eş değişken olarak tanımlanmıştır. Sistemik maruziyet ile yağsız vücut ağırlığı (veya vücut ağırlığı) arasında negatif bir korelasyon gözlenmiştir ancak değişikliğin boyutuna ya da yağsız ° B' B Bubelge, güVenlielektronik imzaile imzalanmıştır.0 Y ° J J J °

Belge Doğruden Kğır l ıızğıi5<'n\ö5­6gıöF'yZm e'sanılıiğinTeZmı-ğlu golarak barige(mayweam­w/öw*erUrmemek­tegdır-iiick-ebys

Sigara içme ve başlangıçtaki FEV1 değerinin indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür inhalasyonu sonrasında indakaterol ve glikopironyuma sistemik maruziyet üzerinde belirgin bir etkisi olmamıştır.

İndakaterol

Bir popülasyon farmakokinetik analizinde yaş (88 yaşına kadar olan yetişkinlerde), cinsiyet, ağırlık (32 – 168 kg) veya ırkın indakaterolün farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmadığı görülmüştür. Bulgular etnik alt gruplar arasında herhangi bir farka işaret etmemektedir.

Glikopironyum

KOAH hastalarına dair verilerin bir popülasyon PK analizinde beden ağırlığı ve yaş, sistemik maruziyet açısından hastalar arası değişkenlikte rolü olan faktörler olarak tanımlanmıştır. Glikopironyum önerilen dozda tüm yaş ve beden ağırlığı gruplarında kullanılabilir.

Cinsiyet, sigara kullanma durumu ve başlangıçtaki FEV1 değerinin, sistemik maruziyet üzerinde belirgin bir etkisi görülmemiştir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür:

Monoterapi bileşenlerinin klinik farmakokinetik özelliklerine dayanılarak; indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür önerilen dozda, hafif ila orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılabilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara dair veri mevcut değildir.

İndakaterol:

Hafif ila orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalar, indakaterolün Cmaks veya EAA değerleri açısından anlamlı değişiklikler göstermemiş, ayrıca hafif ila orta dereceli karaciğer yetmezliği olan gönüllüler ile sağlıklı kontroller protein bağlanması açısından da farklılık sergilememiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışma yapılmamıştır.

Glikopironyum:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik çalışmalar gerçekleştiril­memiştir. Glikopironyum sistemik dolaşımdan ağırlıklı olarak renal atılım ile uzaklaştırılır. Glikopironyumun hepatik metabolizmasındaki bozulmanın, sistemik maruziyette klinik olarak anlamlı bir artışa neden olacağı düşünülmemektedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür:

Monoterapi bileşenlerinin klinik farmakokinetik özelliklerine dayanılarak; indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür önerilen dozda, hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılabilir. Şiddetli böbrek yetmezliği ya da diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı olan hastalarda indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür sadece beklenen fayda, potansiyel riskten fazla olduğu takdirde kullanılmalıdır.,

1 b BU belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56M0FyZ­mxXak1UZW56ZmxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

İndakaterol:

Toplam vücut eliminasyonunda idrar yolunun çok düşük bir katkısı olduğundan, böbrek yetmezliği olan hastalarda bir çalışma yapılmamıştır.

Glikopironyum:

Böbrek yetmezliği, glikopironyum bromüre toplam maruziyete etki etmektedir. Toplam sistemik maruziyette (EAAson), hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda 1,4 kata kadar orta düzeyli bir artış ve şiddetli böbrek yetmezliği ve son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda 2,2 kata kadar artış görülmüştür. Hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliği olan KOAH hastalarında (tahmini glomerüler filtrasyon oranı eGFR >30 mL/dk/1,73 m2) glikopironyum bromürün önerilen dozda kullanılabileceği sonucuna varılmıştır.

Etnik köken

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür:

Japon ve Kafkasyalı gönüllüler arasında her iki bileşiğin toplam sistemin maruziyetinde (EAA) önemli farklar yoktur. Diğer etnik kökenler veya ırklar için farmakokinetik veriler yetersizdir.

