COPEGUS 400 MG FILM KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. BESERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

COPEGUS ROCHE 400 mg film kaplı tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir film kaplı tablet 400 mg ribavirin içermektedir.

Yardımcı maddeler için bkz. Bölüm 6.1.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet

Kızıl kahve, oval şeklinde, bir yüzünde “RIB 400” diğer yüzünde “ROCHE” basılı film kaplı tabletlerdir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

COPEGUS, Kronik Hepatit C tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla kombinasyon şeklinde kullanılır.

4.2. pozoloji ve uygulama şeklicopegus tedavisi, kronik hepatit c tedavisi konusunda tecrübeli bir hekim tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir.

Hepatit C tedavisi için COPEGUS ile kombinasyon halinde kullanılan diğer tıbbi ürünlerin ürün bilgilerine de bakınız.

Uygulanacak doz

COPEGUS’un dozu hastanın vücut ağırlığına, viral genotipe ve kombinasyon halinde kullanılan diğer ilaca göre belirlenmelidir (bkz. Tablo 1). COPEGUS film kaplı tabletler sabah ve akşam olmak üzere iki doza bölünerek yemek ile oral olarak uygulanır.

Tedavi süresi

Tedavi süresi kombinasyon halinde kullanılan tıbbi ürünlere ve hastalara veya genotip, koenfeksiyon durumu, tedavi geçmişi, mevcut tedaviye yanıt dahil olmak üzere virüs özelliklerine bağlıdır.

COPEGUS ile kombinasyon halinde kullanılan diğer tıbbi ürünlerin ürün bilgilerine bakınız.

Advers reaksiyonlarda doz ayarlamaları

Doz modifikasyonu, kombinasyon halinde kullanılan tıbbi ürüne bağlıdır.

Eğer hastada ribavirin kullanımına bağlı ciddi advers reaksiyon ihtimali varsa, advers reaksiyon kaybolana veya şiddeti azalana kadar ribavirinin dozu ayarlanmalı veya kullanımı kesilmelidir. Hastanın hemoglobin konsantrasyonu ve kardiyak durumuna göre doz modifikasyonu rehberi Tablo 2’de verilmektedir.

[1]1000 mg (<75 kg) veya 1200 mg (>75 kg) dozu alan hastalarda COPEGUS dozu 600 mg/gün’e düşürülmelidir (hastalar sabah bir tane 200 mg tablet ve akşam ya iki tane 200 mg tablet ya da bir tane 400 mg tablet almalıdır). Eğer doz azaltılmasına sebep olan neden ortadan kalkarsa, COPEGUS’a 600 mg/gün’den tekrar başlanabilir ve daha sonra tedavi eden doktorun verdiği karar ile günlük doz 800 mg’a çıkartılabilir. Ancak daha yüksek dozlara dönüş önerilmemektedir.

[2]800 mg (<65 kg)-1000 mg (65–80kg)-1200mg (81–105kg) veya 1400 mg (>105 kg) doz kullanan hastalar için COPEGUS’un birinci doz azaltılması 200 mg/gün olmalıdır (1400 mg doz alan hastalar için bu durum geçerli değildir. Bu hastalarda doz azaltılması 400 mg/gün olmalıdır). COPEGUS’un ikinci doz azaltılması gerekli ise, ilave olarak 200 mg/gün şeklinde olmalıdır. Günlük COPEGUS dozu 600 mg’a azaltılan hastalar sabah 200 mg ve akşam iki tane 200 mg’lık doz kullanabilir.

Peginterferon alfa veya interferon alfa ile potansiyel olarak ilişkili ciddi advers reaksiyon durumunda doz modifikasyonu veya tedavinin sonlandırılması için bu ilaçların ürün bilgilerine bakınız.

COPEGUS film kaplı tabletler sabah ve akşam olmak üzere iki doza bölünerek yemek ile oral olarak uygulanır. Ribavirinin teratojenik potansiyeli nedeniyle tabletler kırılmamalı veya ezilmemelidir. COPEGUS, 200 mg’lik tabletler halinde de bulunduğundan, 400 mg’lik tabletlerin yarısına bölünmesine veya kesilmesine gerek yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Ribavirin için önerilen dozlar (vücut ağırlığı 75 kg kabul edilerek ayarlandığında) böbrek bozukluğu olan hastalarda ribavirinin plazma konsantrasyon­larında anlamlı artışlara yol açmıştır. Kreatinin klerensi <50 ml/dk olan hastalarda COPEGUS’un toplam günlük dozu Tablo 3’te gösterildiği şekilde azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Tedavi, çok dikkatle başlatılmalı veya, tedavi sırasında böbrek bozukluğu gelişirse, devam ettirilmelidir ve tedavi süresi boyunca gerekli olduğu şekilde düzeltici aksiyonlar ile hemoglobin konsantrasyon­larının yakın takibi gerçekleştiril­melidir (bkz Bölüm 4.4).

Eğer ciddi advers reaksiyonlar veya laboratuvar anormallikleri gelişirse, COPEGUS kullanımı uygun olduğu takdirde, advers reaksiyonlar azalana veya ortadan kalkana kadar kesilmelidir.

Eğer tekrar COPEGUS kullanımına başlandığında intolerans devam ederse, COPEGUS tedavisi kesilmelidir. Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği

Ribavirinin farmakokinetiği hepatik fonksiyondan etkilenmez (bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle, karaciğer bozukluğu olan hastalarda COPEGUS doz ayarlaması gerekmez.

Geriyatrik popülasyon

Ribavirin farmakokinetiğinde yaşla ilgili herhangi bir anlamlı etki gözlenmemiştir. Ancak, genç hastalarda olduğu gibi, COPEGUS kullanımından önce böbrek fonksiyonu değerlendiril­melidir.

Pediyatrik popülasyon

Hepatit C tedavisinde diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde kullanımı ile ilgili güvenlilik ve etkililik verileri yeterli olmadığından, çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda COPEGUS kullanımı önerilmemektedir.

Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda peginterferon alfa-2a ile kombinasyon halinde kullanım ile ilgili güvenlilik ve etkililik verileri sınırlıdır. Çocuklarda COPEGUS kullanımı için vakaya göre risk/yarar analizi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

4.3. kontrendikasyonlar

COPEGUS, aşağıda belirtilen durumlarda kontrendikedir:

COPEGUS ile kombinasyon halinde kullanılan ürünlerin kontrendikasyonları için bu ürünlerin ürün bilgilerine bakınız.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

COPEGUS monoterapisi kullanılmamalıdır.

Ribavirinin (peg)interferon alfa ile kombinasyon tedavisi:

Ribavirinin (peg)interferon alfa ile kombinasyon tedavisi ile ilişkili bazı ciddi advers reaksiyonlar bulunmaktadır. Bu reaksiyonlar aşağıdakileri içermektedir:

Tedavi başlatılmadan önce bu advers reaksiyonların takibi ve yönetimi ile ilgili öneriler üzerine ayrıntı bilgi için (peg)interferon alfanın ürün bilgisine bakınız.

Teratojenik risk

Bkz. Bölüm 4.6.

COPEGUS tedavisine başlamadan önce doktorlar hastalara ribavirinin teratojenik riski; etkili ve devamlı kontrasepsiyonun gerekliliği, kontrasepsiyon yöntemlerinin başarısız olma olasılığı ve tedavi sırasında oluşabilecek gebeliklerin muhtemel sonuçları hakkında kapsamlı bilgi vermelidir (bkz. Bölüm 4.6). Gebeliğin laboratuvar izlemesi için lütfen laboratuvar testleri bölümüne bakınız.

Karsinojenisite

Bazı in vitro ve in vivo genotoksisite çalışmalarında ribavirin mutajenik olarak bulunmuştur. Ribavirinin potansiyel karsinojenik etkisi dışlanamaz (bkz. Bölüm 5.3).

Hemoliz ve kardiyovasküler sistem

48 hafta boyunca 1000/1200 mg COPEGUS ve peginterferon alfa-2a kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların %15’ine kadar olan hastada ve interferon alfa-2a kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların ise %19’una kadar olan hastada hemoglobin düzeylerinin 10 g/dL’nin altına düştüğü gözlenmiştir. COPEGUS 800 mg peginterferon alfa-2a ile kombine olarak 24 hafta kulanıldığında, hastaların %3’ünün hemoglobin düzeyleri 10 g/dL’nin altına düşmüştür. Anemi gelişme riski kadın hastalarda daha fazladır. Ribavirinin doğrudan kardiyovasküler etkilerinin olmamasına karşın, COPEGUS’a bağlı anemi, kardiyak fonksiyonlarda bozulmaya ya da koroner hastalık semptomlarında alevlenmeye ya da her ikisine de neden olabilir. Bu nedenle COPEGUS, önceden kalp hastalığı olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Kardiyak durum tedavi öncesinde değerlendiril­melidir ve tedavi sırasında klinik olarak izlenmelidir. Herhangi bir kötüleşme görülürse tedavi durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Konjestif kalp yemezliği, miyokardiyal enfarktüs ve/veya önceden veya hala devam eden aritmi bozukluğu öyküsü olan hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyak bozuklukları olan hastaların tedavi öncesi ve tedavi sırasında elektrokardiy­ografilerinin çekilmesi önerilir. Kardiyak aritmiler (öncelikle supraventriküler) genellikle konvansyonel tedaviye cevap verirler, ancak tedavinin kesilmesi gerekebilir.

Pansitopeni ve kemik iliği süpresyonunun, ribavirin ve peginterferon alfa’nın azatiyoprinin beraber kullanılmasından sonra 3 ila 7 hafta içinde oluştuğu literatürlerde raporlanmıştır. Miyelotoksisite HCV antiviral tedavisinin ve birlikte kullanılan azatiyoprinin kesilmesine bağlı olarak 4 ila 6 hafta içinde eski haline dönmüştür ve tedavilerin tek başlarına yeniden başlatılmasına bağlı olarak tekrarlamamıştır (bkz. Bölüm 4.5).

Önceki tedavinin başarısız olduğu Kronik Hepatit C hastalarında, COPEGUS ve peginterferon alfa-2a kombinasyon tedavisinin kullanılması, önceki tedavilerini hematolojik advers olaylar nedeniyle sona erdirmiş hastalarda yeteri kadar çalışılmamıştır. Tedaviyi planlayan doktorlar, bu hastalarda, yeniden tedavinin risk ve yararlarını dikkatle ölçmelidir.

Akut aşırı duyarlılık

Eğer akut bir aşırı duyarlılık reaksiyonu (örneğin; ürtiker, anjiyoödem, bronkokonstrik­siyon, anafilaksi) gelişirse, COPEGUS hemen kesilmelidir ve uygun medikal tedaviye başlanmalıdır. Geçici döküntüler tedavinin kesilmesini gerektirmez.

Karaciğer fonksiyonu

Tedavi sırasında karaciğer dekompansasyonu belirtisi gösteren hastalarda diğer ilaçlarla kombinasyon halinde COPEGUS tedavisi sonlandırılmalıdır. Eğer doz azaltımına rağmen ALT seviyelerindeki artış ilerliyorsa ve klinik olarak belirgin ise veya direkt bilirubin artışı eşlik ediyorsa, tedavi sonlandırılmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Ribavirinin farmakokinetiği böbrek bozukluğu olan hastalarda klerensin belirgin derecede azalmış olması nedeniyle değişir. Bu nedenle COPEGUS ile tedaviye başlamadan önce, tercihen hastanın kreatinin klerensini değerlendirerek, böbrek fonksiyonlarının incelenmesi önerilmektedir. Serum kreatinini >2 mg/dL veya kreatinin klerensi <50 mL/dakika olan hastalarda tavsiye edilen dozlarda ribavirin plazma konsantrasyon­larında ciddi yükselişler görülür; bu nedenle bu hastalarda COPEGUS dozunun ayarlanması gereklidir (bkz. 4.2 ve 5.2).

Hemoglobin konsantrasyonları tedavi boyunca sıkı şekilde takip edilmeli ve gerekli olduğunda düzeltici aksiyonlar alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Transplantasyon

Peginterferon alfa-2a ve COPEGUS tedavisinin etkililiği ve güvenliliği karaciğer ve diğer transplantasyon hastalarında belirlenmemiştir. Tek başına veya COPEGUS ile kombine halinde peginterferon alfa-2a kullanımı ile karaciğer ve böbrek greft reddi bildirilmiştir.

HIV/HCV koenfeksiyonu

Her bir ürün için spesifik olan toksisitelerin farkındalığı ve yönetimi ve ribavirin ve diğer tıbbi ürünlerin toksisiteleri ile örtüşebilecek potansiyel toksisiteler için HCV tedavisi ile birlikte kullanılan antiretroviral tıbbi ürünlerin ürün bilgilerine bakınız. NR15961 çalışmasında, ribavirin ile beraber ya da tek başına stavudin ve interferonlar ile eşzamanlı tedavi gören hastalarda pankreatit ve/veya laktik asidoz görülme sıklığı %3 (12/398) olmuştur.

HIV ile koenfekte ve Yüksek Aktiviteli Anti-Retroviral Tedavi (YAART) alan Kronik Hepatit C hastaları advers etki (örn. laktik asidoz, periferal nöropati, pankreatit) açısından yüksek risk altında olabilir.

İlerlemiş sirozu olan ve YAART alan koenfekte hastalar interferonlarla kombinasyon halinde ribavirin tedavisi alırsa, karaciğer dekompensasyonu ve muhtemel ölüm açısından yüksek risk altında olabilir. Koenfekte sirozlu hastalarda hepatik dekompensasyon ile ilişkilendiri­lebilecek başlangıç değişkenleri şunları içerir: serum bilirubin düzeylerinin yükselmesi, hemoglobinin düşmesi, alkalen fosfatın yükselmesi veya trombosit sayısının düşmesi ve didanozin ile tedavi. Bu sebeple peginterferon alfa-2a ve COPEGUS YAART’a ekleneceği zaman dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5.).

Anemi gelişme riskinin artması sebebi ile ribavirin ve zidovudinin eşzamanlı kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.5.).

Koenfekte hastalar tedavi sırasında hepatik dekompensasyon belirtileri ve semptomları için yakından izlenmelidir (assit, ensefalopati, varis kanaması, karaciğer sentez fonksiyonlarında bozulma. Örneğin; Child-Pugh skorunun 7 ya da daha yüksek olması). Child-Pugh skorlaması tedaviye bağlı faktörlerden etkilenebilir (örneğin; indirekt hiperbilirubinemi, azalmış albümin) ve mutlaka hepatik dekompensasyonla ilişkilendirmek gerekmeyebilir. Hepatik dekompensasyonu olan hastalarda, diğer tıbbi ürünler ile kombinasyon halinde yapılan COPEGUS tedavisi derhal kesilmelidir.

Mitokondrial toksisite riski sebebi ile didanozinin COPEGUS ile eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Ayrıca mitokondrial toksisite riskini sınırlamak için COPEGUS ve stavudinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Laboratuvar testleri

Tüm hastalara tedaviye başlanmadan önce standart hematolojik testler ve kan kimyası (tam kan sayımı [TKS] ve diferansiyel sayım, trombosit sayımı, elektrolitler, glukoz, serum kreatinini, karaciğer fonksiyon testleri, ürik asit) testleri yapılmalıdır. COPEGUS tedavisine başlamadan önce rehber olarak göz önünde bulundurulacak kabul edilebilir başlangıç değerleri şu şekildedir:

CD4 sayımı 200 hücre/mikro­litre’den az olan HIV-HCV koenfekte hastalar için sınırlı etkililik ve güvenlilik verisi bulunmaktadır. Bu nedenle, CD4 sayısı düşük olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

COPEGUS tedavisine başlandıktan sonra, laboratuvar değerlendirmeleri tedavinin 2. ve 4. haftasında ve sonrasında klinik gereksinime göre periyodik olarak yapılmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalar tedavi süresince ve tedaviden 4 ay sonrasına kadar rutin aylık gebelik testi yaptırmalıdırlar. Erkek hastaların eşleri tedavi süresince ve tedavi bitiminden 7 ay sonrasına kadar rutin aylık gebelik testi yaptırmalıdırlar.

COPEGUS kullanımı sırasında hemolize bağlı olarak ürik asitte artış olabilir ve bu sebeple yatkın hastalar gut gelişme potansiyeli dikkatle takip edilmelidir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları ribavirinin peginterferon alfa-2a, interferon alfa-2b ve antiasit kombinasyon halinde kullanımı ile yapılmıştır. Ribavirin konsantrasyonları monoterapi olarak veya peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2b ile kombine olarak verildiğinde benzer olmuştur.

Potansiyel bir etkileşim COPEGUS’un uzun yarılanma ömrüne bağlı olarak tedavi kesildikten 2 ay sonrasına (ribavirinin 5 yarılanma ömrüne eşit) kadar görülebilir.

Hem insan hem de fare karaciğer mikrozom preparatlarını kullanan in vitro çalışmaların sonuçları ribavirin metabolizmasına sitokrom P450 enzimlerinin aracılık etmediğini gösterir. Ribavirin sitokrom P450 enzimlerini inhibe etmez. Toksisite çalışmalarında ribavirinin karaciğer enzimlerini indüklediğine dair kanıtlar yoktur. Bu nedenle, P450 enzimine bağlı etkileşim potansiyeli minimaldir.

Antiasit

Ribavirin 600 mg’ın biyoyararlanımı magnezyum, alüminyum ve metikon içeren bir antiasitin birlikte uygulanmasıyla azalmıştır (EAAif %14 düşmüştür). Bu çalışmadaki azalmış biyoyararlanımın ribavirinin gecikmiş geçişine ya da değişmiş pH’ye bağlı olması olasıdır. Bu etkileşimin klinikle ilişkili olduğu düşünülmemektedir.

Nükleozid analogları

Ribavirinin in vitro olarak zidovudin ve stavudin fosforilasyonlarını inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Ancak, bu in vitro bulgular COPEGUS’un zidovudin ya da stavudin ile birlikte kullanımının HIV plazma viremisinde artışa yol açabileceği olasılığını düşündürmektedir. Bu nedenle, bu iki ilaçtan birini COPEGUS ile birlikte kullanmakta olan hastalarda plazma HIV RNA düzeylerinin yakından izlenmesi önerilir. HIV RNA düzeyleri artarsa, COPEGUS’un revers transkriptaz inhibitörleri ile birlikte kullanılması gözden geçirilmelidir.

Didanozin (ddl)

Ribavirin ve didanozinin birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir. Didanozine veya aktif metabolitine (dideoksidenosin 5’-trifosfat) maruziyet, didanozin ribavirin ile birlikte uygulandığında artmaktadır. Ribavirin kullanımı ile birlikte, ölümcül karaciğer yetmezliğinin yanı sıra periferal nöropati, pankreatit ve semptomatik hiperlaktaside­mi/laktik asidoz rapor edilmiştir.

Azatiyoprin

Azatiyoprin ile tedavi edilen hastalarda miyelotoksisite ile ilişkili olarak, ribavirin, inosin monofasfat dehidrojenaz üzerinde inhibitör etkisine sahip olduğundan, azatiyoprin metobolizmasına etki edebilir ve 6– metiltiyoinozin monofosfat (6– MTIMP)’ın birikmesine sebep olabilir. COPEGUS, peginterferon alfa-2a ve azatiyoprinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Bağımsız vakalarda, eşzamanlı ribavirin ve azatiyoprin kullanımının faydası potansiyel riskten fazla olduğunda, eşzamanlı azatiyoprin kullanımı sırasında miyelotoksisite belirtilerini ve ilacın ne zaman durdurulması gerektiğini tespit etmek amacıyla yakın hematolojik takip tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.4).

HIV-HCV koenfekte hastalar

Bazı nükleozid ters transkriptaz inhibitörlerinin (lamivudin, zidovudin veya stavudin) hücre içi fosforilasyonunda ribavirinin etkilerini incelemek için yapılan bir 12 haftalık farmakokinetik alt çalışmada, 47 HIV-HCV ko-enfekte hastada ilaç etkileşiminin gözlemlendiğine dair herhangi bir bulgu elde edilememiştir. Bununla birlikte yüksek değişkenlikten dolayı güven aralıkları oldukça geniştir. Ribavirinin plazma maruziyeti, eş zamanlı kullanılan nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (NRTIs) tarafından etkilenmemiştir.

Zidovudin HIV tedavisini bir parçası olarak kullanıldığında, ribavirine bağlı olarak aneminin şiddetlendiği bildirilmiştir ancak bununla beraber kesin mekanizması açığa kavuşmamıştır. Anemi gelişme riskinin artması sebebi ile ribavirin ve zidovudinin eşzamanlı kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.4.). Eğer halihazırda böyle bir durum ortaya çıkarsa, kullanılmakta olan ART (Antiretroviral tedavi) rejiminden zidovudinin başka bir tedavi ile yer değiştirmesi düşünülmelidir. Bu özellikle zidovudin kaynaklı anemi öyküsü olan hastalar için önemlidir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: x

COPEGUS, gebe kadınlar tarafından kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Kadın hastalarda gebeliğin önlenmesi için özel dikkat gerekmektedir. Tedaviye başlamadan hemen önce bir negatif gebelik testi raporu alınmadan COPEGUS tedavisi başlatılmamalıdır. Herhangi bir doğum kontrol yöntemi başarısız olabilir. Bu nedenle, çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınların tedavi süresince ve tedavi tamamlandıktan sonra 4 ay süre ile etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmaları önem taşımaktadır ve bu süre boyunca rutin aylık gebelik testleri yapılmalıdır. Tedavi sırasında veya tedavinin tamamlanmasından sonraki 4 ay içerisinde gebelik meydana gelirse hasta ribavirinin fötüse karşı yüksek teratojenik riski konusunda bilgilendiril­melidir.

Erkek hastalar ve erkek hastaların eşleri: COPEGUS alan erkek hastaların eşlerinde gebeliği önlemek için aşırı dikkat gerekmektedir. Ribavirin intraselüler olarak birikir ve vücuttan çok yavaş temizlenir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, klinik dozun altındaki dozlarda ribavirin, spermde değişiklikler meydana getirmiştir. Spermde bulunan ribavirinin yumurtanın döllenmesinde bilinen teratojenik etkilerini oluşturup oluşturmayacağı bilinmemektedir. Erkek hastaların ve doğurganlık çağındaki eşlerinin her biri COPEGUS tedavisi süresince ve tedavi bitiminden 7 ay sonrasına kadar etkin birer doğum kontrol yöntemi kullanmaları için uyarılmalıdır. Tedavi başlamadan önce gebelik testi yapılmalıdır. Eşleri hamile olan erkekler, eşlerine ribavirin geçişinin minimize edilmesi amacıyla kondom kullanmaları konusunda bilgilendiril­melidir.

İnsanlarda kullanım için önerilen dozun altındaki dozlarla tüm hayvan türlerinde yürütülen yeterli çalışmalar ile ribavirin için anlamlı derecede teratojenik ve/veya embriyosidal potansiyel tespit edilmiştir. Kafatası, damak, göz, çene, kol, iskelet ve gastrointestinal sistemde bozukluklar görülmüştür. Teratojenik etkilerin insidansı ve şiddeti ribavirin dozunun yükseltilmesiyle artmıştır. Fötüs ve bebeğin sağkalımı azalmıştır.

COPEGUS hamile kadınlar tarafından kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Ribavirinin anne sütüne salgılanıp salgılanmadığı bilinmemektedir. Anne sütü alan bebeklerdeki potansiyel advers etkilerinden dolayı tedaviye başlamadan önce emzirme kesilmelidir.

COPEGUS’un üreme üzerine etkisi ile ilgili herhangi bir çalışma yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar için Bölüm 5.3’e bakınız.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

COPEGUS’un araç ve makine kullanma yetisi üzerine etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir etkisi vardır. Buna karşın, COPEGUS ile birlikte kombinasyon halinde kullanılan peginterferon alfa veya interferon alfa veya diğer ilaçların bir etkisi olabilir. Ek bilgi için COPEGUS ile birlikte kullanılan ilaçların ürün bilgilerine bakınız.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

COPEGUS için dikkati çeken güvenlilik sorunu tedavinin ilk haftaları içerisinde meydana gelen hemolitik anemidir. Ribavirin tedavisi ile ilişkili hemolitik anemi kardiyak fonksiyonun bozulmasına veya halihazırdaki kadiyak hastalığının kötüleşmesine neden olabilir. Bazı hastalarda hemoliz ile ilişkili olarak ürik asitte ve indirekt bilirubin değerlerinde artış görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Bu bölümde yer alan advers olaylar klinik çalışmalarda ve/veya öncelikle COPEGUS’un interferon alfa-2a veya peginterferon alfa-2a ile kombinasyon halinde kullanımı durumunda spontane raporlardan elde edilen advers ilaç reaksiyonları ile bildirilmiştir.

İnterferon alfa-2a ile kombinasyon halinde COPEGUS tedavisi alan hastalarda raporlanan advers etkiler peginterferon alfa-2a ile kombinasyon halinde COPEGUS tedavisi alan hastalarda raporlananlar ile esasen aynıdır.

İstenmeyen etkiler her bir sıklık grubu içinde ciddiyet açısından azalan sırayla sunulmaktadır.

COPEGUS ile kombinasyon halinde kullanılan diğer ilaçların istenmeyen yan etkileri için bu ilaçların ürün bilgilerinize bakınız.

Kronik Hepatit C

180 mikrogram peginterferon alfa-2a ile kombinasyon halinde olarak alınan COPEGUS tedavisinde en sık raporlanan istenmeyen etkiler çoğunlukla ciddiyet açısından hafif ila orta derecededir. Bu etkilerin çoğu tedavinin durdurulmasına gerek olmaksızın yönetilebilir.

Daha önceki tedaviye yanıt vermemiş hastalarda Kronik Hepatit C hastalarında

Genel olarak, daha önceki tedaviye yanıt vermemiş hastalardaki peginterferon alfa-2a ile kombinasyon halinde kullanılan COPEGUS’un güvenlilik profili, daha önce tedavi görmemiş hastalardakine benzerdir. Daha önceki pegile interferon alfa-2b/ribavirin tedavisine yanıt vermemiş hastalarla yürütülen bir klinik çalışmada, hem 48 hem de 72 hafta süre ile tedaviye maruz kalmış hastalarda advers etki veya laboratuvar anormallikleri sebebiyle sırasıyla peginterferon alfa-2a tedavisi ve COPEGUS tedavisini bırakma sıklığı, 48 haftalık kolda %6 ile %7, 72 haftalık kolda ise %12 ile %13’tür. Benzer olarak, sirozu olan veya siroza geçiş dönemindeki hastalar için peginterferon alfa-2a tedavisi ve COPEGUS tedavisini bırakma sıklıkları 72 haftalık tedavi kolunda (%13 ve %15) 48 haftalık tedavi koluna (%6 ve %6) göre daha yüksektir. Daha önceki peginterferon alfa-2b/ribavirin tedavisini hematolojik toksisite sebebiyle bırakan hastalar bu klinik çalışmaya dahil edilmemiştir.

Başka bir klinik çalışmada, ilerlemiş fibrozu veya sirozu (Ishak skoru 3 ile 6 arasında) ve başlangıç trombosit seviyesi 50.000/mm3 kadar düşük olan, daha önceki tedaviye yanıt vermemiş hastalar 48 hafta boyunca tedavi edilmiştir. Çalışmanın ilk 20 haftası sırasında anemi (hastaların %26’sında hemoglobin seviyesi 10 g/dL’nin altına düşmüştür), nötropeni (hastaların %30’unun mutlak nötrofil sayısı (MNS) 750/mm3’ün altına düşmüştür) ve trombositopeni (hastaların %13’ünün trombosit sayımı 50.000/mm3’ün altına düşmüştür) dahil hematolojik laboratuvar anormallikleri gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Kronik Hepatit C ve HIV koinfeksiyonu

HIV-HCV ko-enfekte olan hastalarda, tek başına veya COPEGUS ile kombinasyon halinde peginterferon alfa-2a için rapor edilen klinik advers olaylar sadece HCV ile enfekte hastalarda gözlenenler ile benzerdir. COPEGUS ve peginterferon alfa-2a ile kombinasyon tedavisi alan HIV-HCV hastalarının >%1 ila <%2’sinde raporlanmış olan diğer advers etkiler şu şekildedir: hiperlaktaside­mi/laktik asidoz, grip, pnömoni, duygu durumda değişkenlik, apati, kulak çınlaması, yutak-gırtlak ağrısı, dudak iltihabı, edinilmiş lipodistrofi, idrarın anormal renk alması. Peginterferon alfa-2a tedavisi, ilk 4 hafta içinde, CD4+ hücresi yüzdesinde düşüş olmaksızın mutlak CD4+ hücresi sayımında düşüşler ile ilişkilendiril­miştir. CD4+ hücresi sayımındaki düşüşler dozun azaltılmasına veya kesilmesine bağlı olarak geri döndürülebilir. Peginterferon alfa-2a kullanımının, tedavi veya takip sırasında, HIV viremisinin kontrolü üzerinde gözlemlenebilen negatif bir etkisi bulunmamıştır. CD4+ hücresi sayımı 200/mikrolitre altında olan koenfekte hastalar için kısıtlı güvenlilik verisi mevcuttur (peginterferon alfa-2a ürün bilgisine bakınız).

Tablo 4, COPEGUS ile birlikte peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a tedavisi alan hastalarda rapor edilen istenmeyen etkileri göstermektedir.

Tablo 4: Peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a ile kombinasyon halinde COPEGUS tedavisi alan HCV hastalarında rapor edilen yan etkiler

*Pazarlama sonrası deneyimde belirlenmiştir.

Laboratuvar değerleri

COPEGUS’un peginterferon alfa-2a veya interferon alfa-2a ile kombinasyon halinde kullanımı ile yapılmış klinik çalışmalarda anormal laboratuvar değerlerinin bulunduğu olguların çoğu doz değişimi ile tedavi edilebilmiştir (bkz. Bölüm 4.2). Peginterferon alfa-2a ve COPEGUS kombinasyon tedavisi alan hastalarda oranları %2’ye varan hastalar doz modifikasyonu veya tedavinin kesilmesine sebep olan ALT seviyelerinde yükselme ile karşılaşmıştır.

Hemoliz ribavirin tedavisinin doz kısıtlayıcı toksisitesidir. 48 hafta boyunca 1000/1200 mg COPEGUS ile peginterferon alfa-2a kombinasyon tedavisi gören hastaların en fazla %15’inde ve interferon alfa-2a ile kombinasyon tedavisi gören hastaların en fazla %19’unda hemoglobin seviyesinde <10 g/dL’ye düşüş saptanmıştır. 24 hafta boyunca 800 mg COPEGUS ve peginterferon alfa-2a birlikte kullanıldığında hastaların %3’ünde hemoglobin seviyesinde <10 g/dL’ye düşüş görülmüştür. Olguların çoğunda hemoglobindeki azalma erken tedavi döneminde görülmüştür ve retikülositlerdeki kompansatuvar artış ile stabilize olmuştur.

Çoğu anemi, lökopeni ve trombositopeni vakası hafiftir (DSÖ Evre 1). Hemoglobin, lökosit ve trombosit için DSÖ Evre 2 laboratuvar değişiklikleri hastaların sırasıyla %4, %24 ve %2’sinde bildirilmiştir.

48 hafta süresince peginterferon alfa-2a ile kombinasyon halinde 1000/1200 mg COPEGUS kullanan hastaların %24’ünde (216/887) ve %5’inde (41/887) orta (Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS): 0,749–0,5×109/L) ve ciddi (MNS<0,5×109/L) nötropeni görülmüştür.

COPEGUS ile kombinasyon halindepeginter­feron alfa-2a veya interferon alfa-2a ile tedavi edilen bazı hastalarda hemoliz ile ilişkili ürik asit ve indirekt bilirubin seviyelerinde artış gözlenmiş ve değerler tedaviden sonraki 4 hafta içinde başlangıç değerlerine dönmüştür. Seyrek vakalarda (2/755) bu durum klinik manifestasyon (akut gut) ile ilişkilendiril­miştir.

HIV-HCV ko-enfekte hastalar için laboratuvar değerleri

Nötropeni, trombositopeni ve aneminin hematolojik toksisitelerinin HIV-HCV hastalarında daha çok meydana gelmesine karşın, çoğunluğu doz modifikasyonu ve büyüme faktörlerinin kullanımı ile geri döndürülmüş ve seyrek olarak tedavinin erken kesilmesini gerektirmiştir. MNS değerlerinde 500 hücre/mm3’ün altındaki düşüş, peginterferon alfa-2a monoterapisi veya kombinasyon tedavisi alan hastalarda sırasıyla %13 ve %11 olarak gözlemlenmiştir. Trombositlerdeki 50.000/mm3’ün altındaki düşüş, peginterferon alfa-2a monoterapisi veya kombinasyon tedavisi alan hastalarda sırasıyla %10 ve %8 olarak gözlemlenmiştir. Anemi (hemoglobin <10 g/dL), peginterferon alfa-2a monoterapisi veya kombinasyon tedavisi alan hastalarda sırasıyla %7 ve %14 olarak gözlemlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda COPEGUS doz aşımına ait bir olgu bildirilmemiştir. Azami önerilen dozların dört katından fazla doz uygulanan kişilerde, hipokalsemi ve hipomagnezemi gözlemlenmiştir. Bu örneklerin çoğunda ribavirin intravenöz olarak uygulanmıştır. Büyük dağılım hacminden ötürü ribavirinin yüksek miktarları hemodiyaliz ile etkili bir şekilde uzaklaştırılamaz.

5. farmakoloji̇k özelli̇kleri̇

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Nükleozitler ve nükleotitler (revers transkriptaz inhibitörleri ha­riç)

ATC kodu: J05AB04

Ribavirin bazı RNA ve DNA virüslerine karşı in vitro aktivite gösteren sentetik bir nükleozit analoğudur. Ribavirinin interferon alfa veya peginterferon alfa-2a ile birlikte kombine olarak HCV’ye karşı gösterdiği etkinin mekanizması bilinmemektedir.

180 mikrogram peginterferon alfa-2a alan Hepatit C hastalarında HCV RNA seviyeleri bifazik şekilde düşmektedir. İlk düşüş fazı peginterferon alfa-2a’nın ilk dozundan 24 ila 36 saat sonrasında olur ve devamlı cevap alabilen hastalarda 4 ila 16 hafta boyunca devam eden ikinci düşüş fazı takip eder. COPEGUS ve peginterferon alfa-2a veya interferon alfa kombinasyonu kullanan hastalarda, COPEGUS’un ilk 4 ila 6 haftada başlangıçtaki viral kinetiğe anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Birkaç klinik çalışmada COPEGUS’un oral formülasyonları Kronik Hepatit C tedavisinde monoterapi olarak araştırılmıştır. Bu araştırmaların sonuçları, COPEGUS’un monoterapi halinde kullanımının 6–12 ay tedavi ve 6 ay takibi boyunca hepatit virüsünün (HCV-RNA) eliminasonuna veya karaciğer dokusunun düzelmesine etkisi olmadığını göstermiştir.

COPEGUS’un Doğrudan Etkileyen Antiviraller ile kombinasyonu

Böyle bir kombinasyon durumunda klinik verinin tam tanımı için ilgili doğrudan etkileyen antiviralin ürün bilgisine bakınız.

COPEGUS’un, peginterferon alfa-2a ile kombinasyonu

Tedavi yanıtının öngörülebilirliği için peginterferon alfa-2a’nın ürün bilgisine bakınız.

Naif hastalarda çalışma sonuçları

COPEGUS ve peginterferon alfa-2a’nın etkililiği ve güvenliliği toplam 2405 hastayı kapsayan iki pivotal çalışmayla (NV15801 ve NV15942) kanıtlanmıştır. Çalışma popülasyonu saptanabilir serum HCV RNA seviyeleri, yükselmiş ALT ve Kronik Hepatit C enfeksiyonuna bağlı karaciğer biyopsisi ile kanıtlanmış Kronik Hepatit C’li (KHC), daha önceden interferon tedavisi görmemiş (interferon-naiv) hastalardan oluşmaktadır. NR15961 çalışmasına sadece HIV-HVC ko-enfekte hastalar dahil edilmiştir. Bu hastalarda stabil HIV hastalığı vardır ve ortalama CD4 T hücresi sayımı 500 hücre/mikro­litre şeklindedir.

Çalışma NV15801’de (1121 hasta tedavi edilmiştir) 48 haftalık peginterferon alfa-2a (haftada bir kez 180 mikrogram) tedavisi ve COPEGUS (günlük 1000/1200 mg) ile peginterferon alfa-2a monoterapisi veya interferon alfa-2b ve ribavirin ile kombinasyon tedavilerinden biri ile karşılaştırıl­mıştır. Peginterferon alfa-2a ile COPEGUS kombinasyonu, interferon alfa-2b ile ribavirin kombinasyonu veya peginterferon alfa-2a monoterapisinden daha etkili olmuştur.

Çalışma NV15942’de (1284 hasta tedavi edilmiştir) iki tedavi süresi (24 hafta ile 48 hafta) ve iki COPEGUS dozu (800 mg ile 1000/1200 mg) karşılaştırıl­mıştır.

HCV ile monoenfekte hastalar ve HIV-HCV ile koenfekte hastalar için, tedavi şekli, süresi ve çalışma sonuçları için sırası ile Tablo 5, 6, 7 ve 13’e bakınız. Viral yanıt, versiyon 2.0 (50 International ünite/mL’ye eşit 100 kopya/mL saptama limitinde) COBAS AMPLICORTM HCV testi ile saptanamayan HCV RNA seviyeleri demektir ve kalıcı yanıt tedavi bitiminden yaklaşık 6 ay sonra negatif bir örnek saptanmasıdır.

Tablo 5: Tüm popülasyonda viral yanıt (siroz olmayan ve sirozlu hastalar dahil)

Farklılık için %95 güven aralığı (GA): %3 – %16 p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi) = 0.003

Genotip ve tedavi öncesi viral yük ve dördüncü haftadaki genotip, tedavi öncesi viral yük ve hızlı virolojik yanıt ile ilişkili olarak, COPEGUS ve peginterferon alfa-2a kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen HCV monoenfekte hastaların virolojik yanıtları sırası ile Tablo 6 ve 7’de özetlenmektedir. NV15942 çalışmasının sonuçları, genotipe, başlangıç viral yüke ve dördüncü haftadaki virolojik yanıta dayanarak önerilen tedavi şekli için gerekçeyi sunmaktadır (bkz. Tablo 1, 6 ve 7).

Tedavi şekilleri arasındaki fark genellikle siroz olup olmamasından etkilenmemektedir. Bu nedenle, genotip 1, 2 veya 3 için tedavi önerileri bu başlangıç karakteristiğinden bağımsızdır.

Düşük viral yük = <800.000 lU/mL, yüksek viral yük = > 800.000 lU/mL

*COPEGUS 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mikrogram, 48 hafta ile COPEGUS 800 mg + peginterferon alfa-2a 180 mikrogram, 48 hafta karşılaştırıl­dığında: Olasılık oranı (%95 GA) = 1,52 (1,07 – 2,17). p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi) = 0,020

'COPEGUS 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mikrogram, 48 hafta ile COPEGUS 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mikrogram, 24 hafta karşılaştırıl­dığında: Olasılık oranı (%95 GA) = 2,12 (1,30 – 3,46). p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi) = 0,002

Genotip 1 ve 4 hastalarında tedavi süresininin 24 haftaya kısaltılmasının düşünülmesi ihtimali NV15942 ve ML17131 çalışmalarında dördüncü haftada hızlı virolojik yanıt veren hastalarda gözlenen kalıcı hızlı virolojik yanıta dayanarak incelenmiştir (bkz. Tablo 7).

Tablo 7: HCV hastalarında COPEGUS’un peginterferon alfa-2a ile kombinasyon tedavisi sonrasında genotip 1 ve 4 için dördüncü haftadaki hızlı viral yanıta bağlı kalıcı virolojik yanıt

Düşük viral yük = <800,000 IU/mL: yüksek viral yük ⇒ 800,000 IU/mL

HVY= 4. haftada hızlı viral yanıt (HCV RNA saptanamaz) ve 24.haftada HCV RNA saptanamaz.

Sınırlı olmasına karşın, veriler, tedavi süresinin 24 haftaya düşürülmesinin artan relaps riski ile ilişkili olabileceğini göstermiştir (bkz. Tablo 8).

Genotip 2 veya 3 hastalarında tedavi süresinin 16 haftaya indirilmesi olasılığı, NV17317 çalışmasında, 4. haftada hızlı virolojik yanıtı olan hastalarda, sürekli hızlı virolojik yanıt temelinde incelenmiştir (bkz. Tablo 9).

NV17317 çalışmasında, viral genotip 2 veya 3 ile enfekte olmuş hastalarda, tüm hastalara peginterferon alfa-2a 180 mikrogram subkutan/haftada bir ve 800 mg dozda ribavirin verilmiş ve 16 veya 24 haftalık tedavilere randomize edilmişlerdir. 16 haftalık tedavi (%65), 24 haftalık tedaviye (%76) göre daha düşük kalıcı viral yanıtla sonuçlanmıştır (p <0.0001).

4. haftada HCV RNA negatif olan ve başlangıç noktasında DVY'si olan hastaların geriye dönük bir analizi, 16 haftalık tedavide elde edilen kalıcı viral yanıtın 24 haftalık tedavide elde edilen kalıcı viral yanıta yakın olduğunu göstermiştir (bkz. Tablo 9).

Tablo 9: HCV hastalarında COPEGUS’un peginterferon alfa-2a ile kombinasyon tedavisi sonrasında genotip 2 ve 3 için dördüncü hafta itibari ile hızlı viral yanıta bağlı ve genel olarak kalıcı virolojik yanıt

Düşük viral yük = başlangıçta < 800,000 lU/mL;

Yüksek viral yük = başlangıçta > 800,000 IU/mL, HVY = 4. hafta itibari ile hızlı viral yanıt (HCV RNA negatif)

Tedavi süresi 16 haftaya düşürüldüğünde COPEGUS’un günlük 800 mg’den yüksek bir dozunun (vücut ağırlığına bağlı olarak 1000/1200 mg/gün gibi) daha yüksek kalıcı viral yanıt oranına yol açıp açmayacağı belli değildir.

Veriler, tedavi süresinin 16 haftaya düşürülmesinin artan relaps riski ile ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Tablo 10).

Önceki Kronik Hepatit C tedavisine yanıtsız hastalar

MV17150 çalışmasında, pegile interferon alfa-2b ve ribavirin kombinasyon tedavisine daha önce yanıt vermemiş hastalar 4 farklı tedavi grubuna randomize edilmiştir:

mikrogram/hafta

mikrogram/hafta

Bütün hastalar, peginterferon alfa-2a ile kombinasyon halinde ribavirin (1000 veya 1200mg/gün) almıştır. Tüm tedavi gruplarının 24 hafta tadavisiz takibi yapılmıştır.

Tedavi süresini ve başlangıç dozunun kullanımını değerlendiren çoklu regresyon ve grup analizleri kalıcı virolojik yanıtın elde edilmesi için 72 haftalık tedavi süresini primer faktör olarak belirlemiştir. Tedavi süresi, demografi ve önceki tedaviye en iyi yanıt oranına dayalı olarak kalıcı virolojik yanıt (KVY) için elde edilen farklar Tablo 11’de gösterilmektedir.

Tablo 11: 12. hafta virolojik yanıt ve peginterferon alfa-2b ve ribavirine yanıt vermeyen, COPEGUS ve peginterferon alfa kombinasyon tedavisi sonrasında 12. haftada virolojik yanıtı olan hastalarda kalıcı virolojik yanıt

Yüksek viral yük = >800.000 IU/mL, düşük viral yük = <800.000 IU/mL

a 12. haftada viral supresyona ulaşan hastalarda (saptanamayan HCV RNA, <50 IU/mL) 12. haftada virolojik yanıt görüldüğü kabul edilmiştir. 12. haftada HCV RNA sonuçları bulunmayan hastalar analize dahil edilmemiştir.

b 12. haftada viral supresyona ulaşan ancak takip sonunda HCV RNA sonuçları bulunmayan hastaların tedaviye yanıt vermediği kabul edilmiştir.

HALT-C çalışmasında, önceki interferon alfa veya pegile interferon alfa monoterapisi veya ribavirin ile kombinasyon tedavisine yanıt vermemiş, Kronik Hepatit C’si ve ileri evre fibrozu veya sirozu olan hastalar, peginterferon alfa-2a 180 mikrogram/hafta ve günlük COPEGUS 1000/2000 mg ile tedavi edilmiştir. 20 haftalık tedaviden sonra saptanamayan düzeyde HCV RNA’ya ulaşan hastalar, peginterferon alfa-2a ve COPEGUS ile toplam 48 haftalık tedaviye devam etmiştir ve tedavinin bitiminden itibaren 24 hafta boyunca takip edilmiştir. Kalıcı virolojik yanıtın olasılığı önceki tedavi şekline göre farklılık göstermiştir (bkz. Tablo 12).

Normal ALT’ye sahip HCVhastaları:

NR16071 çalışmasında, normal ALT değerlerine sahip HCV hastaları 24 veya 48 hafta boyunca günlük 800 mg COPEGUS ve haftalık 180 mikrogram peginterferon alfa-2a alacak ve 24 hafta boyunca tedavisiz takip süresi olacak şekilde veya 72 hafta sürecek tedavisiz kontrol grubuna randomize edilmişlerdir. Bu çalışmanın tedavi gruplarında bildirilen kalıcı virolojik yanıtlar NV15942 çalışmasında ilgili tedavi gruplarından elde edilen sonuçlar ile benzer olmuştur.

Çocuklar ve adolesanlar

Araştırmacı tarafından desteklenen CHIPS çalışmasında, Kronik Hepatit C enfeksiyonu olan 65 çocuk ve adolesan (6–18 yaş), 24 hafta (genotip 2 veya 3) veya 48 hafta (tüm diğer genotipler) süre ile COPEGUS 15 mg/kg/gün ve haftada bir 100 |ig/m2 peginterferon alfa-2a ile tedavi edilmiştir. Preliminer ve sınırlı güvenlilik verilerine göre, Kronik Hepatit C enfeksiyonu olan yetişkinlerde uygulanan kombinasyonda görülen güvenlilik profilinden belirgin bir fark olmamıştır. Bununla birlikte, büyüme üzerine olası etki ise bildirilmemiştir. Etkililik sonuçları, yetişkinlerde görülen ile benzer olmuştur.

HIV-HCV koenfeksiyonu olan hastalar

HIV-HCV konenfeksiyonu olan hastalar için genotipe ve tedavi öncesi virolojik yüke göre, COPEGUS ve peginterferon alfa-2a kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen hastalarda görülen virolojik yanıtlar Tablo 13’te özetlenmektedir:

Tablo 13: Genotip ve tedavi öncesi virolojik yüke göre, HIV-HCV konenfeksiyonu olan hastalarda COPEGUS ve peginterferon alfa-2a kombinasyon tedavisi sonrasında elde edilen kalıcı virolojik yanıt

Yüksek viral yük = >800.000 IU/mL, düşük viral yük = <800.000 IU/mL

Peginterferon alfa-2a 180 mikrogram ve COPEGUS 800 mg ile interferon alfa-2a 3 MIU ve COPEGUS 800 mg karşılaştırıl­dığında: Risk oranı (%95 GA) = 5,40 (3,42 ila 8,54), p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi) = <0,0001; peginterferon alfa-2a 180 mikrogram ve COPEGUS 800 mg ile peginterferon alfa-2a 180 mikrogram karşılaştırıl­dığında: Risk oranı (%95 GA) = 2,89 (1,93 ila 4,32), p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi) = 0,0001; interferon alfa-2a 3 MIU ve COPEGUS 800 mg ile peginterferon alfa-2a180 mikrogram karşılaştırıl­dığında: Risk oranı (%95 GA) = 0,53 (0,33 ila 0,85), p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi) = 0,0084.

HCV genotip 1 ve HIV ile koenfekte olan hastalarda yapılan NV18209 çalışması, 48 hafta süresince peginterferon alfa-2a 180 mikrogram/hafta ve günlük COPEGUS 800 mg veya 1000 mg (<75 kg)/1200 mg (>75 kg) kullanılanarak yapılan tedaviyi karşılaştırmıştır. Çalışma, etkililik endişeleri nedeniyle yapılmamıştır. Her iki COPEGUS grubundaki güvenlilik profilleri peginterferon alfa-2a ve COPEGUS kombinasyon tedavisinin bilinen güvenlilik profili ile uyumlu olmuştur ve yüksek dozlu COPEGUS grubunda görülen anemide hafif artış dışında anlamlı bir fark göstermemiştir.

İnterferon alfa-2a ve ribavirin kombinasyonu

Virolojik, biyokimyasal ve histolojik olarak kanıtlanmış Kronik Hepatit C’si olan, naif (daha önceden tedavi görmemiş) ve nüks görülen hastalarda yapılan klinik çalışmalarda tek başına kullanılan interferon alfa-2a’nın terapötik etkisi, oral ribavirin ile kombinasyon halinde kullanımıyla karşılaştırıl­mıştır. Tedavi bitiminden altı ay sonra kalıcı biyokimyasal ve virolojik viral yanıt ve histolojik iyileşme değerlendiril­miştir.

Nüks görülen hastalarda (M23136; N=99) kalıcı virolojik ve biyokimyasal yanıtta istatistiksel olarak anlamlı derecede 10 kat artış (%4’ten %43’e; p<0,01) görülmüştür. Kombinasyon tedavisinin olumlu profili, HCV genotipine ya da başlangıç viral yüküne yansımıştır. Kalıcı yanıt oranları, HCV genotip 1’de kombinasyon ve interferon monoterapi kollarında sırasıyla %28’e karşılık %0 ve genotip 1 dışı hastalarda %58’e karşılık %8 bulunmuştur. Ayrıca histolojik iyileşme, kombinasyon tedavisi ehine olmuştur. Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda (N=40) interferon alfa-2a (3 MIU haftada 3 kez) ile ribavirinin kullanıldığı yayınlanmış bir çalışmada da destekleyici olumlu sonuçlar (monoterapi ve kombinasyon; %6 ve %48, p< 0,04) bildirilmiştir.

5.2. farmakokinetik özellikleremilim

Ribavirin tek doz oral yolla COPEGUS alımının ardından hızla emilir (medyan Tmaks = 1–2 saat). COPEGUS’un tek dozunu takiben ribavirinin ortalama terminal evre yarılanma ömrü 140–160 saat aralığındadır. Ribavirin, literatür bilgilerine göre, yüksek oranda emilir. Ancak mutlak biyoyararlanım, olasılıkla ilk geçiş metabolizmasına bağlı olarak, yaklaşık %45–65’tir. Tek doz 200–1200 mg ribavirin sonrasında doz ile EAAif arasında lineere yakın bir ilişki vardır.

Dağılım

COPEGUS uygulamasını takiben dağılım hacmi yaklaşık 4500 litredir. Ribavirin plazma proteinlerine bağlanmaz. Ribavirin tek doz oral uygulama sonrasında yaygın ilk geçiş metabolizması ve kan ile diğer kompartmanlara transferine bağlı olarak, bireyler arasında ve bireyin kendisinde yüksek oranda farmakokinetik değişkenlik (EAA ve Cmaks’ın her ikisinde de <%25’lik bireysel değişkenlik) göstermiştir.

Ribavirinin plazma dışı kompartmanlara geçişi en yaygın olarak kırmızı hücrelerde çalışılmıştır ve öncelikle es-tipi dengeleyici nükleozid taşıyıcı yoluyla olduğu belirlenmiştir. Bu tip taşıyıcı tüm hücre tiplerinde görülmektedir ve ribavirinin yüksek dağılım hacmiyle bağlantılı olabilir. Tam kan/plazma ribavirin konsantrasyonu oranı yaklaşık 60:1’dir. Tam kandaki ribavirin fazlalığı, eritrositlerde ribavirin nükleotid artıkları olarak bulunur.

Biyotransforma­syon

Ribavirinin iki metabolizma yolu vardır: 1) Geri dönüşlü fosforilasyon yolu 2) Triazol karboksiasit metaboliti oluşturacak şekilde deribozilasyon ve amid hidrolizini içeren yıkıcı yol.

Literatür bilgilerine göre çoklu doza bağlı olarak, ribavirin plazmada yaygın olarak tek doz EAA12s’nın altı kat oranında çoklu dozda birikir. Günde iki kez 600 mg’lık oral dozu takiben kararlı plazma konsantrasyonuna 4 haftada ulaşılır ve ortalama kararlı plazma konsantrasyonu 2,200 ng/mL’dir.

Eliminasyon

Radyolojik olarak işaretlenmiş ribavirin dozunun yaklaşık %10’u feçes ile atılır. 600 mg tek doz COPEGUS alımı ardından görülen ortalama klerens 22–29 litre/saat arasındadır. Hem ribavirin hem de triazol karboksiamid ve triazol karboksilik asit metabolitleri böbreklerden atılır. Dozun kesilmesine bağlı olarak yarılanma ömrü yaklaşık 300 saattir ve bu durum olasılıkla plazma dışı kompartmanlardan yavaş eliminasyonunu yansıtmaktadır.

Doğrusallık/Doğru­sal olmayan durum

Besin etkisi:

600 mg tek oral doz COPEGUS’un biyoyararlanımı yağlı yemek ile birlikte alındığında yüksek oranda artmıştır. COPEGUS, yüksek yağlı kahvaltı ile alındığında, perhiz durumunda alınmasına kıyasla, ribavirin maruz kalma parametreleri EAA(0–192s) ve Cmaks sırasıyla %42 ve %66 artmıştır. Bu tek doz çalışmasından elde edilen bulguların klinik ile ilişkisi bilinmemektedir. Yiyecek ile birlikte çoklu doz alımını takiben ribavirin maruz kalımı peginterferon alfa-2a ve COPEGUS ile interferon alfa-2b ve ribavirin alan hastalarda karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Ribavirinin optimal plazma konsantrasyonuna ulaşabilmesi için COPEGUS’un yemek ile birlikte alınması önerilmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Kronik hemodiyaliz alan son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalar dahil olmak üzere, kreatinin klerensi <50 mL/dakika olan hastalarda ribavirinin klerensi azalmıştır ve normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda bulunan değerin yaklaşık %30’unu göstermiştir. Kronik hemodiyaliz almayan orta seviyede veya ciddi böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi <50 mL/dakika) ve hemodiyaliz alan hastalar sırasıyla COPEGUS’un günlük 600 mg ve 400 mg’lık dozlarını tolere edememiştir. Bu hastalarda azaltılmış COPEGUS dozlamasına rağmen, standart COPEGUS dozu alan normal böbrek fonksiyonu olan hastalar (kreatinin klerensi >80 mL/dakika) ile karşılaştırıl­dığında plazmada ribavirin maruz kalımı %20 ila %30 daha yüksek bulunmuştur. Kronik hemodiyaliz alan ve son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalar, günlük 200 mg COPEGUS dozunu tolere etmiştir ve ortalama ribavirin maruz kalımı (EAA), günlük 1000 veya

1200 mg COPEGUS kullanan normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda bulunan görülen değerden%20 daha düşük bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.2). Plazma ribavirini, yaklaşık %50’lik ekstraksiyon oranı ile hemodiyaliz yoluyla atılmıştır ancak COPEGUS’un yüksek dağılım hacmi nedeniyle anlamlı miktarı vücuttan hemodiyaliz ile atılmamıştır. Bu çalışmada orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda advers reaksiyonlarda artış görülmüştür.

Farmakokinetik model ve simülasyona dayanarak, önemli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.2). Bu ayarlanmış dozların, COPEGUS kullanan normal böbrek fonksiyonlu hastalarda görülen plazma dağılımı ile kıyaslanabilir plazma dağılımı göstermesi beklenmektedir. Tavsiye edilen dozların çoğu PK modellemesi ve simülasyonundan elde edilmiştir ve klinik araştırmalarda çalışılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Ribavirinin tek doz farmakokinetiği, normal kontroller ile karşılaştırıl­dığında, hafif, orta ya da ağır derece karaciğer disfonksiyonu (Child-Pugh Sınıflandırması A,B veya C) olan hastalarda benzerdir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalar için özel farmakokinetik değerlendirmeler yapılmamıştır. Ancak, yayınlanmış bir popülasyon farmakokinetik çalışmasında, ribavirin kinetikleri için yaş anahtar faktör değildir. Belirleyici faktör böbrek fonksiyonudur.

Pediyatrik popülasyon:

Bu popülasyon için kombinasyon halinde COPEGUS ile endike olan ilaçların ürün bilgilerine bakınız.

COPEGUS’un farmakokinetik analizleri 18 yaşın altındaki hastalarda değerlendiril­memiştir.

Popülasyon farmakokinetiği

Beş klinik çalışmadaki plazma konsantrasyonu değerleri kullanılarak popülasyon farmakokinetiği çalışması gerçekleştiril­miştir. Vücut ağırlığı ve ırk, klerens modelinde istatistiksel olarak anlamlı eş değişkenler olurken, sadece vücut ağırlığının etkisi klinik olarak anlamdı olmuştur. Klerens, vücut ağırlığının bir fonksiyonu olarak artmıştır ve 44 ila 155 kg’lık vücut ağırlığında 17,7’dan 24,8 L/s’ye kadar değişmesi beklenmektedir. Kreatinin klerensi (34 ml/dk kadar düşükse) ribavirin klerensini etkilememiştir.

Seminal sıvıya geçiş

Ribavirinin seminal geçişi araştırılmıştır. Seminal sıvıdaki ribavirin konsantrasyonu, serumdakine göre yaklaşık iki kat daha yüksektir. Bunun yanında, ribavirin ile tedavi edilen hasta ile cinsel ilişkiye girdikten sonra kadın partnerinin ribavirin maruz kalımı hesaplanmış ve ribavirin plazma konsantrasyonları ile karşılaştırıl­dığında son derece sınırlı olmuştur.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Yeterli çalışmanın gerçekleştirildiği tüm hayvan türlerinde, insanlar için önerilen dozun oldukça altındaki dozlarda, ribavirin embriyotoksik ve/veya teratojeniktir. Kafatası, damak, göz, dişeti, kaburgalar, iskelet ve gastrointestinal sistemde malformasyonlar tespit edilmiştir. Teratojenik etkilerin sıklığı ve ciddiyeti dozun yükselmesiyle artmıştır. Fetüsün ve yavrunun sağkalımı azalmıştır.

Eritrositler köpek ve maymunların dahil olduğu hayvan çalışmalarında ribavirin için toksisitenin primer hedefidir. Doza başlandıktan kısa bir süre sonra anemi görülür, ancak tedavinin kesilmesindan sonra hızla düzelir. 160 mg/kg/gün dozu ile yapılan subkronik çalışmada sadece farelerde hipoplastik anemi görülmüştür.

Kemirgenlerde ve köpeklerde ribavirin ile yapılan tekrarlayan doz toksisite çalışmalarında lökosit ve/veya lenfosit sayılarında azalma tespit edilmiştir. Bu azalma, subkronik çalışmada ribavirin verilen maymunlarda kısa süreli olmuştur. Sıçanlarda yapılan tekrarlayan doz toksisite çalışmaları, timik lenfoid deplesyonu ve/veya dalağın timus bağımlı bölgelerinin (periarteriyel lenfoid kılıflar, beyaz pulpalar) ve mezentrik lenf düğümlerinin deplesyonu sonuçları göstermiştir. Köpeklerin ribavirin ile tekrarlayan dozunu takiben duodenumun intestinal kriptlerinde dilatasyon/nekroz artışı ile birlikte kronik ince bağırsak iltihabı ve ileum erozyonu görülmüştür.

Ribavirine bağlı testiküler ve sperm etkilerini araştırmak amacıyla farelerde yapılan tekrarlayan doz çalışmalarında terapötik dozun çok altındaki dozlarda sperm anormallikleri görülmüştür. Tedavinin kesilmesinden sonra ribavirine bağlı testiküler toksisitenin tam düzelmesi bir ya da iki spermatojenik döngü sonrasında görülmüştür.

Genotoksisite çalışmaları ribavirinin bazı genotoksik aktiviteleri olduğunu göstermiştir. Ribavirin, bir in vitro transformasyon testinde aktif bulunmuştur. Genotoksik aktivite in vivo fare mikronukleus testinde gözlemlenmiştir. Sıçanlardaki dominant letal test negatif bulunmuştur ve bu durum sıçanlarda eğer mutasyon görülürse bunların erkek gametlerden geçmediğini göstermektedir. Ribavirin, insanlar için potansiyel bir karsinojendir.

Ribavirin ve peginterferon alfa-2a’nın kombinasyon halinde kullanımı maymunlarda beklenmedik bir toksisiteye yol açmamıştır. Tedaviye bağlı majör değişiklik geri dönüşlü olan hafif ila orta derece şiddette anemi olmuştur. Bu aneminin derecesinin iki ilacın tek başına neden oldukları anemiden daha ciddi olduğu görülmüştür.

6. farmasöti̇k özelli̇kleri̇

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Prejelatinize mısır nişastası

Sodyum nişasta glikolat (Tip A)

Mikrokristalize selüloz

Mısır nişastası

Magnezyum stearat

Film kaplama:

Hipromelloz

Talk

Titanyum dioksit (E171)

Demir oksit sarı (E172)

Demir oksit kırmızı (E172)

Etilselüloz sulu dispersiyonu

Triasetin

6.2. geçimsizlikler

Uygulanabilir değildir.

6.3. raf ömrü

48 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

30 °C'nin altındaki oda sıcaklıklığında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

14 ve 56 adet, kutuda, vida kapaklı HDPE şişede

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi,

Uniq İstanbul

Ayazağa Cad. No:4

D/101 Maslak 34396

Sarıyer- İstanbul

Telefon: (0212) 366 90 00

Faks: (0 212) 285 22 00

8. ruhsat numarasi

127/60