CONVOLYN 200 MG FILM KAPLı TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8. Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

CONVOLYN 200 mg Film Kaplı Tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir film tablet 200 mg Favipiravir içermektedir.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film Tablet

Sarı renkli, yuvarlak, bikonveks film kaplı tabletlerdir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

Yeni veya yeniden ortaya çıkan influenza virüs enfeksiyonları (diğer anti-influenza virüs ajanlarının etkili olmadığı veya yetersiz olduğu olgularla sınırlıdır) tedavisinde endikedir.

4.2 pozoloji ve uygulama şekli pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinlerde doz aşağıdaki şekilde verilir:

verilir.

Kullanım süresi 5 gündür.

Oral yoldan kullanım içindir. Aç veya tok karnına alınır.

Böbrek yetmezliğinde kullanımı konusunda veri mevcut değildir. Ancak gut hastaları ya da gut öyküsü olan hastalarda ve hiperürisemili hastalarda (kan ürik asit seviyesi artabilir ve semptomlar ağırlaşabilir) dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliğinde favipiravir plazma düzeylerinde artış gözlendiğinden dikkatli kullanılmalıdır (Bkz BölüjBu^elge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge DoğrulamaKodu: 1ZW56M0Fyak1Ul­RG83RG83SHY3Y­nUySHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Favipiravir çocuklarda denenmemiştir. Pediyatrik popülasyonda kullanımı mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlıların fizyolojik fonksiyonları yavaşladığından CONVOLYN, bu hastaların genel durumlarını izleyerek dikkatli verilmelidir.

4.3 kontrendikasyonlar

Favipiravir veya ilacın içerdiği maddelerin (bölüm 6.1’de listelenmiştir) herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen kişilerde, Gebe iseniz veya gebelik şüphesi durumunda (hayvan çalışmalarında erken embriyonik ölümler ve teratojenisite gözlenmiştir) kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.6).

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

metodunun (erkekler kondom kullanmalıdır) kullanılması ve tüm riskler konusunda hasta bilgilendiril­melidir. Ayrıca gebe kadınlar ile cinsel ilişkiye girilmemesi konusunda hasta bilgilendiril­melidir (Bkz Bölüm 4.6)

sonucu riskler de dahil olmak üzere) hastalara ve aile bireylerine anlatılmalıdır.

Favipiravir yeni veya yeniden ortaya çıkan virüs enfeksiyonları için kullanılmamıştır. Advers olaylar ve klinik çalışma sonuçlarına ilişkin bilgiler onaylanan dozdan daha düşük dozlarla yürütülen Japon klinik çalışmalarına dayanmaktadır.

Favipiravirin onaylanmış dozaj ile etkililiğini ve güvenliliğini incelemek için herhangi bir klinik çalışma yapılmamış 1Bu.beîgft^Üven­liSİîktronikim­zaıİlelİmzalan­mı^^iî'üsü enfeksiyonu olan hastalarda Belge Doğrulama KOdu: lZW56M0Fyak1UR­G83RG83SHY3YnU­ySHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik—titck-ebys

plasebo kontrollü bir faz I / II klinik çalışmasının sonuçlarına ve Japon ve denizaşırı çalışmalardan elde edilen farmakokinetik verilere dayanılarak tahmin edilmiştir. Japonya dışında yapılan farmakokinetik çalışmada karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda favipiravir plazma seviyesinin arttığı bildirilmiştir (Bknz. Bölüm 5.2).

Gut hastaları ya da gut öyküsü olan hastalarda ve hiperürisemili hastalarda kan ürik asit seviyesi artabilir ve semptomlar ağırlaşabilir. Bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Nedensel ilişki bilinmemekle birlikte, favipiravir dahil anti-influenza virüs ajanlarının uygulanmasından sonra anormal davranış gibi psikonörotik semptomlar bildirilmiştir.

Çocukların ve reşit olmayanların tedavisi için, düşme gibi anormal davranışlardan kaynaklanan bir kaza durumunda önleyici bir yaklaşım olarak, hastalara / ailelerine, antiinfluenza virüs ajanları ile tedaviye başlandıktan sonra (i) anormal davranış gelişebildiği ve (ii) dolayısıyla ebeveynlerin çocukların / reşit olmayanların evde tedavi edildiklerinde en az 2 gün boyunca yalnız bırakılmamaları gerektiği konusunda bilgilendiril­melidir. İnfluenza ensefalopatisi ile ilişkili benzer semptomlar bildirildiğinden, yukarıdaki ile aynı talimat verilmelidir.