İndakaterol:

Etnik alt gruplar arasında hiç bir fark saptanmamıştır. Siyahi popülasyonda kısıtlı tedavi deneyimi mevcuttur.

Glikopironyum:

Japon ve Kafkasyalı gönüllüler arasında toplam sistemin maruziyet (EAA) açısından önemli farklar yoktur. Diğer etnik kökenler veya ırklar için farmakokinetik veriler yetersizdir.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

İndakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür

Klinik öncesi çalışmalar in vitro ve in vivo güvenlilik farmakolojisi değerlendirme­lerini, sıçanlarda ve köpeklerde yürütülen tekrarlı doz inhalasyon toksisitesi çalışmalarını ve sıçanlarda inhalasyon ile yapılan embriyo-fetal gelişim çalışmasını içermektedir.

Köpeklerde indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür ve her bir monoterapi bileşeninin tüm dozlarında kalp hızında artış barizdir. Kalp hızı üzerindeki etkinin boyutu ve süresi indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür ile artmıştır ve tek başına her bir bileşen ile karşılaştırıl­dığında etkinin süresi aditif bir yanıt ile uyumludur. Elektrokardiyogram aralıklarında kısalma; sistolik ve diyastolik kan basıncında azalma da görülmüştür. Köpeklere tek başına veya indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür içerisinde uygulanan indakaterol benzer bir miyokard lezyon insidansı ve şiddeti ile ilişkilendiril­miştir. Miyokard lezyonları için advers etki gözlemlenmeyen seviyede (NOAEL) sistemik maruziyetler (EAA) her bir bileşen için sırasıyla insanlardan 64 ve 59 kat daha yüksektir.

Sıçandaki bir embriyofetal çalışma sırasında. indakaterol maleat/glikopi­ronyum bromür’ün b Bubelge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. 1 J

Belge DOherhangdUb izWozwiüMeyzme<e­i]UbWy6Znyxıda:3­fetüs üzerinde.Adiki­siiıgi/wüdmemişor­jrsAdvfecis-eeHki gözlenmeyen seviyede (NOAEL) sistemik maruziyetler (EAA) indakaterol ve glikopironyum için insanda belirlenenden sırasıyla 79 ve 126 kat daha yüksek bulunmuştur.

İndakaterol

İndakaterolün beta2-agonistik özelliklerine atfedilebilen kardiyovasküler sistem üzerindeki etkiler köpeklerde taşikardi, aritmi ve miyokart lezyonlarına neden olmuştur. Kemirgenlerde nazal kavite ve larenkste hafif tahriş görülmüştür. Tüm bu bulgular, insanda öngörülenin yeterince üzerindeki maruziyetlerde meydana gelmiştir.

İndakaterol sıçan fertilite çalışmasında genel üreme performansını etkilememiş olmakla birlikte, indakaterol ile tedavi edilen insanlardakinden 14 kat daha fazla maruziyette yürütülen bir peri- ve post-gelişimsel sıçan çalışmasında gebe F1 yavru sayısında bir azalma gözlenmiştir. İndakaterol ve metabolitleri hızla emziren sıçanların sütüne geçmiştir. İndakaterol sıçanlarda veya tavşanlarda embriyotoksik veya teratojenik değildir.

Genotoksisite çalışmaları herhangi bir mutajenik ya da klastojenik potansiyel ortaya koymamıştır. Karsinojenisite iki yıllık bir sıçan çalışmasında ve altı aylık transgenik fare çalışmasında değerlendiril­miştir. Sıçanda benign over leiyomiyomu ve fokal hiperplazi insidanslarındaki artışlar, diğer beta2-adrenerjik agonistler için bildirilenlerle benzer bulunmuştur. Farede karsinojenisite bulgusuna rastlanmamıştır. Bu çalışmalarda advers etkinin gözlenmediği seviyede sistemik maruziyetler (EAA), maksimum önerilen terapötik dozda günde bir kez indakaterol ile tedavi edilen insanlardaki değerlerin sırasıyla en az 7 ve 49 katı olmuştur.

Glikopironyum

Klinik dışı veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, kardiyojenik potansiyel ile üreme ve gelişim toksisitesine dair geleneksel çalışmalara dayalı olarak insanlar için özel bir tehlike arz etmemektedir.

Glikopironyum bromürün muskarinik reseptör antagonisti olması ile ilişkilendirilen etkiler köpekte kalp hızında hafif ila orta dereceli artışları, sıçanda lens opasitelerini; sıçan ve köpekte glandüler salgılarda azalma ile ilişkili geri dönüşlü değişiklikleri içermektedir. Sıçanda solunum yolunda hafif tahriş ve adaptif değişiklikler görülmüştür. Tüm bu bulgular, insanda öngörülenin yeterince üzerindeki maruziyetlerde meydana gelmiştir.

Glikopironyum, inhale uygulama sonrasında sıçanda ya da tavşanda teratojen etki göstermemiştir. Sıçanda fertilite ve doğum öncesi ve sonrası gelişim etkilenmemiştir. Glikopironyum bromür ve metabolitleri fare, tavşan ve köpekte plasenta bariyerini önemli ölçüde geçmemiştir. Glikopironyum bromür (metabolitleri dahil) emziren sıçanların sütü ile atılmış ve sütte anne kanındakinin 10 katına varan konsantrasyonlara ulaşmıştır.

Genotoksisite çalışmaları glikopironyum bromür için herhangi bir mutajenik ya da klastojenik potansiyel ortaya koymamıştır. Transgenik farelerde oral uygulama ve sıçanlarda inhalasyon 1 b b b Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır/ J

Belge Duygukımas ı ZWei6yap6MoFyz­mrsinjfflsZmxçal­Gşmalanfareek­dAdinswla^WWnröner­Vnamiakskmum dozdan yaklaşık 53 kat ve sıçanlarda 75 kat daha yüksek sistemik maruziyetlerde (EAA) karsinojenisite kanıtı olmadığını ortaya koymuştur.

6. Farmasötik özellikler

Laktoz Monohidrat (Inhalac 230) (sığır sütü kaynaklı)

Laktoz Monohidrat (Inhalac 400) (sığır sütü kaynaklı)

HPMC Kapsül (No:3)

Hypromellose

Tartrazine- FD&C Yellow 5

6.2 geçimsizlikler

Geçersizdir.

6.3 raf ömrü

24 ay

Her bir paket içerisindeki inhaler cihazı söz konusu paketteki tüm kapsüller kullanıldıktan sonra atılmalıdır.

6.4 Özel saklama önlemleri

25°C altındaki sıcaklıkta saklanmalıdır.

Kapsüller nemden korunmak için blister içinde saklanmalı ve yalnızca kullanımdan hemen önce çıkarılmalıdır.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüz OPA-Alu-PVC ve Alüminyum folyodan oluşan blister ile ambalajlanmaktadır. Blisterler karton kutu içerisinde, plastik separatör içerisindeki monodoz kuru toz inhaler cihazı ve kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır. Ürünümüzün iki farklı ticari takdim şekli mevcuttur. İlk takdim şekli bir karton kutuda 30 adet kapsül ile plastik seperatör içerisinde 1 adet cihaz (Monodoz kuru toz inhaler) ve kullanma talimatı şeklindedir. İkinci takdim şekli ise 90 adet kapsül ile plastik seperatör içerisinde 1 adet cihaz (Monodoz kuru toz inhaler) ve kullanma talimatı şeklindedir.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. BasınEkspres Cad, , ,

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge D<>N0an1ı 304fi0LZWKüÇü­kçekmCXak1İStWnb­UİxXRG83 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Tel: 0 212 692 92 92

Faks: 0 212 697 00 24

E-mail:

8. ruhsat numarasi

2021/509

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 13.12.2021

Ruhsat yenileme tarihi: