CLONEX 25 MG TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1.beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

CLONEX 25 mg tablet

CLONEX agranülositoza neden olabilir. Kullanımı aşağıda belirtilen hasta grupları ile sınırlandırılmalıdır:

Hekimler, gerekli uyarıları dikkate almalıdır. CLONEX kullanan hastada, herhangi bir infeksiyon gelişmesi durumunda, derhal hekim ile iletişime geçilmesi, her görüşmede hastaya hatırlatılmalıdır. Ateş, boğaz ağrısı gibi grip benzeri şikayetlere ve nötropeni gibi diğer infeksiyon durumlarına özellikle dikkat edilmelidir.

CLONEX resmi önerilere uygun olarak tıbbi gözetim altında verilmelidir.

Miyokardit:

Klozapin, bazı seyrek olgularda ölümle sonuçlanan miyokardit riskinin artmasıyla ilişkilendiril­mektedir. Miyokardit risk artışı tedavinin ilk 2 ayında en yüksek düzeydedir. Seyrek olarak da ölümcül kardiyomiyopati olguları da bildirilmiştir.

Özellikle de tedavinin ilk 2 ayında, dinlenirken sürekli taşikardi ve/veya palpitasyon, aritmi, göğüs ağrısı ve diğer kalp yetmezliği işaret ve belirtileri (örneğin açıklanamayan yorgunluk, dispne, takipne gibi) ya da miyokard infarktüsünü taklit eden belirtiler yaşayan hastalarda miyokardit ya da kardiyomiyopatiden şüphelenilmelidir.

Miyokardit ya da kardiyomiyopatiden şüpheleniliyorsa CLONEX tedavisi gecikmeksizin durdurulmalı ve hasta derhal bir kardiyoloğa sevk edilmelidir.

Klozapinin indüklediği miyokardit ya da kardiyomiyopati gelişen hastalar klozapine tekrar maruz bırakılmamalıdır.

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Klozapin 25 mg

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 48 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Tablet

Sarı, kokusuz, bir yüzü çentikli, diğer yüzünde “CPN 25” yazılı yuvarlak tablet

Tablet eşit yarımlara bölünebilir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

-Tedaviye dirençli şizofreni:

CLONEX tedavisi, tedaviye dirençli şizofreni hastalarında ya da klasik antipsikotiklere yanıt vermeyen veya toleransı olmayan şizofreni hastalarında endikedir.

Tedaviye yanıt vermeme, yeterli süre için reçetelendirilen atipik antipsikotik bir ajan da dahil olmak üzere, yeterli dozda en az iki farklı antipsikotik ajanın kullanımına rağmen tatminkar klinik iyileşmenin az olması olarak tanımlanmaktadır.

İntolerans, ciddi ve tedavi edilemeyen nörolojik advers etkiler (ekstrapiramidal yan etkiler veya tardiv diskinezi) nedeniyle, klasik antipsikotikler ile yeterli klinik fayda sağlanmasının imkansız olması şeklinde tanımlanır.

-Nükseden intihar davranışı riski

CLONEX şizofreni hastalarında nükseden intihar davranışı riskinin azaltılmasında veya yakın zamanda veya geçmişteki klinik durum esas alınarak intihar davranışı riski taşıdığı düşünülen şizoafektif bozukluğu olan hastalarda endikedir. İntihar davranışı, hastanın yüksek düzeyde ölüm riski taşıyan eylemlerde bulunmasını ifade eder.

- Parkinson hastalığı süresince ortaya çıkan psikoz

CLONEX ayrıca, standart tedavinin başarısız olduğu vakalarda, Parkinson hastalığı süresince ortaya çıkan psikoza bağlı bozukluklarda da endikedir.

Standart tedavinin başarısız olması, psikotik semptomların kontrolünün azalması ve/veya aşağıdaki önlemler alındıktan sonra ortaya çıkan fonksiyonel olarak kabul edilemez motor bozuklukların başlangıcı olarak tanımlanır:

4.2 pozoloji ve uygulama şeklidoktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Ağızdan kullanım içindir.

Kardiyovasküler bozuklukları olan hastalarda (not: şiddetli kardiyovasküler bozukluklar kontrendikasyondur) başlangıç dozu ilk günde bir kez verilen 12,5 mg olup, dozaj artışı yavaş ve küçük oranlarda olmalıdır.

Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu ilk günde bir kez verilen 12,5 mg olup, dozaj artışı yavaş ve küçük oranlarda olmalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar CLONEX kullanırken, düzenli karaciğer fonksiyon testleri takibi ile birlikte dikkat gösterilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik çalışmalar yürütülmemiştir. 16 yaş altı çocuklarda ve ergenlerde CLONEX güvenliliği ve etkililiği belirlenmediğinden kullanılmamalıdır.

60 yaş ve üzeri hastalarda tedaviye özellikle düşük dozlarla (ilk gün bir defada 12,5 mg) başlanması ve sonraki doz artışının günde 25 mg olarak sınırlandırılması önerilir.

4.3 kontrendikasyonlar

Klozapin veya CLONEX’in diğer bileşenlerine karşı aşırı duyarlılık, Düzenli olarak kan testleri yapılamayan hastalar, Geçmişinde ilaca bağlı toksik ya da idyosenkratik granülositopeni / agranülositoz (önceki bir kemoterapi ile oluşmuş granülositopeni / agranülositoz dışında), Geçmişte CLONEX'e bağlı agranülositoz oluşmuş hastalar, Bozulmuş kemik iliği fonksiyonu, Kontrol altına alınamayan epilepsi, Alkolik ve diğer toksik psikozlar, ilaç intoksikasyonu, koma durumları, Dolaşım kollapsı ve/veya herhangi bir neden ile oluşmuş MSS depresyonu, Şiddetli, renal ve kardiyak yetmezlik durumlarında (örn. miyokardit), Mide bulantısı, anoreksi ve sarılık ile birlikte seyreden aktif karaciğer hastalığı ilerleyen karaciğer hastalığı ve hepatik yetmezlik, Paralitik ileus durumlarında kontrendikedir. Agranülositoza yol açma olasılığı olduğu bilinen ilaçlar ile birlikte CLONEX tedavisine başlanmamalıdır; depo antipsikotikler ile birlikte CLONEX kullanımı önerilmemektedir.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uzun QT Sendromu/Torsades de Pointes’e neden olabilir. Bu nedenle tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında kullanılmamalıdır.

Özel kullanım tedbirleri:

CLONEX, agranülositoza yol açabilir. Agranülositoz sıklığı ve fatalite oranının gelişen agranülositozda azaldığı beyaz kan hücresi sayımı ve mutlak nötrofil sayısı izlenmesi ile belirlenmiştir. CLONEX’in agranülositozla olan ilişkisi nedeniyle aşağıdaki önlemlerin alınması gereklidir:

Bu risklerden dolayı CLONEX belirtilen endikasyonlar ile sınırlı olarak kullanılmalıdır ve:

Klozapin tedavisine başlamadan önce hastalara kan testi (Bkz.„agranülo­sitoz“) ve fizik muayene yapılmalı ve anamnez alınmalıdır. Geçmişte kalp hastalığı olan veya fizik muayenede anormal kardiyak bulgular saptanan hastalar EKG'yi de içine alan diğer kontroller için bir uzmana sevk edilmelidirler ve ancak beklenen fayda, risklerden daha ağır basıyorsa tedaviye başlanmalıdır. Tedavi eden hekim tedavi öncesi EKG uygulamasını göz önünde bulundurmalıdır.

CLONEX'i reçete eden hekimler uyarılara tamamen uymalıdırlar.

Tedaviye başlamadan önce hekimler, hastanın daha önce klozapine karşı tedavinin kesilmesini gerektirecek bir advers hematolojik reaksiyon gösterip göstermediğini bilmek zorundadırlar. Reçeteler, iki kan sayımı arasındaki zamandan daha uzun periyotları kapsamamalıdır.

CLONEX tedavisi süresince herhangi bir zamanda beyaz kan hücresi sayısı 3.000/ mm3 (3 × 109/L)'den daha az ise veya mutlak nötrofil sayısı 1.500/ mm3 (1,5 × 109/L) 'den daha az ise CLONEX tedavisinin derhal durdurulması zorunludur.

CLONEX alan hastalara, herhangi bir infeksiyon durumunda hekim ile derhal temas kurması her konsültasyonda hatırlatılmalıdır. Nötropeni belirtisi olabilecek, nezle benzeri ateş, boğaz ağrısı benzeri herhangi bir infeksiyon durumuna özellikle dikkat edilmelidir. Hastalar ve yakınları, bu semptomlardan herhangi birisi ortaya çıktı ğında derhal kan sayımı yapılması gerektiği konusunda bilgilendiril­melidirler. Reçeteyi veren hekimler hastaların kan sayımına dair tüm kayıtları saklamalıdırlar.

Reçete eden hekimlerin, gelecekte herhangi bir aşamada bu verilerden faydalanmak üzere, hastaların tüm kan sonuçlarını kaydetmeleri ve gelecekte hastanın tehlikeye atılmaması için gerekli her tür önlemi almaları gerekmektedir.

Kemik iliğini baskılama potansiyeli olan ilaçlar, CLONEX ile birlikte kullanılmamalıdır. Ayrıca, miyelosupresif potansiyeli olan uzun etkili depo antipsikotikler, granülositopeni gibi, uzun etkili depo antipsikotiklerin vücuttan hızla uzaklaştırılması gereken durumlarda, uzaklaştırılma­larının imkansız oluşundan dolayı birlikte kullanılmamalıdır.

Geçmişte primer kemik iliği problemi olmuş hastalarda CLONEX tedavisi hastaya yararı muhtemel riskten daha fazla ise uygulanmalıdır. CLONEX ile tedaviye başlanmadan önce hastalar bir hematolog tarafından dikkatle kontrol edilmelidir.

İyi huylu etnik nötropeni nedeniyle düşük lökosit sayısı olan hastalara özel dikkat gösterilmeli ve CLONEX tedavisi ancak bir hematoloğun onayından sonra başlatılmalıdır.

Lökosit sayımı ve mutlak nötrofil granülosit izlenmesi:

Sadece normal lökosit sayımı ve normal mutlak nötrofil sayımı (lökosit sayımı > 3.500/ mm3 ve mutlak nötrofil sayımı > 2.000/ mm3) olan hastaların tedaviye başlamalarını sağlamak amacıyla CLONEX tedavisine başlamadan 10 gün önce hastalarda lökosit sayımı ve lökosit formülü yapılmalıdır. CLONEX tedavisine başladıktan sonra 18 hafta boyunca her hafta ve daha sonra en az dört haftada bir lökosit ve mümkünse mutlak nötrofil sayımı yapılmalıdır. Daha sonraki tedavi süresince ve CLONEX tedavisinin tümüyle kesilmesinden 4 hafta sonrasına kadar veya hematolojik iyileşme sağlanıncaya kadar devam edilmelidir.

Reçete yazan hekimler gerekli güvenlilik önlemlerine tam uyum göstermelidir. Her bir konsültasyonda, hastaya, herhangi bir tip enfeksiyon gelişmeye başladığında derhal kendilerini tedavi eden hekime başvurmaları hatırlatılmalıdır. Ateş veya boğaz ağrısı gibi grip benzeri yakınmalara ve nötropeni göstergesi olabilecek diğer enfeksiyon belirtilerine özel dikkat gösterilmelidir. Bir infeksiyonun semptomu ya da belirtisi ortaya çıktığında hemen diferansiyel kan sayımı yapılmalıdır.

Düşük lökosit ve/veya mutlak nötrofil sayısı:

CLONEX tedavisi süresince lökosit sayımı 3.500/ mm3 ve 3.000/ mm3 arasında bir değere veya mutlak nötrofil sayısı 2.000/ mm3 ve 1.500/ mm3 arasında bir değere düşerse hastanın lökosit sayımı 3.000/ mm3–3.500/ mm3 (3 – 3,5 × 109/L) arasında bir değere ve mutlak nötrofil sayısı 1.500/ mm3–2.000/ mm3 (1,5 – 2 × 109/L) arasında bir değere veya üzerinde bir değere stabilize oluncaya kadar, en az iki haftada bir hematolojik değerlendirme yapılmalıdır.

18 haftalık bir CLONEX tedavisinden sonra, lökosit sayısı 3.000/ mm3 ve 2.500/ mm3, mutlak nötrofil sayısı ise 1.500/ mm3 ve 1.000/ mm3 arasındaki bir değere düşerse, en az iki haftada bir hematolojik değerlendirme yapılmalıdır.

Ayrıca, CLONEX tedavisi süresince lökosit sayımı, alt sınırın önemli miktarda altına düşmüş bulunursa, lökosit sayımı ve diferansiyel kan sayımı tekrar yapılmalıdır. Alt sınırın önemli miktarda altına düşüş, lökosit sayımında üç hafta içinde 3.000/mm3 veya daha fazla bir tek düşüş veya 3.000/mm3 veya daha fazla kümülatif düşüş olarak tanımlanır.

Tedavinin ilk 18 haftası süresince lökosit sayısı 3.000/ mm3'den daha az, mutlak nötrofil sayısı 1.500/mm3 'den daha az ise veya tedavinin ilk 18 haftasından sonra lökosit sayısı 2.500/ mm3'den daha az, mutlak nötrofil sayısı 1.000/ mm3'den daha az ise CLONEX tedavisinin derhal durdurulması zorunludur. Lökosit sayımı ve diferansiyal kan sayımı her gün yapılmalı ve hastalar nezleye benzeyen semptomlar veya infeksiyona benzeyen diğer semptomlar için dikkatle takip edilmelidir. CLONEX’in kesilmesini takiben hematolojik düzelme görülene kadar hematolojik inceleme yapılması gereklidir.

Eğer CLONEX kullanımı bırakılmışsa ve lökosit sayımı 2.000/ mm3’ün altında ise ve/veya nötrofil granülosit 1.000/ mm3 altına düşmüşse tecrübeli bir hematolog öncülüğünde durum kontrol altına alınmalıdır. Eğer mümkünse, hasta koruyucu bir izolasyon sağlanabilen veya GM-CSF (granülosit-makrofaj kolon stimüle edici faktör) ya da G-CSF (granülosit kolon stimüle edici faktör) uygulanabilen hematoloji konusunda uzmanlaşmış bir birime yönlendirilmelidir. Nötrofil sayısının 1.000/ mm3 seviyesinin üzerine çıktığı zaman kolon stimüle edici faktör tedavisinin kesilmesi önerilir.

Lökosit sayısı veya mutlak nötrofil sayısı eksikliği nedeniyle CLONEX tedavisi kesilen hastalar, bir daha CLONEX'e maruz kalmamalıdırlar.

Hematolojik bulguların arka arkaya 2 gün uygulanan iki kan sayımı ile doğrulanması gereklidir. Ancak ilk kan sayımından sonra CLONEX tedavisi kesilmelidir.

CLONEX tedavisinin 18 haftasında kan değerleri takibi:

CLONEX tedavisinin ilk 18. haftasından sonra kan değerleri takibi:

Hematolojik olmayan nedenlerden dolayı tedaviye ara verilmesi durumunda:

18 haftadan daha uzun süreyle CLONEX kullanan ve tedavileri 3 günden fazla ama 4 haftadan daha kısa süreyle kesilen hastalar haftalık lökosit sayımlarını ve mümkünse mutlak nötrofil sayımlarını 6 hafta daha sürdürmelidirler. Eğer hematolojik bir anormallik oluşmazsa, 4 haftayı geçmeyen aralarla izlemeye geçilebilir. Eğer CLONEX tedavisi 4 hafta veya daha uzun bir süreyle kesintiye uğramışsa, yeniden başlayan tedavinin ilk 18 haftası boyunca haftalık kontrollerin yapılması gerekmektedir.

Diğer önlemler:

Eozinofili durumunda eozinofil sayısı 3.000/ mm3’ün üstüne çıkarsa CLONEX’in kesilmesi ve ancak eozinofil sayısı 1.000/ mm3’ün altına inince tedaviye yeniden başlanması önerilir.

Trombositopeni durumunda, trombosit sayısı 50.000/ mm3'ün altına düştüğünde CLONEX tedavisinin kesilmesi önerilir.

Kardiyovasküler bozuklukları olan hastalarda (not: şiddetli kardiyovasküler bozukluklar kontrendikasyondur) başlangıç dozu ilk günde bir kez verilen 12,5 mg olup, dozaj artışı yavaş ve küçük oranlarda olmalıdır.

CLONEX tedavisi sırasında senkop ile birlikte olan veya olmayan ortostatik hipotansiyon görülebilir. Seyrek olarak (CLONEX tedavisi gören hastaların yaklaşık 3.000’de 1 vakasında) kollaps derinleşebilir ve kardiyak ve/veya respiratuvar durma, kollapsa eşlik edebilir. Böyle durumlar benzodiazepin veya diğer psikotrop ajanların birlikte kullanılması ve başlangıç titrasyon dönemi sırasında hızlı doz artışıyla beraber oluşur; çok ender durumlarda ilk dozdan sonra bile ortaya çıkar. Bu nedenlerle, CLONEX alan hastaların tedaviye tıbbi denetim altında başlamaları gerekir. Özellikle tedavinin ilk iki ayında istirahat halinde kalıcı taşikardi ve/veya palpitasyon, aritmi, göğüs ağrısı ve diğer belirtiler ve kalp yetmezliği (örn. açıklanamayan yorgunluk, dispne, taşipne) veya miyokard enfarktüsüne benzer semptomlar görülen hastalarda miyokardit veya kardiyomiyopatiden şüphelenilmelidir. İstirahat halinde, aritminin eşlik ettiği kalıcı taşikardi, nefes darlığı veya kalp yetmezliği belirti ve semptomları tedavinin ilk ayı boyunca ender olarak; daha sonraki dönemlerde de çok ender olarak görülebilir. Özellikle titrasyon periyodu süresince bu belirti ve semptomların görülmesi miyokardit tanısı için acil olarak araştırma yapılmasını gerektirir. Miyokardit veya kardiyomiyopatiden şüphelenilmesi durumunda, CLONEX tedavisi derhal kesilmeli ve hasta derhal bir kardiyoloğa sevk edilmelidir. Tedavinin ilerleyen evrelerinde aynı belirti ve semptomlar çok ender olarak ortaya çıkabilir ve kardiyomiyopati ile ilişkili olabilir. İleri tetkikler yapılmalıdır ve tanı doğrulanmış ise, beklenen muhtemel fayda, muhtemel riskleri geçmediği sürece tedavi kesilmelidir.

CLONEX tedavisi görmekteyken kardiyomiyopati tanısı konan hastalarda mitral kapak yetmezliği gelişme riski mevcuttur. CLONEX tedavisi ile ilişkili kardiyomiyopati olgularında mitral kapak yetmezliği bildirilmiştir. Bu mitral kapak yetmezliği olguları hafif ila orta şiddetli olup iki boyutlu ekokardiyografi (2D-Eko) ile tespit edilmiştir.

Ayrıca, ölümcül olabilecek pazarlama sonrası miyokard enfarktüsü bildirimleri de alınmıştır. Önceden mevcut olan ciddi kardiyak hastalık öyküsü ve olası alternatif nedenlerden dolayı vakaların çoğunda nedensellik değerlendirmesi güçtür.

Güvenlilik verilerinin analizi, CLONEX kullanımının, tedavinin ilk iki ayı süresince, fakat bu süre ile kısıtlı olmayarak, artan miyokardit riskini beraberinde getirdiğini göstermiştir. Bazı miyokardit vakaları fatal olabilir. CLONEX kullanımı ile birlikte perikardit/pe­rikardiyal efüzyon ve kardiyomiyopati de bildirilmiş olup; bu raporlar fataliteyi de kapsamaktadır. Nezleye benzer semptomları da içine alan diğer semptomlar bu tabloya ilave edilebilir.

Klozapin ile indüklenen miyokardit veya kardiyomiyopati hastalarına yeniden CLONEX tedavisi uygulanmamalıdır.

Parkinson hastalarında tedavinin ilk haftaları boyunca ayakta ve istirahat halindeki kan basıncı izlenmelidir.

CLONEX nöbet eşiğini düşürebilir. Doza bağlı konvülziyonlar bildirildiğinden dolayı, Epilepsi öyküsü olan hastalarda veya renal ve kardiyovasküler hastalıklarda (not: şiddetli renal ve kardiyovasküler hastalıklar kontrendikasyondur) başlangıç dozu ilk gün bir defa 12,5 mg’dır ve doz yükseltilmesi yavaş ve küçük artışlarla yapılmalıdır. CLONEX tedavisi süresince yakından izlenmelidir. Böyle vakalarda doz azaltılmalı ve eğer gerekiyorsa, bir antikonvülzan tedavisine başlanmalıdır.

Klozapin vücudun her yanında istenmeyen etkilere yol açabilen antikolinerjik aktiviteye sahiptir. Prostat hipertrofisi veya dar açılı glokom varlığında özellikle dikkatli olunması gerekmektedir. Olasılıkla antikolinerjik özellikleri nedeniyle CLONEX tedavisine, bağırsaklardaki peristaltik hareketlerin bozulması – kabızlıktan bağırsak tıkanmasına, paralitik ileus’a kadar değişebilen çeşitli şiddet derecelerinde bozukluklar eşlik edebilir. Bunlar ender vakalarda ölümle sonuçlanmıştır. Kabızlığa neden olduğu bilinen ilaçları bir arada alan (özellikle antipsikotikler, antidepresanlar ve antiparkinson ilaçları gibi antikolinerjik etkili ilaçlar), geçmişinde kolon rahatsızlığı veya bu durumu alevlendirebilen alt abdominal operasyon geçirmiş hastalara özellikle dikkat edilmelidir. Kabızlığın teşhis edilmesi ve etkin olarak tedavi edilmesi çok önemlidir.

CLONEX tedavisi sırasında hastalarda tedavinin ilk 3 haftası içinde vücut sıcaklığı geçici olarak 38°C’nin üzerine çıkabilir. Bu ateş genellikle selimdir. Bazen beyaz kan hücresi sayısının artış veya azalışı ile bağlantılı olabilir. Ateşli hastalar altta yatan bir infeksiyon veya agranülositoz gelişmesi olasılığını ortadan kaldırmak açısından dikkatle takip edilmelidirler. Yüksek ateşin bulunduğu durumlarda, Nöroleptik Malign Sendrom (NMS) olasılığı da düşünülmelidir. NMS tanısı teyit edilirse, CLONEX derhal bırakılmalı ve uygun tıbbi önlemler uygulanmalıdır.

Klozapinin aniden kesilmesinin ardından akut yoksunluk reaksiyonları bildirildiğinden geri çekmenin kademeli olarak gerçekleştirilmesi tavsiye edilmektedir. Aniden kesmenin gerekli olduğu (örneğin lökopeni gibi) durumlarda hasta, örneğin aşırı terleme, baş ağrısı, mide bulantısı, kusma ve ishal gibi kolinerjik rebound belirtilerinin ve psikotik belirtilerin tekrar etmesine karşı dikkatle gözlenmelidir.

CLONEX seyrek olarak venöz tromboembolik olay (VTE) riskine neden olabilir. CLONEX sedasyona ve kilo almaya neden olabileceğinden, tromboembolizm riskini arttırmasından dolayı, hastaların hareketsiz kalmasına izin verilmemelidir.

Bazı atipik antipsikotik ajanların kullanımında, demans popülasyonunda serebrovasküler advers olay riskinde artış görülmüştür. Riskteki bu artışın mekanizması bilinmemektedir. Diğer antipsikotikler ve diğer hasta grupları için de risk artışı olasılık dışı bırakılamamaktadır. İnme açısından risk faktörleri olan hastalarda CLONEX dikkatle kullanılmalıdır.

Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan veya aile geçmişinde QT uzaması olan hastalarda dikkatle kullanılması tavsiye edilmektedir.

Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, CLONEX QTc aralığını artırdığı bilinen ilaçlarla birlikte reçetelendiğinde dikkatli olunması gerekmektedir.

CLONEX dahil olmak üzere atipik antipsikotik ilaçlar, kardiyovasküler/se­rebrovasküler riski artırabilecek metabolik değişikliklerle ilişkilendiril­miştir. Bu metabolik değişiklikler hiperglisemi, dislipidemi ve kilo artışını içerebilir. Atipik antipsikotik ilaçlar bazı metabolik değişikliklere yol açabilirken, sınıftaki her bir ilaç kendine özgü risk profiline sahiptir.

CLONEX gibi bazı atipik antipsikotik ilaçlar kullanan hastaların lipid değerlerinde istenmeyen değişiklikler gözlenmiştir. Klozapin kullanan hastalarda, başlangıçta ve periyodik takip lipid değerlendirmesini içeren klinik gözlem önerilmektedir.

CLONEX kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesi riski taşıyan (örn; aşırı kilolu/obezler veya erkekler) hastalarda CLONEX kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Kilo Artışı:

CLONEX dahil olmak üzere atipik antipsikotik kullanımı ile kilo artışı gözlenmiştir. Kilo için klinik takip önerilmektedir.

CLONEX ile tedavi süresince daha önce hiperglisemi görülmeyen hastalarda ender olarak, bazen ketoasidoz/hi­perosmolar komaya yol açan ciddi hiperglisemi bildirilmiştir. CLONEX kullanımına bağlı, nedensel bir ilişki henüz kurulmamış olmakla beraber CLONEX’in kesilmesi ile birçok hastada glikoz seviyesi normale dönmüştür ve yeniden verilmesi durumunda birkaç vakada hipergliseminin nüksetmesine neden olmuştur. Diabetes mellitus hastalarında CLONEX’in glukoz metabolizması üzerindeki etkisi araştırılmamıştır. Daha önce hiperglisemi görülmeyen hastalarda bozulmuş glukoz toleransı, bazen fatal olabilen ciddi hiperglisemi, ketoasidoz ve hiperosmolar koma ender olarak bildirilmiştir. Belirlenmiş diyabet tanısı almış ve atipik antipsikotik tedavisine başlamış hastalar, glukoz değerlerinin yükselmesi açısından düzenli olarak takip edilmelidir. Diyabet açısından risk faktörlerine sahip (örn., obezite, ailede diyabet öyküsü), atipik antipsikotiklerle tedaviye başlayan hastalara, tedavinin başlangıcında ve tedavi sırasında periyodik olarak açlık kan glukoz testi yapılmalıdır. CLONEX alan hastalarda polidipsi, poliüri, polifaji veya zayıflık gibi hiperglisemi semptomları ortaya çıktığında hastalıkta alevlenme olduğu akla gelmelidir. Atipik antipsikotiklerle tedavi sırasında hiperglisemi semptomları gelişen hastalara açlık kan glukoz testi yapılmalıdır. Bazı durumlarda, atipik antipsikotik kesildiğinde hiperglisemi düzelmiştir; öte yandan bazı hastalarda şüpheli ilacın bırakılmasına rağmen antidiyabetik tedaviye devam edilmesi gerekli olmuştur. Tedavi sonucu anlamlı hiperglisemi durumunun tıbben etkin olarak kontrolünün başarısız olduğu hastaların da CLONEX tedavisinin durdurulması düşünülmelidir.

Prediyabetik bir durumun ortaya çıkarılması ya da önceden var olan diyabetin şiddetlenmesi olasılığı ve glukoz dengesinde hafif bozulmayla sonuçlanan metabolik dengenin değişmesi riski vardır.

Daha önceden kalıcı karaciğer bozukluğu olan hastalar CLONEX kullanabilirler ancak düzenli karaciğer fonksiyon testleri yapılması gereklidir. CLONEX tedavisi sırasında bulantı, kusma ve/veya anoreksi gibi olası karaciğer fonksiyon bozuklu ğu belirtileri gösteren hastalarda karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Eğer değerlerin yükselmesi klinik olarak anlamlıysa (UNL 3 katından fazlaysa) veya sarılık belirtileri varsa, CLONEX tedavisi kesilmelidir. Tedaviye ancak karaciğer fonksiyon testleri normale döndüğünde devam edilmelidir. Bu gibi durumlarda, ilaçla tedaviye yeniden başlandıktan sonra karaciğer fonksiyonu yakından takip edilmelidir.

Hafif ila orta şiddette böbrek bozukluğu olan hastalarda, 12,5 mg/günlük (25 mg’lık tabletin yarısı) başlangıç dozu önerilmektedir.

Yaşlı hastalarda tedaviye düşük doz ile başlanması önerilir (ilk gün bir kez 12,5 mg doz verilir) ve sonraki doz artışı 25 mg/gün ile sınırlanır.

CLONEX ile yapılan klinik çalışmalarda, tedaviye yanıtın daha genç hastalardakinden farklı olduğunu saptamaya yeterli olacak sayıda 60 yaş ve üzerinde hasta yer almamaktadır.

CLONEX tedavisi sırasında ortostatik hipotansiyon gelişir ve süreklilik gösterebilen taşikardi bildiren raporlar mevcuttur. Özellikle kardiyovasküler sorunları olan yaşlı hastalar, bu etkilerin gelişmesine daha elverişli olabilir.

Yaşlı hastalar ayrıca CLONEX'in idrar retansiyonu ve kabızlık gibi antikolinerjik etkilerine de duyarlı olabilir.

Demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastalarda klozapinin etkililiği ve güvenliliği incelenmemiştir. Gözlem çalışmaları, demansa bağlı psikozu olup antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen yaşlı hastalarda ölüm riskinin arttığını düşündürmektedir. Yayınlanmış literatürde, bu hasta popülasyonunda antipsikotik ajanlarla tedavi uygulandığında ölüm riskini artırdığı belirtilen faktörler, sedasyon, kardiyak (örn. kardiyak aritmiler) durumların varlığı veya pulmoner (örn., aspirasyon pnömonisi ya da pnömoni) hastalıkları içermektedir. Demanslı hastalarda CLONEX dikkatle kullanılmalıdır.

Diğer yeni nesil (atipik) antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi bu ilaç da demansı olan yaşlı hastaların psikozlarında kullanıldığında serebrovasküler olaylar, enfeksiyon, kalp yetmezliği ile

Klozapin demans ile ilgili davranış bozukluklarının tedavisinde kullanılmaz.

CLONEX tablet laktoz içerdiği için, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Birlikte kullanılmasının kontrendike olduğu durumlar:

CLONEX, kemik iliği fonksiyonunu baskılama potansiyeli yüksek olduğu bilinen maddelerle birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Miyelosupresif potansiyele sahip uzun etkili depo antipsikotik ilaçlar, örneğin nötropeni gibi gerekli olduğu durumlarda vücuttan hızla uzaklaştırıla­madığından CLONEX ile birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Sedasyonu güçlendirici etkide bulunma olasılığı nedeniyle, CLONEX ile birlikte alkol alınmamalıdır.

Doz ayarlamasını da kapsayan önlemler:

CLONEX; narkotik maddeler, antihistaminler ve benzodiazepinler gibi MSS depresanlarının santral etkisini artırabilmektedir. Benzodiazepin ya da diğer psikotropik ajanlar almakta olan hastalarda CLONEX tedavisine başlarken özellikle uyarılmalıdırlar. Bu hastalarda; seyrek durumlarda şiddetli olabilen ve kalp ve/veya solunumun durmasına yol açabilen dolaşım kollapsı riski artmış olabilir. Dozu ayarlayarak kardiyak ya da solunum kollapsına engel olunup olunamayacağı açık bir biçimde bilinmemektedir.

İlave etki olasılığı nedeniyle; antikolinerjik, hipotansif ya da solunumu baskılayıcı etkisi olan maddeleri birlikte uygularken dikkatli olunması temel önem taşır.

Anti alfa-adrenerjik özellikleri nedeniyle, CLONEX norepinefrin ve diğer ağırlıklı olarak alfa-adrenerjik ajanların kan basıncını artırıcı etkisini azaltabilir ve epinefrinin uyaran etkisini tersine çevirebilir.

Bazı sitokrom P450 izozimlerinin aktivitesini inhibe ettiği bilinen maddelerin birlikte alınması klozapin düzeylerinin artmasına neden olabilir ve arzu edilmeyen etkileri önlemek için klozapin dozunu azaltmak gerekebilir. Kafein gibi CYP 1A2 inhibitörleri (aşağıya bakınız) perazin ve seçici serotonin geri alım inhibitörü fluvoksamin söz konusu olduğunda bu daha da önem taşır. Fluoksetin, paroksetin ve daha düşük seviyede olmak kaydıyla sertralin gibi diğer bazı serotonin geri alım inhibitörleri CYP 2D6 inhibitörü olduğundan, klozapinle büyük bir farmakokinetik etkileşime girme olasılıkları daha düşüktür. Benzer şekilde; azol antimikotikleri, simetidin, eritromisin ve proteaz inhibitörleri gibi CYP 3A4 inhibitörleriyle farmakokinetik etkileşime girme olasılığı düşük olsa da bildirilen bazı olgular bulunmaktadır. Hormonal kontraseptifler (östrojen ve progesteron kombinasyonları ya da tek başına progesteron) CYP 1A2, CYP 3A4 ve CYP 2C19 inhibitörleridir. Bu nedenle hormonal kontraseptiflerin başlatılması veya bırakılması bireysel tıbbi ihtiyaca göre klozapin dozunda ayarlama gerektirebilir. Kafein alımı klozapinin plazma konsantrasyonunu artırdığından ve kafeinsiz 5 günlük bir sürenin ardından yaklaşık %50 oranında azaldığından, kafein alma alışkanlığı değiştiğinde klozapin dozunda değişiklik yapmak gerekebilir. Sigaranın aniden bırakıldığı olgularda klozapin plazma konsantrasyonu yükselerek advers olayların artmasına neden olabilir.

Klozapinle ilişkilendirilen advers olay yaşama riskini artırabilen, sitalopram ile klozapinin etkileştiği olgular bildirilmiştir. Bu etkileşmenin niteliği henüz tam olarak aydınlatılabilmiş değildir.

Sitokrom P450 enzimlerini indüklediği bilinen maddelerin birlikte uygulanması klozapinin plazma düzeyini düşürerek etkililiğinin azalmasına yol açabilmektedir. Sitokrom P450 enzimlerinin aktivitesini indüklediği bilinen ve klozapinle etkileştiği bildirilen maddeler arasında, örneğin karbamazepin (miyelosupresif etki potansiyeli nedeniyle klozapinle birlikte kullanılmamalıdır), fenitoin ve rifampisin sayılabilir. Örneğin omeprazol gibi bilinen CYP1A2 indükleyiciler klozapin düzeyinin azalmasına neden olabilmektedir. Klozapin bu maddelerle birlikte kullanıldığında etkililiğinin azalma olasılığı dikkate alınmalıdır.

Diğer:

Lityum ve MSS aktive edici diğer ajanların birlikte kullanımı, nöroleptik malign sendrom (NMS) gelişme riskini artırabilmektedir.

Epilepsili olmayan hastalarda nöbetlerin başlamasını da içeren seyrek ancak ciddi nöbet olguları ve CLONEX’in valproik asitle birlikte uygulandığı durumlarda izole deliryum olguları bildirilmiştir. Bu etkiler muhtemelen, mekanizması belirlenememiş farmakodinamik bir etkileşmeden kaynaklanmaktadır.

Sitokrom P450 izozim inhibitörü ya da indükleyicisi diğer maddelerle birlikte tedavi uygulanan hastalarda dikkatli olunması gereklidir. Sitokrom P450 2D6’ya bağlandığı bilinen trisiklik antidepresanlar, fenotiazinler ve tip 1C anti-aritmiklerle şu ana değin klinik açıdan anlamlı herhangi bir etkileşme gözlenmemiştir.

Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, QTc aralığını artırdığı bilinen elektrolit dengesizliğine neden olan ilaçlarla birlikte klozapin reçete ederken dikkatli olunmalıdır.

CLONEX ve diğer ilaçlar arasında en önemli bulunan etkileşmeler aşağıda Tablo 1’de özetlenmektedir. Liste eksiksiz değildir.

Tablo 1: CLONEX ile en yaygın görülen ilaç etkileşimleri

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi b’dir.

CLONEX dışında antipsikotikler ile tedavi gören bazı kadın hastalarda amenore görülebilir. Başka antipsikotiklerden CLONEX'e geçilmesinin sonucu olarak, normal menstruasyona dönüş olabilir. Bu nedenle hamile kalma potansiyeli olan kadınlarda doğum kontrolü yöntemleri uygulanmalıdır.

CLONEX’in CYP 3A4 inhibitörleriyle farmakokinetik etkileşime girme olasılığı düşük olsa da bildirilen bazı olgular bulunmaktadır. Hormonal kontraseptifler (östrojen ve progesteron kombinasyonları ya da tek başına progesteron) CYP 1A2, CYP 3A4 ve CYP 2C19 inhibitörleridir. Bu nedenle hormonal kontraseptiflerin başlatılması veya bırakılması bireysel tıbbi ihtiyaca göre klozapin dozunda ayarlama gerektirebilir.

CLONEX'in hamile kadınlarda kullanımı ile ilgili veriler kısıtlıdır. Hayvan çalışmaları, hamilelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ve doğum sonrası gelişime dair direkt veya indirekt etkileri belirtmemektedir.

Klozapin için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı etkiler olduğunu göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Hamile kadınlarda güvenle kullanıldığı bildirilmediği için muhtemel yararlanma beklentisi, muhtemel riskleri geçmediği sürece ilaç hamilelikte kullanılmamalıdır.

Teratojenik Olmayan Etkiler:

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ekstra­piramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilmesi semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Bu semptomlar şiddet açısından çeşitlilik göstermiştir; bazı vakalarda semptomlar kendi kendini kısıtlayıcı iken, bazı vakalarda ise yenidoğanlar için yoğun bakım ünitesi desteği veya hastanede yatış süresinin uzaması gerekebilir.

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

CLONEX’i de içeren antipsikotik ilaçlar gebelik sırasında sadece potansiyel fayda fetüs için potansiyel riske ağır bastığında kullanılmalıdır.

Klozapin anne sütünde CLONEX’in terapötik dozları emziren kadınlara uygulandığı takdirde memedeki çocuk üzerinde etkiye neden olabilecek ölçüde atılmaktadır.

CLONEX emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Sıçanlar ya da tavşanlarda klozapinin embriyotoksik ya da teratojenik potansiyeli saptanmamıştır. Klozapinin insan fertilitesine dair sınırlı veriler net bir sonuca ulaşmak için yeterli değildir. Erkek ve dişi sıçanlarda klozapin, insanda 6,4 mg/kg dozuna eşdeğer doza ya da izin verilen maksimum erişkin insan dozunun yaklaşık üçte biri doza karşılık gelen 40 mg/kg’a kadarki dozlarda uygulandığında, fertiliteyi etkilememiştir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Özellikle tedavinin ilk haftalarında CLONEX’in sedasyona neden olması ve epilepsi eşiğini düşürmesi nedeniyle araç ya da makine kullanımından kaçınılmalıdır.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Klozapin'in advers olay profili, çoğunlukla farmakolojik özelliklerinden tayin edilebilir. Bunun önemli bir istisnası, agranülositoza yol açma eğilimidir. Bu risk nedeniyle kullanımı, standart tedavinin başarısız olduğu durumlarda, Parkinson hastalığı sırasında meydana gelen tedaviye dirençli şizofreni ve psikoz ile sınırlıdır. Kan izlemi, klozapin ile tedavi edilen hastaların bakımının temel bir parçası olmakla birlikte hekim, morbidite ve mortaliteyi önleyebilmek için, erken aşamalarda ancak dikkatli gözlemle ve hastayı sorgulayarak teşhis edilebilecek seyrek fakat ciddi yan etkilerin farkında olmalıdır.

Klozapin ile görülen en ciddi istenmeyen etkiler agranülositoz, nöbet, kardiyovasküler etkiler ve ateştir (Bkz. Bölüm 4.4). En yaygın istenmeyen etkiler sersemlik/sedasyon, baş dönmesi, taşikardi, kabızlık ve aşırı salya üretimidir.

Klinik çalışma verilerine göre klozapin ile tedavi edilen hastalar değişken oranlarda (%7,1 ila %15,6) klozapin ile ilişkili olabilecek herhangi bir advers olay nedeniyle ilacı bırakmıştır.

Bırakma nedeni olarak dikkate alınan en yaygın olaylar lökopeni; somnolans; baş dönmesi (vertigo haricinde) ve psikotik bozukluktur.

Spontan ve klinik çalışma raporlarından alınan tedavi sırasında ortaya çıkan advers deneyim sıklığı tahmini:

Advers reaksiyonlar, en sık görülenler en önce belirtilmek üzere aşağıdaki başlıklar altında sıralanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100<1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 < 1/100); seyrek (> 1/10.000 < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Yaygın: Lökopeni/azalan beyaz kan hücresi sayısı /nötropeni, eozinofili, lökositoz

Yaygın olmayan: Agranülositoz

Granülositopeni ve agranülositoz gelişimi, CLONEX tedavisinde var olan bir risktir. Her ne kadar ilacın kesilmesi ile genellikle geri dönüşümlü olsa da, agranülositoz sepsise yol açabilmekte ve öldürücü olabilmektedir. Hayatı tehdit edici agranülositoz gelişimini önlemek için ilacı kesmek gerektiğinden lökosit ölçümlerinin düzenli olarak yapılması zorunludur.

Seyrek: Anemi

Çok seyrek: Trombositopeni, trombositemi.

Yaygın: Kilo artışı

Seyrek: Bozulmuş glikoz toleransı, yeni gelişen diyabet, şiddetlenmiş diyabet

Çok seyrek: Ketoasidoz, hiperosmolar koma, ciddi hiperglisemi, hipertriglise­ridemi, hiperkolesterolemi

Klozapin ile tedavi sırasında nadiren bozulmuş glukoz toleransı ve/veya diyabet gelişimi ya da alevlenmesi bildirilmiştir. Çok nadir durumlarda, CLONEX tedavisi görmekte olan ve öncesinde herhangi bir hiperglisemi öyküsü bulunmayan hastalarda, bazen ketoasidoz/hi­perosmolar komaya yol açan şiddetli hiperglisemi bildirilmiştir. Glukoz düzeyleri çoğu hastada CLONEX tedavisi bırakıldıktan sonra normale dönmüş ve az sayıda olguda tedaviye tekrar başlandığında hiperglisemi nüksetmiştir. Çoğu hastada insüline bağımlı olmayan diyabet için risk faktörleri olmakla birlikte, bilinen risk faktörleri bulunmayan hastalarda da hiperglisemi belgelenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Dizartri

Yaygın olmayan: Disfemi

Seyrek: Huzursuzluk, ajitasyon

Çok yaygın: Uyku hali/sedasyon, sersemlik

Yaygın: Baş ağrısı, tremor, rijidite, akatizi, ekstrapiramidal semptomlar, epilepsi nöbeti/konvülzi­yon/myoklonik kasılmalar

CLONEX, diken ve dalga komplekslerinin oluşumunu da içeren EEG değişikliklerine neden olabilir. Doza bağımlı olarak epilepsi eşiğini düşürür ve miyoklonik kasılmalara ya da jeneralize konvülsiyonlara neden olabilir. Bu semptomlar daha çok hızlı doz artırımında ve daha önceden epilepsisi olan hastalarda görülür. Bu durumda doz düşürülmeli ve gerekirse antikonvülsan tedavi başlatılmalıdır. Kemik iliği fonksiyonunu baskılama potansiyeli nedeniyle karbamazepinden kaçınılmalıdır ve diğer antikonvülsanlar ile farmakokinetik etkileşim olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Nadir vakalarda CLONEX ile tedavi edilen hastalar deliryum deneyimleyebilir. Çok seyrek olarak CLONEX tedavisi görmekte olan ve önceden başka antipsikotik ajanlarla tedavi edilmiş olan hastalarda tardiv diskinezi bildirilmiştir. Başka antipsikotik ilaçlarla tardiv diskinezi geliştiren hastalar, CLONEX ile düzelme yaşamıştır.

Yaygın olmayan: Nöroleptik Malign Sendrom (NMS)

Seyrek: Konfüzyon, delirium

Çok seyrek: Tardiv diskinezi, obsesif kompülsif bozukluk

Daha önceden diğer antipsikotiklerle tedavi görmüş olan ve CLONEX tedavisi gören hastalarda çok seyrek olarak tardiv diskinezi bildirilmiştir. Diğer antipsikotikleri kullanırken tardiv diskinezi gelişen hastalarda CLONEX kullanımı sırasında bu durum hafiflemiştir.

Yaygın: Bulanık görme

Çok yaygın: Taşikardi

Özellikle tedavinin ilk haftalarında senkop ile beraber veya senkop olmadan taşikardi ve postural hipotansiyon görülebilir.

Yaygın: EKG değişiklikleri

CLONEX tedavisi gören hastaların küçük bir bölümünde diğer antipsikotik ilaçları kullananlardakine benzer olarak, S-T segment çökmesi ve düzleşmesi veya T dalgalarının değişmesini kapsayan ve tedavinin kesilmesini takiben normale dönen EKG değişiklikleri ortaya çıkmıştır. Bu değişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir. Bununla birlikte, miyokardit hastalarında gözlenen bu tip anormaliler dikkate alınmalıdır.

Bazıları fatal olabilen kardiyak aritmiler, perikardit/pe­rikardiyal efüzyon ve miyokardit izole vakaları bildirilmiştir. Miyokardit vakalarının büyük çoğunluğu CLONEX tedavisine başlangıcın ilk 2 ayı içinde ortaya çıkmıştır. Kardiyomiyopati genellikle tedaviden sonra ortaya çıkmıştır.

Seyrek: Dolaşım kollapsı, aritmiler, miyokardit, perikardit/pe­rikardial efüzyon

Hipotansiyonun sıklığı ve ciddiyeti doz titrasyonunun oranı ve büyüklüğünden etkilenebilir. CLONEX tedavisinde derin hipotansiyonun bir sonucu olarak dolaşım kollapsı, özellikle ilacın agresif titrasyonuna bağlı olarak, kardiyak veya pulmoner durma olası ciddi sonuçları ile birlikte bildirilmiştir.

Eozinofili bazı miyokardit vakalarında (yaklaşık %14'ünde) ve perikardit/pe­rikardiyal efüzyon vakalarında bildirilmiştir; bununla birlikte eozinofilinin karditin güvenilir bir habercisi olup olmadığı bilinmemektedir.

Miyokardit veya kardiyomiyopatinin belirti ve semptomları, istirahat esnasında kalıcı taşikardi, palpitasyonlar, aritmiler, göğüs ağrısı ve kalp yetmezliğinin diğer belirti ve semptomları (örn. açıklanamayan yorgunluk, dispne, taşipne) veya miyokard enfarktüsündekine benzer semptomları kapsar. Bu semptomlara ilaveten bulunabilecek diğer semptomlar nezleye benzer semptomları kapsar.

Konvansiyonel antipsikotik tedavisi gören psikiyatri hastaları arasında açıklanamayan ani ölümler bildirilmiş olmakla birlikte, tedavi edilmeyen psikiyatri hastalarında da ani ölümler bildirilmiştir. CLONEX tedavisi gören hastalarda ani ölümler çok seyrek olarak bildirilmiştir.

Çok seyrek: Kardiyomiyopati, kalp durması

Yaygın: Hipertansiyon, postural hipotansiyon, senkop

Seyrek: Tromboembolizm

Bilinmiyor: Venöz tromboembolizm

Seyrek: Vücuda alınan yiyeceklerin aspirasyonu, ölümcül olabilen pnömoni ve alt solunum yolu enfeksiyonu, uyku apnesi sendromu

Çok seyrek: Solunum depresyonu / durması

İzole vakalarda dolaşım kollapsı ile birlikte olan veya olmayan solunum depresyonu veya durması görülmüştür.

Çok yaygın: Kabızlık, hipersalivasyon

Yaygın: Bulantı, kusma, anoreksi, ağız kuruluğu

Seyrek: Disfaji

Disfajisi olan hastalarda veya akut doz aşımının bir sonucu olarak vücuda alınan yiyeceklerin aspirasyonu görülebilir.

Çok seyrek: Parotis bezi büyümesi, intestinal tıkanma/paralitik ileus/fekal katılaşma

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde yükselme

Seyrek: Hepatit, kolestatik sarılık, pankreatit

Çok seyrek: Fulminan hepatik nekroz

Sarılık gelişirse klozapin tedavisi kesilmelidir.

Çok seyrek: Cilt reaksiyonları

Yaygın: İdrar tutamama, idrar retansiyonu

Çok seyrek: İnterstisyel nefrit

Çok seyrek: Priapizm

Bilinmiyor: Retrograd ejakülasyon

Yaygın: Yorgunluk, selim hipertermi, terleme/ısı regülasyonunda bozukluk

Çok seyrek: Ani açıklanamayan ölüm

Seyrek: Artan CPK

Bu ilacın kullanımıyla kesin bir nedensel ilişki olmamakla birlikte, Torsades De Pointes’le ilişkilendiri­lebilecek çok nadir ventriküler taşikardi, kardiyak arrest ve QT uzaması olayları gözlenmiştir.

Aşağıdaki istenmeyen etkiler CLONEX ile pazarlama sonrası deneyimden spontan vaka raporları ve literatür vakaları aracılığıyla alınmış ve MedDRA sistem organ sınıfına göre kategorize edilmiştir. Bu etkiler boyutu bilinmeyen bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden ve karışıklık faktörlerine maruz kaldığından, bu pazarlama sonrası istenmeyen etkiler, sıklıklarını güvenilir bir şekilde hesaplamak mümkün olmayacağı için “bilinmeyen” sıklığa sahip olarak sınıflandırılmıştır. İstenmeyen etkiler MedDRA’da sistem organ sınıflarına göre listelidir. Her bir sistem organ sınıfı içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyetlerine göre sunulmaktadır.

Sepsis

Anjiyoödem, lökositoklastik vaskülit

Psödofeokromasitoma

Kolinerjik sendrom (ani geri çekme), EEG değişiklikleri, plörototonus

Ölümcül olabilecek miyokard enfarktüsü, göğüs ağrısı/angina pektoris, çarpıntılar, atriyal fibrilasyon, CLONEX ile ilişkili kardiyomiyopatiye bağlı mitral kapak yetmezliği

Hipotansiyon

Burun tıkanıklığı

Diyare, Abdominal rahatsızlık/mide yanması/dispep­si, kolit

Hepatik steatoz, hepatik nekroz, hepatotoksisite, hepatik fibroz, hepatik siroz, karaciğer yaralanması (hepatik, kolestatik ve mikst), ölümcül olabilecek karaciğer yetmezliği ve karaciğer nakli gibi hepatik olaylar dahil olmak üzere karaciğer bozuklukları

Pigmentasyon bozuklukları

Kas güçsüzlüğü, kas spazmları, kas ağrısı, sistemik lupus eritematöz

Renal yetmezlik, gece işemesi (enürezis noktürna)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. ( ; e- posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 doz aşımı ve tedavisi

İstemli veya kazara akut CLONEX doz aşımı durumlarında bugüne kadar bildirilen mortalite %12’dir. Ölümlerin çoğu 2.000 mg’ın üstündeki dozlarda görülmüştür ve kalp yetmezliği ve aspirasyon pnömonisi ile birliktedir. 10.000 mg’lık dozdan sonra girdiği doz aşımı tablosundan kurtulan hastalar da bulunmaktadır. Ancak, bazı erişkinlerde ve özellikle de daha önce CLONEX kullanmamış hastalarda 400 mg gibi düşük dozlardan sonra hayatı tehdit eden koma ve bir vakada da ölüm görülmüştür. Küçük çocuklarda 50 mg-200 mg’lık dozların alınması ölümcül olmayan ağır sedasyon ve koma ile sonuçlanmıştır.

Belirti ve semptomlar: Sersemlik hali, letarji, refleks kaybı, koma, konfüzyon, halüsinasyonlar, ajitasyon, delirium, ekstrapiramidal semptomlar, reflekslerde artma, konvülsiyonlar, hipersalivasyon, midriyazis, görme bulanıklığı, termolabilite, hipotansiyon, kollaps, taşikardi, kardiyak aritmiler, aspirasyon pnömonisi, dispne, solunum depresyonu veya yetmezliği.

Tedavi: CLONEX için spesifik bir antidot mevcut değildir. Gastrik lavaj yapılmalı ve/veya ilacın alımını takiben 6 saat içinde aktif kömür verilmelidir. Periton diyalizi ve hemodiyaliz pek etkili değildir. Sürekli kalp monitorizasyonu altında semptomatik tedavi, solunumun dikkatle izlenmesi, elektrolit ve asit-baz dengesinin kontrolü gerekir. Olası bir “revers epinefrin” etkisinden dolayı hipotansiyon tedavisinde epinefrin kullanımından kaçınılmalıdır.

Sonradan oluşabilecek reaksiyonlar açısından minimum 5 gün yakın tıbbi gözetim gerekir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Antipsikotik ajan

ATC Kodu: N05AH02

CLONEX klasik antipsikotiklerden farklı bir antipsikotik ajan olarak gösterilmiştir.

Farmakolojik deneylerde katalepsiye neden olmadığı veya apomorfin ya da amfetaminden kaynaklanan stereotip davranışları önlemediği gösterilmiştir. Klozapin, D1, D2, D3 ve D5 reseptörleri üzerinde zayıf, D4 reseptörü üzerinde de kuvvetli dopamin reseptör bloke edici aktivite gösterirken, güçlü anti-alfa-adrenerjik, antikolinerjik, antihistaminik ve aktivasyon inhibe edici etkilere sahiptir. Ayrıca antiserotoninerjik etkisinin de bulunduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

CLONEX klinik olarak, diğer ilaç tedavilerine dirençli şizofreni hastalarında hızlı ve belirgin sedasyona neden olur ve antipsikotik etki gösterir. Böyle vakalarda CLONEX, temel olarak kısa dönemli çalışmalarda, hem pozitif hem de negatif şizofrenik semptomları azaltmada etkin olmuştur. 12 ay süreyle tedavi edilen, tedaviye dirençli 319 hasta ile gerçekleştirilen açık bir klinik çalışmada, tedavinin ilk bir haftasında hastaların %37’sinde ve 12 ay sonu itibariyle hastaların %44’ünde daha klinik olarak anlamlı düzelme gözlenmiştir. Düzelme, Kısa Psikiyatrik Değerlendirme Ölçeği Skorunda başlangıca göre yaklaşık %20 azalma şeklinde tanımlanmıştır. Buna ek olarak, bilişsel işlevin bazı boyutlarında düzelme de tariflenmiştir.

Klasik antipsikotiklere oranla CLONEX, akut distoni, tardiv diskinezi, parkinsona benzer yan etkiler ve akatizi gibi majör ekstrapiramidal semptomlara daha az yol açar. Klasik antipsikotiklerin aksine CLONEX, prolaktin seviyesini az yükseltir veya hiç yükseltmez; böylece jinekomasti, amenore, galaktore ve impotans gibi advers etkilerden kaçınılmış olunur.

CLONEX tedavisinin neden olduğu potansiyel yan etkiler olan granülositopeni ve agranülositoz, sırasıyla % 3 ve % 0,7 sıklığında görülür.

Bu risk göz önünde bulundurularak, CLONEX kullanımı, tedaviye dirençli hastalarla veya psikozlu Parkinson hastalarında diğer tedavi stratejileri ile başarısız olunduğu durumlarla ve düzenli hematolojik incelemelerin yapılamadığı hastalarla sınırlandırılmalıdır.

5.2 farmakokinetik özellikleremilim:

Oral yoldan verilen CLONEX’in absorbsiyonu %90-%95’dir. Ne absorbsiyon hızı ne de süresinin gıdaların emilimi üzerine bir etkisi yoktur.

Klozapin %50 ila %60 mutlak biyoyararlanım ile sonuçlanan orta derecede bir ilk-geçiş metabolizmasına sahiptir.

Dağılım:

Kararlı kan konsantrasyonu durumunda günde iki kez verildiğinde en yüksek kan seviyesine ortalama 2,1 saatte ulaşılır (sınırları 0,4 –4,2 saat) ve dağılım hacmi 1,6 L/kg’dır. Klozapin %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransforma­syon:

Klozapin atılımından önce hemen hemen tamamen metabolize olur. Ana metabolitlerinden sadece demetil metaboliti aktiftir. Bu metabolitin farmakolojik etkisi klozapine benzer, fakat daha

zayıf ve kısa süreli etki gösterir. CLONEX, vücuttan atılmadan önce CYP1A2 ve CYP3A4 tarafından ve belirli bir ölçüde CYP2C19 ve CYP2D6 tarafından neredeyse tamamen metabolize edilir.

Eliminasyon:

Ortalama yarılanma ömrü 12 saat olup (sınırları 6–26 saat) eliminasyonu bifaziktir. 75 mg’lık tek dozdan sonra terminal dönemdeki yarılanma ömrü 7,9 saattir. En az 7 gün boyunca 75 mg/gün’lük dozların uygulanmasıyla kararlı duruma erişilir ve kararlı kan konsantrasyonu durumunda yarılanma ömrü 14,2 saattir.

İdrar ve feçeste sadece eser miktarda değişmeyen madde bulunmuştur. Verilen dozun yaklaşık %50’si idrarla ve %30’u feçesle metabolize edilmiş halde atılır.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:

Eğri altında kalan alan değerleri dozla doğru orantılıdır. Günde iki kez verilen 37,5–75 ve 150 mg’lık doz artırmalarının kararlı durumda plazma konsantrasyonu zaman eğrisinin altında kalan alan (EAA), doruk ve minimum plazma konsantrasyon­larında dozla orantılı olan artışlara neden olduğu gösterilmiştir.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Emniyet, farmakoloji, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel (üreme toksisitesi için Bkz. Bölüm. 4.6) ile ilgili konvansiyonel çalışmalara dayanan preklinik veriler, insanlar üzerinde hiçbir zararı olmadığını göstermiştir.

Akut toksisite:

Farelerde, sıçanlarda ve kobaylarda yapılan akut toksisite çalışmalarında LD50 değerleri 190 ila 681 mg/kg vücut ağırlığı olarak belirlenmiştir. Köpeklerde oral LD50 yaklaşık 145 mg/kg olarak saptanmış olup; doz aşımı belirtileri kas seğirmeleri, saldırgan davranışlar ve kusmadır.

Mutajenite:

Klozapin ve/veya metabolitleri in vitro mutajenite testleri spektrumunda gen mutasyonları, kromozom sapmaları ve primer DNA hasarı için incelendiğinde, genotoksik potansiyelden yoksun oldukları saptanmıştır. In vivo çalışmalarda (farelerde yapılan kemik iliği mikronükleus testi) klastojenik aktivite gözlenmemiştir.

Karsinojenite:

Sprague-Dawley (CD) sıçanlarında 24 aylık bir diyette, günde maksimum tolere edilen günlük 35 mg/kg dozda klozapin verildiğinde karsinojenik potansiyel açığa çıkmamıştır. Keza, Charles River (CD) farelerinin 78 hafta boyunca beslendiği 2 çalışmada da tümöre neden olan etkiler saptanmamıştır. İlk çalışmada sırasıyla erkeklere 64 mg/kg’ın üzerinde, dişilere ise 75 mg/kg’ın üzerinde oral doz verilmiştir. İkinci çalışmada her iki cinsiyet için saptanan günlük doz 61 mg/kg doz olmuştur.

Üreme toksisitesi:

Sıçanlar ya da tavşanlarda klozapinin embriyotoksik ya da teratojenik potansiyeli saptanmamıştır. Çiftleşme öncesi 70 gün boyunca tedavi edilen erkek sıçanlarda, üreme kapasitesinin etkilenmediği gözlenmiştir.

Çiftleşme öncesi oral klozapin tedavisi gören dişi sıçanlarda, üremenin ve elde edilen dölün pre-ve postnatal gelişiminin advers olarak etkilenmediği görülmüştür. Hamileliğin ilerleyen dönemlerinde ve laktasyon sırasında vücut ağırlığı başına 40 mg/kg‘dan yüksek dozla tedavi edilen ebeveynlerin yavrularında hayatta kalma sürelerinde azalma görülmüş ve yavruların hiperaktif oldukları saptanmıştır. Bununla beraber sütten kesildikten sonra yavru gelişiminde kalıcı etki saptanmamıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Povidon

Prejelatinize nişasta

Mısır nişastası

Talk

Kolloidal anhidr silika

Magnezyum stearat

6.2 geçimsizlikler

Bu ürün diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3 raf ömrü

60 ay

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PVDC/aluminyum blister ambalajda

6.6. Be

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Genthon BV

Hollanda lisansı ile ;

ADEKA İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

55020 – İlkadım/ SAMSUN

8. ruhsat numarasi(lari)

201/99

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsatlandırma tarihi: 18.02.2003

Ruhsat yenileme tarihi : 03.01.2011