İnfluenza virüs enfeksiyonları bakteriyel enfeksiyonlarla komplike olabilir veya influenza benzeri semptomlarla karışabilir. Bakteriyel enfeksiyon mevcudiyetinde veya şüphesi durumunda, anti-bakteriyel ajanların verilmesi gibi uygun önlemler alınmalıdır.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Favipiravir, sitokrom P-450 ile metabolize olmayıp, aldehid oksidaz ile metabolize olmakta ve kısmen de ksantin oksidaz ile metabolize edilmektedir. Favipiravir, aldehid oksidazı ve CYP2C8’i inhibe etmekte, fakat sitokrom P-450’yi uyarmamaktadır (Bkz. Bölüm 5.2).

Favipiravir, aşağıdaki ilaçlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır:

inhibe etmiş ve doza bağlı bir şekilde CYP2C8’i inhibe etmiştir. XO için inhibitör aktivite yoktur ve CYP1A2, 2C9BuîelgfŞgüve­niÖektroEk ımzyiesmzalanmıştf- zayıf inhibitör aktivite vardır. Belge DoHi'dro kSdlfenmHMmeta­URGi8;RG8YPW,y:SCY', 2C9, B 2 ge 1T9kip2ADr6Si:h2EŞ:i­/Wv,e,'3rArrza­ygfiSCıWör aktivite göstermiştir, Favipiravirin CYP üzerinde indükleyici etkisi gözlenmemiştir.

İlaç etkileşim klinik çalışmaları:

Birlikte kullanılan ilaçların favipiravir farmakokinetiği üzerine etkileri

Japon olmayan popülasyonun sonuçlarıdır.

Favipiravirin birlikte kullanılan ilacın farmakokinetiği üzerine etkileri

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0Fyak1UR­G83RG83SHY3YnU­ySHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

*Japon olmayan popülasyonun sonuçlarıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: x

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda tedaviye başlamadan önce gebelik testi yapılarak sonucun negatif olduğu tespit edilmelidir. Kişiye riskler çok iyi bir şekilde anlatılmalı ve tüm riskler ile ilgili hasta bilgilendiril­melidir. Tedavi sırasında ve tedavinin bitiminden sonraki 7 gün boyunca en etkin kontraseptif yöntem kullanılmalıdır. Tedavi sırasında gebelik şüphesi olur ise tedavi derhal kesilmeli ve doktora başvurulmalıdır.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0Fyak1UR­G83RG83SHY3YnU­ySHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Favipiravir gebelik veya gebelik şüphesi durumunda kullanılmamalıdır. Hayvan çalışmalarında klinik maruziyete benzer ve ondan daha düşük düzeylerde maruziyet durumunda erken embriyonik ölüm (ratlar) ve teratojenisite (maymun, fare, rat ve tavşan) gözlenmiştir.

Favipiravir’in gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

Favipiravir gebelik döneminde kontrendikedir.

Laktasyon döneminde CONVOLYN verildiğinde, emzirmeye ara verilmelidir.

CONVOLYN’in majör metaboliti hidroksile formu anne sütünde bulunmuştur.

Favipiravir sperm içerisinde dağılır. Bu tıbbi ürün erkek hastalara uygulanırken tedavi sırasında ve tedavi sonlanımından sonraki 7 gün süresince en etkili kontrasepsiyon metodunun (erkekler kondom kullanmalıdır) kullanması gerekliliği ve tüm riskler ile ilgili hasta bilgilendiril­melidir.

Hayvan çalışmalarında ratlarda (12 haftalık) ve küçük köpeklerde (7–8 aylık) testislerde histopatolojik değişiklikler ve farelerde (11 haftalık) spermlerinde anormal bulgular bildirilmiştir. Tedavi sonlandırılmasını takiben iyileşme veya iyileşme eğilimi gözlenmiştir.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CONVOLYN görme bulanıklığına yol açabileceğinden ilaç alımı esnasında araç ve makine kullanımı konusunda uyarılmalıdır. Favipiravir dahil anti-influenza virüs ajanlarının uygulanmasından sonra anormal davranış gibi psikonörotik semptomlar bildirildiğinden hastalar araç ve makine kullanma konusunda uyarılmalıdır.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Tüm ilaçlarda olduğu gibi, CONVOLYN’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

CONVOLYN klinik çalışmalarda onaylanmış doz ile verilmemiştir. Japonya’da klinik çalışmalarda ve global faz III çalışmada (onaylanmış dozdan daha düşük doz düzeylerinde yürütülen çalışmalar) güvenlilik değerlendirmesinde 501 hastadan 100’ünde (%19,96) advers reaksiyonlar gözlendi. Major advers reaksiyonlar, 24 hastada (%4,79) gözlenen kan ürik asit düzeylerinde artış, 24 hastada (%4,79) diare, 9 hastada (%1,80) gözlenen nötrofil düzeylerinde azalma, 9 hastada (%1,80) gözlenen AST (GOT) düzeylerinde artış, 8 hastada (%1,60) gözlenen ALT (GPT) düzeylerinde artıştır.

Diğer anti-influenza virüsü ajanları (benzer ilaçlar) ile aşağıdaki klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastalar dikkatle izlenmeli ve herhangi bir anormallik gözlenirse, tedavi kesilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır:

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0Fyak1UR­G83RG83SHY3YnU­ySHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerle tahmin edilemiyor).

Advers etkiler klinik çalışmalardan havuzlanmış analizlere göre tablolarda uygun kategorilere eklenmiştir. Her bir sıklık grubunda advers etkiler azalan ciddiyet sırasıyla listelenmiştir.

Bilinmiyor: Beyaz kan hücresi sayısında azalma, nötrofil sayısında azalma, trombosit sayısında azalma

Bilinmiyor: Şok, anafilaksi

Bilinmiyor: Nörolojik ve psikiyatrik belirtiler (bilinç bozukluğu, anormal davranış, delirium, halüsinasyon, sanrı, konvülsiyon vb.)

Bilinmiyor: Zatürre

Bilinmiyor: Hemorajik kolit

Bilinmiyor: Hepatit fulminan, karaciğer fonksiyon bozukluğu, sarılık

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz (TEN), okülomukokutanöz sendrom (Stevens-Johnson sendromu)

Bilinmiyor: Akut böbrek hasarı

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, Japon klinik çalışmalarında ve küresel faz III klinik çalışmada gözlenen advers reaksiyonlardır (onay dozundan daha düşük doz seviyeleriyle yapılan çalışmalar). Bu advers reaksiyonlar meydana gelirse, semptomlara göre uygun önlemler alınmalıdır.

Yaygın: Nötrofil sayısında azalma, beyaz kan hücresi sayısında azalma

Yaygın olmayan: Beyaz kan hücresi sayısında artış, retikülosit sayısında azalma, monosit artışı

Yaygın olmayan: Bulanık görme, göz ağrısı

Yaygın olmayan: Vertigo Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0Fyak1UR­G83RG83SHY3YnU­ySHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Yaygın olmayan: Supraventriküler ekstrasistoller

Yaygın: Kanda ürik asit artışı, kan trigliserit artışı

Yaygın olmayan: İdrarda glikoz varlığı, kan potasyumunda azalma

Yaygın olmayan: Astım, orofarenjeal ağrı, rinit, nazofarenjit, tonsilde polip

Yaygın: İshal (%4,79)

Yaygın olmayan: Bulantı, kusma karın ağrısı, karın rahatsızlığı, duodenum ülseri, hematokezya, gastrit, disguzi

Yaygın: AST (GOT) artışı, ALT (GPT) artışı, Y-GTP artışı

Yaygın olmayan: Kan ALP artışı, kan bilirubin artışı

Yaygın olmayan: Pigmentasyon, morarma, döküntü, egzama, kaşıntı

Yaygın olmayan: İdrarda kan, kan CPK düzeylerinde artış

Bu advers reaksiyonların hepsi Japon klinik çalışmalarında ve küresel faz III klinik çalışmada gözlenen advers reaksiyonlar olup onay dozundan daha düşük doz seviyeleriyle yapılan çalışmalardır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 doz aşımı ve tedavisi

CONVOLYN aşırı dozda alınması durumunda toksik yan etkilere yol açabilir. Özel bir antidotu olmadığından semptomatik tedavi yapılmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antiviraller-Direk etkili antiviraller

ATC kodu: J05AX27

Etki mekanizması

Favipiravirin hücrelerde bir ribosil trifosfat formuna (favipiravir RTP) metabolize olduğu ve favipiravir RTP’nin influenza virüs replikasyonunda yer alan RNA polimerazı seçici olarak inhibe ettiği düşünülmektendin ^venDNktronioimza ilfîmzalînmıştırp ve Y'ya karşı aktivite ile ilgili Bflgf Doğra* OdvipWr5a6M0FRaT^­Prı(İ83R083ısmWU­yaHüz3erinde Bfiffi bitör'etfdhgPSs/tWWm­ezkyf-gozeMe%9'J-

13.5 inhibitör etki ve y üzerinde %11.7–41.2 inhibitör etki gösterir. İnsan RNA polimeraz II üzerindeki favipiravir RTP’nin inhibitör konsantrasyonu (IC50) 905 gmol/L’dir.

İn vitro antiviral aktivite

Favipiravir tip A ve tip B influenza virüs laboratuvar suşlarına 0,014–0,55 gg/mL EC50 değerlerinde antiviral aktivite göstermiştir.

Adamantanlara (amantadin, rimantadin), oseltamivire veya zanamivire dirençli suşlar da dahil olmak üzere mevsimsel tip A ve tip B influenza virüslerine karşı EC50 değerleri sırasıyla 0,030,94 ve 0,09–0,83 gg/mL idi.

Yüksek patojenik suşları da (H5N1 ve H7N9) kapsayacak şekilde domuz orijinli ve kuş orijinli tip A influenza virüslerine (adamantan, oseltamivir veya zanamivire dirençli suşlar dahil olmak üzere) karşı EC50 değerleri 0,06–3,53 gg/mL idi.

Adamantanlara, oseltamivire ve zanamivire dirençli tip A ve tip B influenza virüslerine karşı EC50 değerleri 0,09–0,47 gg/mL idi ve herhangi bir çapraz direnç gözlenmemiştir.

Direnç

Favipiravir varlığında 30 pasajdan sonra A tipi influenza virüslerinin favipiravire duyarlılığında herhangi bir değişiklik gözlenmemiş ve dirençli virüs seçilmemiştir. Global faz III çalışması da dahil olmak üzere klinik çalışmalarda favipiravir dirençli influenza virüsleri oluşması ile ilgili bilgi elde edilmemiştir.

Klinik çalışmalar

Japon olmayan kişilerde yapılan çalışmalar

Tip A veya tip B influenza hastalarında plasebo kontrollü faz I/II çalışma gerçekleştirildi (1800 mg/800 mg günde 2 kez, oral yolla 1. gün günde 2 kez 1800 mg, sonraki 4 gün günde 2 kez 800 mg; 2400 mg/600 mg günde 3 kez, 1. gün günde 3 kez olmak üzere 2400 mg+ 600 mg+ 600 mg ve sonraki 4 gün günde 3 kez 600 mg). * Primer değerlendirme kriterine** bakıldığında; Favipiravir 1800 mg/800 mg günde 2 kez (101 hasta) influenza semptomlarının azalmasına kadar geçen sürede plaseboya göre (88 hasta) belirgin azalma gösterdi (p=0,01).

Favipiravir 2400 mg/600 mg günde 3 kez (82 hasta) ile bu azalma gözlenmedi (p=0,414).

Şekil 1: İnfluenza semptomlarının hafiflemesine kadar geçen süre

1.0-r

0.2-

0.8-

0 6-

0.4-

--- Favipiravir günde 2 kez

Favipiravir günde 3 kez

Belge Doğrulama Kodû:ÛZW56M0F­yak1URG83RG83SI­IY3YııUySHY3 ı-----l Belge Takip Adiesi.llUpsL7www­.tuikiye.gov.tr/sa­glik-titck-ebys

0 24 48 72 96 120 144 16­8 192 216 240 264 288 31­2 936 360

İzlem süresi (saat)

Favipiravir onaylı dozu 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg’dır.

* 6 primer influenza semptomunu (öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı, nazal konjesyon, kas ağrısı, yorgunluk) ve vücut ısısını azaltmak için geçen süre

A tipi veya B tipi influenza hastalarında primer sonlanım noktasının primer influenza semptomlarının hafiflediği süre olan plasebo kontrollü iki faz III çalışma yürütülmüştür. (1 gün boyunca günde iki kez 1800 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 800 mg favipiravir oral uygulama [1800 mg /800 mg BID]; Çalışma 1 ve Çalışma 2) Favipiravir’in onaylanmış dozu “1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg oral, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg oral”dır. Çalışmanın birincil sonlanım noktası 6 primer influenza semptomunu (öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı, burun tıkanıklığı, vücut ağrıları ve yorgunluk) ve vücut sıcaklığını hafifletmek için gereken süredir. Hafifleme ise 6 grip semptomunun tamamının ya hiç bulunmadığı ya da hafif olduğu ve ateşin düzeldiği, her ikisinin de en az 21,5 saat devam ettiği koşul olarak tanımlanmıştır. Çalışma sonuçları aşağıda sunulmuştur.

Şekil 2: Primer değerlendirme kriterinin Kaplan-Meier eğrisi ile gösterilmesi (ITT popülasyon, Çalışma 1)

İzlem süresi (saat)

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0Fyak1UR­G83RG83SHY3YnU­ySHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Şekil 3: Primer değerlendirme kriterinin Kaplan-Meier eğrisi ile gösterilmesi (ITT popülasyon, Çalışma 2)

İzlem süresi (saat)

*Favipiravir onaylı dozu 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg’dır.

*6 primer influenza semptomunu (öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı,nazal konjesyon, kas ağrısı, yorgunluk) ve vücut ısısını azaltmak için geçen süre. Hafifleme, 21,5 saat boyunca 6 influenza semptomunun hepsinin kaybolması veya hafif gözlenmesi ve ateşin geçmesi olarak tanımlanmıştır.

Tip A veya tip B influenza hastalarında yürütülen global faz III klinik çalışmasında (640 hasta: Japonyada 467 hasta, Korede 55 hasta, Tayvanda 118 hasta) favipiravir (erişkinlerde onaylanan dozdan farklı dozaj*) ile oseltamivir fosfat (5 gün boyunca günde 2 kez 75 mg) karşılaştırıldı. Primer influenza semptomlarının azalmasına kadar geçen ortalama süre** (%95 GA), favipiravir kolunda (377 hasta) 63,1 saat (55,5–70,4) ve oseltamivir fosfat kolunda (380 hasta) 51,2 saatti (45,9–57,6). Primer influenza semptomlarının azalmasına kadar geçen sürede favipiravirin oseltamivir fosfata hazard oranı (%95 GA) 0.818 idi (0,7070,948) ve favipiravirin etkililiği gösterilemedi (p=0,007, log-rank testi).

* 1. Gün 1200+400 mg ve takiben diğer 4 gün günde 2 kez 400 mg aldılar. Favipiravir onaylı dozu 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg’dır.

* *Çalışma ilacını almayı takiben 7 primer influenza semptomunu (öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı, nazal konjesyon, kendini ateşli hissetme, kas ağrısı, yorgunluk) hafifletmek için geçen süre (tüm semptomların 1 veya daha aşağısında olduğu zaman). Hafifleme, hekim tarafından işaretlenen hastanın günlüğündeki tüm skorların 1 veya altında olmasını takiben 21,5 saat boyunca değişmeden kalması olarak tanımlanmıştır.

Tip A veya tip B influenza hastalarında yürütülen plasebo kontrollü faz II çalışma gerçekleştirildi (1000 mg/4B0beigg güvendeiektro­eik,imzaile emzaaıJmnŞtııg ün favipiravir günde 2 kez 1000 Belge DomgaveKg ön rawi56MgüîkıguR­RGd3R<283SHY3Y0’0ym­g3i200 mg^Takipm-g^gıüttd e'vvkeziyorav-olarakttck-Gü n favipiravir günde 2 kez 1200 mg ve sonraki 4 gün günde 2 kez 800 mg). Primer influenza semptomlarının azalmasına kadar geçen süre** (%95 GA), 1000 mg/400 mg günde 2 kez grubunda (88 hasta) 100,4 saat (82,4–119,8), 1200 mg/800 mg günde 2 kez kolunda (121 hasta) 86,5 saat (79,2–102,3) ve plasebo kolunda (124 hasta) 91,9 saatti (70,3–105,3).

Favipiravir ile plasebo grupları arasında belirgin bir farklılık gözlenmedi (p>0,05).

*Favipiravir onaylı dozu 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg’dır.

*6 primer influenza semptomunu (öksürük, boğaz ağrısı, baş ağrısı, nazal konjesyon, kas ağrısı, yorgunluk) ve vücut ısısını azaltmak için geçen süre. Hafifleme, tüm skorların 1 veya altında ve vücut ısısı 20–65 yaş kişilerde <380C ve 65 yaş ve üzeri kişilerde <37,80C olmasını takiben 21,5 saat boyunca değişmeden kalması olarak tanımlanmıştır.

5.2 Farmakokinetik

Emilim:

Aşağıdaki tablo 8 sağlıklı yetişkinde 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg, daha sonra 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg, ardından 1 gün boyunca günde bir kez 600 mg (1600 mg /600 mg BID) oral uygulamadan sonra favipiravir’in farmakokinetik parametrelerini göstermektedir.

2 Gün 1: EAAo-» , Gün 6: EAAo-t

3Medyan (min, maks)

4 Ortalama±SS

Şekil 4: Favipiravir’in plazma konsantrasyonzaman çizelgesi (ort±SS)

Zaman (saat)

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0Fyak1UR­G83RG83SHY3YnU­ySHY3

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Aldehid oksidaz aktivitesi az olan sağlıklı bir erişkine çoklu favipiravir oral uygulamasını takiben değişmeyen ilacın EAA değeri l.gün 1452,73 gg.saat/mL ve 7.günde 1324,09 gg.saat/mL idi.

1. Gün 1200 mg+400 mg,2–6. Günler günde 2 kez 400 mg ve 7. Gün günde tek doz 400 mg. Favipiravir onaylı dozu 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg’dır.

Dağılım:

Japon olmayanlarda sonuçlar

Favipiravir 20 sağlıklı erişkine 1. gün günde 2 kez 1200 mg ve sonraki 4 gün günde 2 kez 800 mg (1200/800 mg günde 2 kez)* oral olarak verildiğinde semende ilacın geometrik ortalama konsantrasyonu 3. günde 18,341 gg/mL, ve tedavinin bitmesini takiben ikinci günde 0,053 gg/mL idi. Tedaviden 7 gün sonra tüm kişilerde semen düzeyleri sınır değerlerin altına indi (0,02 gg/mL).

Semendeki ilaç konsantrasyonunun plazmadaki konsantrasyona oranı 3.gün 0,53 ve tedaviden sonraki 2. gün 0,45 idi.

* Favipiravir onaylı dozu 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg’dır.

0,3–30 gg/mL dozunda serum protein bağlanma oranı %53,4 –54,4 idi (in-vitro veriler).

Maymunlara tek doz C-favipiravir oral olarak verildiğinde, geniş bir şekilde dokulara dağıldı. Her dokunun radyoaktivitesi uygulamadan sonra 0,5 saatte zirve yaptı ve plazmadaki radyoaktiviteye paralel değişim gösterdi. Akciğerlerdeki radyoaktivitenin plazmadaki

radyoaktiviteye oranı ilacın alımını takiben 0,5 saatte 0,51 idi ve ilaç enfeksiyon yeri olarak düşünülen respiratuvar dokulara hızlı bir şekilde dağıldı. Böbreklerdeki radyoaktivite plazmadaki radyoaktiviteden yaklaşık 2,66 kat daha yüksekti. Her dokudaki radyoaktivite (kemik hariç) ilacın alınmasından 24 saat sonra zirve değerin %2,8 ve daha altına kadar inmiştir.

Biyotransforma­syon:

Favipiravir sitokrom P-450 ile metabolize edilmez, çoğunlukla aldehid oksidaz (AO) ile metabolize edilir ve kısmen ksantin oksidaz (XO) ile hidroksillenmiş bir formada metabolize olur. İnsan karaciğer mikrozomlarını kullanan çalışmalarda hidroksilat oluşumu AO aktivitesinde bireyler arası maksimum 12 kat değişim ile 3,98 ila 47,6 pmol/mg protein/dakika arasında değişmektedir. Hidroksilatlı formdan farklı bir metabolit olarak insan plazması ve idrarında bir glukuronat konjugatı gözlenmiştir.

Eliminasyon:

Favipiravir esas olarak hidroksillenmiş bir form olarak idrar ile atılır ve az miktarda değişmemiş ilaç gözlenir. 6 sağlıklı yetişkinle yapılan bir 7 günlük oral çoklu doz çalışmasında****, son uygulamadan sonraki 48 saat boyunca değişmemiş ilacın ve hidroksillenmiş formun kümülatif idrar atılım oranı sırasıyla %0,8 ve %53,1 olmuştur.

* ***1.günde 1200 mg+40(Butbelge-ıgüvenlislektronik imza iîe.jmîrianmş^günde iki kez 400 mg, ardından Belge Doğrulama Kodu:.1ZW56M0Fy­ak1URG83RG83SHY3Y­nUySHY3 ,, . Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titCk-ebys

7.günde günde bir 'kez 400 mg. Onaylanmış favipiravir dozu, 1 gün boyunca günde iki kez 1600 mg oral, ardından 4 gün boyunca günde iki kez 600 mg oraldir”.

Doğrusallık/doğru­sal olmayan durum:

Veri yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Veri yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

İlk gün günde 2 kez 1200 mg ve sonraki 4 gün günde 2 kez 800 mg alan hafif ve orta karaciğer yetmezliği olan hastalar (Child Pugh sınıflandırması A ve B; her grupta 6 hasta) sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıl­dığında; hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda 5. günde Cmaksve EAA sırasıyla 1,6 ve 1,7 kat, orta karaciğer yetmezliği olanlarda ise 1,4 ve 1,8 kat artmıştır.

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh sınıflandırması C; 4 hasta) favipiravir 1. gün günde 2 kez 800 mg ve sonraki 2 gün günde 2 kez 400 mg verilerek sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıl­mıştır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda 3. günde Cmaksve EAA sırasıyla 2,1 ve 6,3 kat daha yüksek gözlenmiştir.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

İnfluenza virüs A (H7N9), A (H1N1) pdm09 veya A (H3N2) ile aşılı fare enfeksiyon modellerinde favipiravir <60 mg/kg/gün dozunda oral olarak 5 gün verilmesini takiben akciğer dokularındaki virüs titrelerinde azalma gözlenmiştir.

İnfluenza virüs A (H3N2) veya A (H5N1) ile aşılı fare enfeksiyon modellerinde favipiravir 30 mg/kg/gün dozunda oral olarak 5 gün verilmesini takiben terapötik etki gözlenmiştir.

İnfluenza virüs A (H3N2) aşılı fare enfeksiyon modellerinde favipiravir 30 mg/kg/gün dozunda 14 gün verilmesini takiben terapötik etki gözlenmiştir.

Hayvan çalışmalarında klinik maruziyete benzer ve ondan daha düşük düzeylerde maruziyet durumunda erken embriyonik ölüm (ratlar) ve teratojenisite (maymun, fare, rat ve tavşan) gözlenmiştir.

Jüvenil köpeklerde (8 haftalık) yapılan 1 aylık çalışmada letal dozdan daha düşük dozda (60 mg/kg/gün) verilmesinden 20 gün sonra ölüm vakaları gözlenmiştir. Jüvenil hayvanlarda ( 6 günlük ratlar ve 8 haftalık köpeklerde) anormal yürüyüş, iskelet sistemi kas liflerinde atrofi ve papiller kaslarda dejenerasyon/ne­kroz/minerali­zasyon bildirilmiştir.

Hayvan çalışmalarında ratlarda (12 haftalık) ve küçük köpeklerde (7–8 aylık) testislerde histopatolojik değişiklikler ve farelerde (11 haftalık) spermlerinde anormal bulgular bildirilmiştir. Uygulama sonlandırıldıktan sonra iyileşme veya iyileşmeye eğilim gözlenmiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin Selüloz pH 101

Krospovidon XL-10

Povidon K30

Prejelatinize Nişasta

Kolloidal Silikon Dioksit

Sodyum Stearil Fumarat

Opadry Yellow 03B620070

Opadry Yellow 03B62007(BU^e­ıgş^igüVeni^jjek­tronikjmç^iie­imzaianmıştırti­tanyum dioksit, talk, polietilen Belge Doglikm 4(d(ı),1 ZW56dfemâk 1UkgWRG83SHY3Y­nUySHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

6.2 geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 raf ömrü

24 ay.

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

40 film kaplı tablet, Şeffaf PVC/ PVDC Aluminyum Folyo blister ambalajda, karton kutu kullanma talimatı ile birlikte ambalajlanır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‚Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği‘ ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Santa Farma İlaç San. A.Ş.

Okmeydanı, Boruçiçeği Sok. No:16

34382 Şişli – İSTANBUL

0212 220 64 00

0212 222 57 59

8. ruhsat numarasi:

2020/205

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

Ruhsat tarihi: 11.10.2020

Ruhsat yenileme tarihi: