CLAXOM 70 MG IV İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ HAZIRLAMADA KULLANILACAK KONSANTRE İÇİN LİYOFİLİZE TOZ - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

CLAXOM 70 mg IV infüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için liyofilize toz

Steril

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Sukroz

52,50 mg

35,00 mg

y.m. (pH ayarı çin)

Mannitol

Sodyum hidroksit

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

IV İnfüzyon için liyofilize toz içeren flakon

Beyaz-beyazımsı kristal toz.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

CLAXOM erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda (3 aylıktan büyük) aşağıdaki durumlar için endikedir:

İntra-abdominal apseler, peritonit ve plevra boşluğu enfeksiyonları­.CLAXOM, Candida kaynaklı endokardit, osteomiyelit ve menenjitte incelenmemiştir.

CLAXOM invazif aspergillozun başlangıç tedavisinde incelenmemiştir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkin hastalarda (18 yaş ve üzeri) önerilen dozaj

Klasik doz günde bir kez 50 mg’dır (çoğu endikasyonda 70 mg yükleme dozunun ardından uygulanır). Günde 150 mg dozunun güvenliliği ve etkililiği (tedavi süresi: 1–51 gün; ortalama: 14 gün) kandidemi ve diğer Candida enfeksiyonları olan 100 erişkin hastada incelenmiştir. Bu yüksek dozda Kaspofungin’in etkililiği, Kaspofungin’in günde 50 mg dozunun etkililiğinden anlamlı olarak daha iyi değildi. Kaspofungin’in endike olduğu diğer erişkin hastalarda günde 50 mg’dan yüksek dozların etkililiği bilinmemektedir (Bkz. Bölüm 5.2.).

Ampirik Tedavi

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik yanıtına dayanmalıdır. Nötropeni iyileşinceye kadar ampirik tedaviye devam edilmelidir. Fungal enfeksiyon saptanan hastalar en az 14 gün tedavi edilmelidir; tedaviye hem nötropeni hem de klinik semptomlar ortadan kalktıktan sonra en az 7 gün devam edilmelidir.

50 mg dozu iyi tolere edilir, fakat yeterli klinik yanıt sağlanamazsa, günlük doz 70 mg’a çıkarılabilir.

Kandidemi ve diğer Candida enfeksiyonları

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik ve mikrobiyolojik yanıtına göre belirlenmelidir. Genel olarak, antifungal tedavi son pozitif kültürden sonra en az 14 gün devam etmelidir. Nötropenisi devam eden hastalarda nötropeni iyileşinceye kadar daha uzun tedavi süresi gerekebilir.

Özofajiyal kandidiyazis

Doz, semptomlar ortadan kalktıktan sonra 7–14 gün süreyle günde bir kez 50 mg’dır. Bu endikasyon için 70 mg yükleme dozu incelenmemiştir. HIV enfeksiyonlu hastalarda orofarenjiyal kandidiyazisin relaps riski mevcut olduğundan, supresif oral tedavi düşünülebilir (Bkz. Bölüm 5.2.).

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastada altta yatan hastalığın şiddetine, immün supresyondan sonra iyileşmeye ve klinik yanıta bağlı olarak belirlenmelidir.

İlaç klerens indükleyicilerini eş zamanlı alan hastalar

Uygulama şekli:

Hazırlama ve seyreltme işlemlerinden sonra, CLAXOM yaklaşık 1 saat süren, yavaş intravenöz (IV) infüzyonla uygulanmalıdır. Hazırlama talimatları için Bkz. Bölüm 6.6.

CLAXOM IV bolus şeklinde uygulanmamalıdır.

Hem 70 mg hem de 50 mg flakonlar mevcuttur.

Kaspofungin tekli günlük infüzyon şeklinde verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği

Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği olan erişkin hastalarda (Child-Pugh skoru 5–6) dozaj ayarlaması gerekmez. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7–9), farmakokinetik verilere dayanarak günde 35 mg Kaspofungin önerilir. Başlangıçta, 1. günde 70 mg yükleme dozu uygulanmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan erişkin hastalarda (Child-Pugh skoru >9) ve herhangi bir derecede karaciğer yetmezliği olan pediyatrik hastalarda klinik deneyim yoktur.

Pediyatrik popülasyon

Kaspofungin’in yeni doğanlarda ve 12 ay altı çocuklardaki klinik çalışmalarda güvenliliği ve etkinliği yeterli oranda çalışılmamıştır. Bu yaş grubuna uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Günde 25 mg/m2 Kaspofungin’in yeni doğanlarda ve bebeklerde (üç aydan küçük) ve günde 50 mg/m2 Kaspofungin’in çocuklarda (3–11 ay) kullanımıyla ilgili sınırlı veri vardır (Bkz. Bölüm 5.2.).

Pediyatrik hastalarda (3 ay-17 yaş arası) önerilen dozaj

Tüm endikasyonlarda 1. günde tekli 70 mg/m2 yükleme dozu ve ardından günde 50 mg/m2 uygulanmalıdır. Eğer günde 50 mg/m2 dozu iyi tolere edilir; fakat yeterli klinik yanıtı sağlamazsa, doz günde 70 mg/ m2’ye çıkarılabilir (gerçek doz günde 70 mg’ı aşmamalıdır. Hastanın hesaplanan dozu ne olursa olsun, maksimum yükleme dozu ve günlük idame dozu olan 70 mg’ı aşmamalıdır. Pediyatrik hastalarda (3 ay-17 yaş arası) dozaj hastanın aşağıdaki formülle hesaplanan Vücut Yüzey Alanına (VYA) göre belirlenmelidir (Bkz. Mosteller Formula- Ref: Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17): 1098 (letter)).

, .. ı Bov (cm) x Kilo (kg)

VYA(m-)= \ ‚3‘00 '

Hastanın VYA’sı hesaplandıktan sonra, miligram cinsinden yükleme dozu VYA (m2) x 70 mg/m2 çarpımıyla hesaplanmalıdır. Miligram cinsinden idame dozu VYA (m2) x 50 mg/m2 çarpımıyla hesaplanmalıdır.

Kaspofungin, pediyatrik hastalara ilaç klirensinin indükleyicileriyle (rifampin, nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin) eş zamanlı olarak uygulanırken Kaspofungin’in günde 70 mg/ m2 dozu düşünülmelidir (70 mg aşılmamalıdır) (Bkz. Bölüm 4.2.).

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üzeri) eğri altında kalan alan (EAA) yaklaşık %30 artar. Ancak sistematik doz ayarlaması gerekmez. 65 yaş ve üzeri hastalarda tedavi deneyimi sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.2.).

4.3. kontrendikasyonlar

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Siklosporinin 3 mg/kg’lık iki dozu ile birlikte kaspofungin alan bazı sağlıklı yetişkin gönüllülerin alanin transaminaz (ALT) ve aspartat transaminaz (AST) düzeylerinde normalin üst sınırının (ULN) < 3 katı geçici yükselmeler görülmüş ve tedavinin kesilmesiyle bu artışlar normale dönmüştür. Pazarlama sonrası dönemde kaspofungin ve siklosporin ile 1–290 gün arasında değişen sürelerle (medyan 17,5 gün) tedavi edilen 40 hastanın incelendiği geriye dönük bir çalışmada ciddi hiçbir hepatik istenmeyen olay kaydedilmemiştir. Bu veriler siklosporin alan hastalarda kaspofunginin potansiyel yararı potansiyel riskten fazla olduğunda kullanılabileceğini ortaya koymaktadır. Kaspofungin ve siklosporin eş zamanlı uygulandığında karaciğer enzimlerinin yakından takip edilmesi gerektiği göz önüne alınmalıdır.

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda EAA sırasıyla yaklaşık %20 ve %75 artar. Orta derecede karaciğer bozukluğu olan yetişkinlerde günlük dozun 35 mg’a düşürülmesi tavsiye edilir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan yetişkinlere veya herhangi bir derecede karaciğer bozukluğu olan pediyatrik hastalara ilişkin klinik deneyim mevcut değildir. Bu hastalarda orta derecede karaciğer bozukluğundakine kıyasla daha yüksek maruz kalım beklenir ve kaspofungin dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2.).

Kaspofungin ile tedavi edilen sağlıklı, gönüllü, yetişkin ve pediyatrik hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde laboratuvar anormallikleri görülmüştür. Kaspofungin ile çoklu eş zamanlı ilaç tedavisi gören, altta yatan ciddi durumlu bazı yetişkin ve pediyatrik hastalarda, klinik olarak belirgin hepatik disfonksiyonu, hepatit ve karaciğer hasarı rapor edilmiştir ancak kaspofungin ile nedensel bir ilişki belirlenmemiştir. Kaspofungin tedavisi sırasında anormal karaciğer fonksiyon testi anormalliği geliştiren hastalar kötüleşen hepatik fonksiyonun kanıtı için izlenmeli ve kaspofungin tedavisine devam edilmesi risk / yarar açısından yeniden değerlendiril­melidir.

Kaspofunginin pazarlama sonrası dönemde kullanımıyla Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) vakaları bildirilmiştir. Alerjik deri reaksiyonu hikayesi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro çalışmalar kaspofunginin sitokrom P450 (CYP) sistemine ait herhangi bir enzimin inhibitörü olmadığını göstermektedir. Klinik çalışmalarda kaspofungin diğer ilaçların CYP3A4 metabolizmasını indüklememiştir. Kaspofungin P-glikoproteinin bir substratı değildir ve sitokrom P450 enzimlerinin zayıf bir substratıdır. Bununla birlikte, farmakolojik ve klinik çalışmalarda kaspofunginin diğer tıbbi ürünlerle etkileştiği gösterilmiştir.

Sağlıklı yetişkinlerde yürütülen iki klinik çalışmada, siklosporin (4 mg/kg’lık 1 doz veya 12 saat arayla 3 mg/kg’lık iki doz) kaspofunginin EAA’sını yaklaşık %35 artırmıştır. Bu EAA artışları muhtemelen, kaspofunginin karaciğer tarafından alımında azalmaya bağlıdır. Kaspofungin siklosporinin plazma düzeylerini yükseltmemiştir. Kaspofungin ve siklosporin birlikte uygulandığında karaciğer ALT ve AST düzeylerinde normalin üst sınırının (ULN) < 3 katı geçici artışlar görülmüş ve bunlar tıbbi ürünlerin bırakılmasıyla normale dönmüştür. Pazarlama sonrası dönemde kaspofungin ve siklosporin ile 1–290 gün arasında değişen sürelerle (medyan 17,5 gün) tedavi edilen 40 hastanın incelendiği geriye dönük bir çalışmada ciddi hiçbir hepatik istenmeyen olay kaydedilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4.). Bu iki tıbbi ürün eş zamanlı uygulandığında karaciğer enzimlerinin yakından takip edilmesi gerektiği göz önüne alınmalıdır.

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde rifampisin ve kaspofungin birlikte başlandığında eş zamanlı uygulamanın ilk gününde, rifampisin kaspofunginin EAA’sında %60 artış ve vadi konsantrasyonunda %170 artışa yol açmıştır. Kaspofungin’in vadi düzeyleri tekrarlı uygulama sonrasında kademeli olarak azalmıştır. İki hafta uygulamadan sonra, rifampisin EAA üzerinde sınırlı etki göstermiş ancak vadi düzeyleri tek başına kaspofungin alan yetişkin hastalara kıyasla %30 daha düşük bulunmuştur. Bu etkileşimin muhtemel mekanizması, taşıma proteinlerinin başlangıçtaki inhibisyonu ve sonraki indüksiyonudur. Metabolik enzimleri indükleyen diğer tıbbi ürünler için de benzer bir etki beklenebilir. Popülasyon farmakokinetik çalışmalarının sınırlı verileri, kaspofunginin efavirenz indükleyicileri, nevirapin, efavirenz, rifampisin, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin gibi indükleyici ajanlar ile birlikte uygulanmasının kaspofungin EAA’sında azalmaya neden olabildiğini göstermektedir. Yetişkin hastalarda, kaspofungin metabolik enzimleri indükleyen ilaçlarla eş zamanlı uygulanırken 70 mg yükleme dozunun ardından günlük kaspofungin dozunun 70 mg’a yükseltilmesi düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2.).

Pediyatrik hastalarda, farmakokinetik verilerin regresyon analizlerinin sonuçları, kaspofungin ile eş zamanlı olarak deksametazon uygulanmasının kaspofungin vadi konsantrasyon­larında klinik yönden anlamlı azalmalara yol açabildiğini ortaya koymaktadır. Bu bulgu, pediyatrik hastalarda da tıpkı yetişkinlerde olduğu gibi indükleyici ajanlara bağlı benzer azalmalar olacağını göstermektedir. Kaspofungin pediyatrik hastalara (12 ay-17 yaş arası) ilaç klerensinin indükleyicileriyle (rifampisin, nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin) eş zamanlı olarak uygulanırken CLAXOM’un günde 70 mg/m2 dozu düşünülmelidir (bir günde alınan gerçek doz 70 mg’ı aşmamalıdır70 ).

4.6. gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Kaspofungin için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun bir doğum kontrolü uygulamalıdır.

Vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına göre insan dozuna yakın dozlarda kaspofungin ile tedavi edilen gebe sıçanların yavrularında kafatasında ve gövdede eksik kemik gelişimi ve servikal kaburga insidanslarında artışlar görülmüştür. Ayrıca fetal rezorpsiyonlarda ve periimplantasyon kaybında artış da saptanmıştır. Vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına göre insan dozunun 2 katına yakın dozlarda kaspofungin ile tedavi edilen gebe tavşanların yavrularında talus/kalkaneus kemiklerinde eksik gelişim insidansında artış ve fetal rezorpsiyonlarda artış gözlenmiştir. Kaspofungin tavşanlarda ve sıçanlarda plasentadan geçmiş ve fetal plazmada saptanmıştır.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda 1865 erişkin hasta tekli veya çoklu dozlarda kaspofungin almıştır. 564 febril nötropeni hastası (ampirik tedavi çalışması), 382 invazif kandidiyazis hastası, 228 invazif aspergilloz hastası, 297 lokalize Candida enfeksiyonu hastası ve Faz 1'e katılan 394 birey ampirik tedavi çalışmasında hastalar malign vakalar için kemoterapi almış veya (39 allojenik transplantasyon dahil) hematopoetik kök hücre transplantasyonu geçirmişlerdir. Belgelenmiş Candida enfeksiyonları olan hastaların dahil edildiği çalışmalarda, invazif Candida enfeksiyonları olan hastaların büyük kısmında, eş zamanlı çok sayıda ilaç kullanımını gerektiren altta yatan ciddi tıbbi durumlar mevcuttu (örneğin: hematolojik veya diğer maligniteler, yakın zamanda önemli cerrahi operasyon, HIV). Karşılaştırmalı olmayan Aspergillus çalışmasındaki hastalarda genellikle eş zamanlı çok sayıda ilaç kullanımını gerektiren ciddi predispozan tıbbi durumlar mevcuttu (örneğin kemik iliği veya periferik kök hücre transplantasy­onları, hematolojik maligniteler, solid tümör veya organ transplantları).

Yaygın olmayan: Ağrı, kateter giriş yerinde ağrı, yorgunluk, soğuk hissetme, sıcak hissetme, infüzyon yerinde eritem, infüzyon yerinde sertlik, infüzyon yerinde ağrı, infüzyon yerinde şişlik, enjeksiyon yerinde flebit, periferik ödem, hassasiyet, göğüs rahatsızlığı, göğüs ağrısı, yüzde ödem, vücut ısısında değişiklik hissi, sertleşme, infüzyon yerinde ekstravazasyon, infüzyon yerinde irritasyon, infüzyon yerinde flebit, infüzyon yerinde döküntü, infüzyon yerinde ürtiker, enjeksiyon yerinde eritem, enjeksiyon yerinde ödem, enjeksiyon yerinde ağrı, enjeksiyon yerinde şişlik, kırıklık, ödem.

kaspofungin alan hastalarla benzer bulunmuştur. İlaçla ilişkili ciddi bir advers reaksiyon veya kaspofunginin kesilmesine neden olan, ilaçla ilişkili bir advers reaksiyon yaşayan hastaların oranı iki tedavi grubunda da benzer bulunmuştur.

171 pediyatrik hastada tamamlanan 5 klinik çalışmanın verileri klinik istenmeyen olayların toplam insidansının (%26,3; %95 güven aralığı: –19,9, 33,6) kaspofungin ile tedavi edilen yetişkinlerde bildirilen insidanstan (%43,1; %95 güven aralığı: –40,0, 46,2) daha kötü olmadığını ortaya koymaktadır. Ancak, pediyatrik hastaların istenmeyen olay profili yetişkin hastalara kıyasla muhtemelen farklıdır. Kaspofungin ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda en yaygın, ilaçla ilişkili klinik istenmeyen olaylar pireksi (%11,7), döküntü (%4,7) ve baş ağrısıydı (%2,9).

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (; e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

gerçekleştiği hifli apikal uçlar ve dallanma noktalarının parçalanmasına ve ölmesine yol açtığını göstermektedir.

Kaspofungin Aspergillus türlerine karşı in vitro aktiviteye sahiptir (Aspergillus fumigatus [N=75], Aspergillus flavus [N=111], Aspergillus niger [N=31], Aspergillus nidulans [N=8], Aspergillus terreus [N=52] ve Aspergillus candidus [N=3]). Ayrıca kaspofungin, çoklu direnç transport mutasyonları olan suşlar ve flukonazol, amfoterisin B ve 5-flusitozine karşı edinilmiş veya intrinsik direnci olan suşlar dahil olmak üzere Candida türlerine karşı in vitro aktiviteye sahiptir (Candida albicans [N=1,032], Candida dubliniensis [N=100], Candida glabrata [N=151], Candida guilliermondii [N=67], Candida kefyr [N=62], Candida krusei [N=147], Candida lipolytica [N=20], Candida lusitaniae [N=80], Candida parapsilosis [N=215], Candida rugosa [N=1] ve Candida tropicalis [N=258]). Duyarlılık testleri Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü’nün (CLSI; önceki adı Ulusal Klinik Laboratuvar Standartları Komitesi [NCCLS]) hem metod M38-A2 (Aspergillus türleri için) hem de metod M27-A3’nin (Candida türleri için) bir modifikasyonuna göre yapılmıştır. Duyarlılık testlerine yönelik standardize edilmiş teknikler EUCAST tarafından mayalar için geliştirilmiştir. Kaspofungin için MIC aralığındaki anlamlı laboratuvarlar arası farklılıklar nedeniyle kaspofungin için EUCAST kesim noktaları henüz belirlenmemiştir. Kesim noktaları yerine, anidulafungin ve micafungine duyarlı Candida suşları, kaspofungine duyarlı olarak değerlendiril­melidir. Benzer olarak, anidulafungin ve micafungine orta duyarlı C. Parapsilosis suşları kaspofungine de orta duyarlı olarak kabul edilebilir.

Kaspofungine karşı azalmış duyarlılığa sahip Candida suşları tedavi döneminde az sayıda hastada tespit edilmiştir (CLSI tarafından onaylanan standardize edilmiş MIC (minimum inhibitör konsantrasyon) test teknikleri kullanılarak kaspofungin için >2 mg/L MIC değerleri (4– 30 kat MIC artışları) rapor edilmiştir). Tespit edilen direnç mekanizması FKS1/FKS2 gen mutasyonudur. Bu vakalar kötü klinik sonuçlarla ilişkili olmuştur. Aspergillus türlerinde kaspofungine karşı in vitro direnç gelişimi saptanmıştır. Sınırlı klinik deneyimde, invazif aspergillozlu hastalarda kaspofungine direnç gözlenmiştir. Direncin mekanizması belirlenmemiştir. Aspergillus ’un çeşitli klinik suşlarında kaspofungine karşı direnç görülme sıklığı nadirdir. Candida’da kaspofungin direnci gözlemlenmiştir; ama görülme sıklığı tür ya da bölgeye göre değişiklik gösterebilir

Yetişkin Hastalarda İnvazif Kandidiyazis : İnvazif kandidiyazis tedavisinde kaspofungini amfoterisin B ile karşılaştırmak amacıyla ilk çalışmaya 239 hasta dahil edilmiştir. 24 hasta nötropenikti. En sık koyulan tanılar kan dolaşımı enfeksiyonları (kandidemi) (%77, n=186) ve Candida peritonitiydi (%8, n=19); Candida kaynaklı endokardit, osteomiyelit veya menenjiti olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Kaspofungin, 70 mg yükleme dozundan sonra günde bir kez 50 mg uygulanmış, amfoterisin B ise nötropenik olmayan hastalara günde 0,6– 0,7 mg/kg ve nötropenik hastalara günde 0,7–1,0 mg/kg dozuyla verilmiştir. İntravenöz tedavinin ortalama süresi 11,9 gündü (aralık: 1–28 gün). Olumlu yanıt, hem Candida enfeksiyonunun mikrobiyolojik klerensini hem de semptomların ortadan kalkmış olmasını gerektiriyordu. 224 hasta çalışmada uygulanan IV tedavinin sonundaki yanıtın primer etkililik analizine dahil edilmiştir (MITT analizi); invazif kandidiyazisin tedavisinde kaspofungin (%73 [80/109]) ve amfoterisin B’nin (%62 [71/115]) olumlu yanıt oranları benzerdi [% fark: 12,7 (%95,6 GA: –0,7, 26,0)]. Kandidemili hastalarda, primer etkililik analizinde (MITT analizi) çalışmada uygulanan IV tedavinin sonunda olumlu yanıt oranları kaspofungin (%72 [66/92]) ve amfoterisin B (%63 [59/94]) için benzerdi [% fark 10,0 (%95,0 GA: –4,5, 24,5)]. Kan dışı bölgelerde enfeksiyonu olan hastalara ait veriler daha sınırlıydı. Nötropenik hastalarda olumlu yanıt oranları kaspofungin grubunda 7/14 (%50) ve amfoterisin B grubunda 4/10’du (%40). Bu sınırlı veriler ampirik tedavi çalışmasının sonucuyla desteklenmiştir.

İkinci bir çalışmada, invazif kandidiyazisli hastalar günde 50 mg (1. günde 70 mg yükleme dozunun ardından) veya günde 150 mg olmak üzere günlük kaspofungin dozlarını almıştır (Bkz. Bölüm 4.8.). Bu çalışmada kaspofungin dozu 2 saat boyunca uygulanmıştır (rutin 1 saatlik uygulama yerine). Candida kaynaklı kuşkulu endokardit, osteomiyelit veya menenjiti olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Bu çalışma bir primer tedavi çalışması olduğundan, önceki antifungal ajanlara yanıt vermeyen hastalar da dışlanmıştır. Bu çalışmaya alınan nötropenik hasta sayısı da sınırlıydı (%8,0). Bu çalışmada etkililik bir sekonder son noktaydı. Çalışmaya giriş kriterlerini karşılayan ve kaspofungin çalışma tedavisinin bir veya daha fazla dozunu alan hastalar etkililik analizine alınmıştır. İki tedavi grubunda kaspofungin tedavisinin sonundaki olumlu genel yanıt oranları benzerdi: kaspofungin 50-mg grubunda %72 (73/102) ve 150-mg tedavi grubunda %78 (74/95) (fark %6,3 [%95 GA: –5,9, 18,4]).

İnvazif aspergillozlu 69 yetişkin hasta (18–80 yaş arası) kaspofunginin güvenlilik, etkililik ve tolerabilitesini değerlendiren açık etiketli, karşılaştırmasız bir çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların diğer standart antifungal tedavilere yanıt vermemiş olması (en az 7 gün süreyle verilen diğer antifungal tedaviler ile hastalığın ilerlemesi veya iyileşme başarısızlığı) (dahil edilen hastaların %84’ü) ya da toleranssız olması gerekiyordu (dahil edilen hastaların %16’sı). Hastaların çoğunda altta yatan durumlar mevcuttu (hematolojik malignite [N=24], allojenik kemik iliği transplantı veya kök hücre transplantı [N=18], organ transplantı [N=8], solid tümör [N=3] veya diğer durumlar [N=10]). İnvazif aspergillozun tanısı ve tedavi yanıtı için Mikozlar Çalışma Grubu Kriterlerine dayanarak modellenen katı tanımlar kullanılmıştır (olumlu yanıt için radyograflarda ve semptom ve bulgularda klinik yönden anlamlı iyileşme şartı koşulmuştu). Ortalama tedavi süresi 33,7 gündü (aralık: 1–162 gün). Bağımsız bir uzman paneli, kaspofunginin en az bir dozunu alan hastaların %41’inde (26/63) olumlu yanıta ulaşıldığını belirlemiştir. Kaspofungin ile 7 günden daha uzun süre tedavi gören hastaların %50’sinde (26/52) olumlu yanıt mevcuttu. Önceki tedavilere yanıt vermeyen veya toleranssız olan hastalarda olumlu yanıt oranları sırasıyla %36 (19/53) ve %70’di (7/10). Tedaviye yanıtsız olarak dahil edilen 5 hastada önceki antifungal tedavilerin dozları, invazif aspergilloz için sıklıkla uygulanan dozlardan daha düşük olmakla birlikte, kaspofungin tedavisi sırasında bu hastaların olumlu yanıt oranı geri kalan yanıtsız hastalardakine benzerdi (sırasıyla 2/5 ve 17/48). Akciğer hastalığı ve akciğer dışı hastalığı olan hastalardaki yanıt oranları sırasıyla %47 (21/45) ve %28’di (5/18).

Bir klinik çalışmaya inatçı ateş ve nötropenisi olan toplam 1,111 hasta dahil edilmiş ve 70 mg yükleme dozunun ardından günde 50 mg kaspofungin veya günde 3,0 mg/kg lipozomal amfoterisin B ile tedavi edilmiştir. Uygun hastalar malignite için kemoterapi almış veya hematopoetik kök hücre transplantasyonu uygulanmış ve nötropeni (96 saatte <500 hücre/mm3) ve >96 saat parenteral antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen ateş (>38.0°C) ile başvurmuş hastalardı. Hastaların nötropeni düzeldikten sonra 72 saate kadar, maksimum 28 gün süreyle tedavi edilmeleri gerekiyordu. Ancak belgelenmiş bir fungal enfeksiyonu olan hastalar daha uzun süre tedavi edilebiliyordu. İlaç iyi tolere edilmişse fakat 5 gün tedaviden sonra hastanın ateşi devam etmiş ve klinik durumu kötüleşmişse çalışma ilacının dozajı 16

kaspofungin için günde 70 mg’a (tedavi edilen hastaların %13,3’ü) ve lipozomal amfoterisin B için günde 5.0 mg/kg’a (tedavi edilen hastaların %14,3’ü) çıkarılabilmiştir. Genel olumlu yanıta ilişkin Primer Modifiye Edilmiş Tedavi Amaçlı (MITT) etkililik analizine 1.095 hasta alınmıştır; kaspofungin (%33,9) lipozomal amfoterisin B (%33,7) kadar etkili bulunmuştur [% fark 0,2 (%95,2 GA: -,.6, 6,0)]. Genel olumlu yanıt için 5 kriterden her birinin karşılanmış olması gerekliydi: (1) başlangıçtaki herhangi bir fungal enfeksiyonun başarılı tedavisi (kaspofungin %51,9 [14/27], lipozomal amfoterisin B %25,9 [7/27]),(2) çalışma ilacının uygulanması sırasında veya tedavinin tamamlanmasından sonra 7 gün içerisinde yeni fungal enfeksiyonların ortaya çıkmaması (kaspofungin %94,8 [527/556], lipozomal amfoterisin B %95,5 [515/539]), (3) çalışma tedavisinin tamamlanmasından 7 gün sonra hayatta kalmış olmak (kaspofungin %92,6 [515/556], lipozomal amfoterisin B %89,2 [481/539]), (4) ilaçla ilişkili toksisite veya etkililik yokluğu nedeniyle çalışma ilacının kesilmemiş olması (kaspofungin %89,7 [499/556], lipozomal amfoterisin B %85,5 [461/539]) ve(5) nötropeni döneminde ateşin iyileşmesi (kaspofungin %41,2 [229/556], lipozomal amfoterisin B %41,4 [223/539]). Aspergillus türlerine bağlı başlangıç enfeksiyonlarında kaspofungin ve lipozomal amfoterisin B’ye yanıt oranları sırasıyla %41,7 (5/12) ve %8,3 (1/12) iken, Candida türlerine bağlı başlangıç enfeksiyonlarında yanıt oranları sırasıyla %66,7 (8/12) ve %41,7 (5/12) olarak saptanmıştır. Kaspofungin grubundaki hastalar aşağıdaki yaygın olmayan mayalar ve küflere bağlı yeni enfeksiyonlara yakalanmıştır: Trichosporon türleri(1), Fusarium türleri(1), Mucor türleri(1) ve Rhizopus türleri(1).

2–17 yaş arası 82 hastayı içeren ilk çalışma, inatçı ateş ve nötropenisi olan pediyatrik hastaların ampirik tedavisinde kaspofungini (1. gün 70-mg/m2 yükleme dozunu takiben günde bir kez IV yolla 50 mg/m2 [günde 70 mg aşılmadan]) lipozomal amfoterisin B (günde 3 mg/kg IV) ile 2:1 tedavi oranında (kaspofungin alan 56, lipozomal amfoterisin B alan 26 hasta) karşılaştıran randomize, çift-kör bir çalışmaydı. MITT analiz sonuçlarında genel başarı oranları (risk sınıflarına göre düzeltilmiş oranlardır) şöyleydi: kaspofungin için %46,6 (26/56), lipozomal amfoterisin B için %32,2 (8/25).

İkinci çalışma invazif kandidiyazis, özofajiyal kandidiyazis ve invazif aspergillozlu (kurtarıcı tedavi olarak) pediyatrik hastalarda (6 ay-17 yaş arası) kaspofunginin güvenliliğini ve etkililiği inceleyen ileriye dönük, açık etiketli, karşılaştırmasız bir çalışmaydı. 49 hasta dahil edilmiş ve 1. gün 70-mg/m2 yükleme dozunu takiben günde bir kez IV yolla 50 mg/m2 (günde 70 mg aşılmadan) almışlardır; bu hastalardan 48’i MITT analizine dahil edilmiştir. Bu hastalardan 37’sinde invazif kandidiyazis, 10’unda invazif aspergilloz ve 1’inde özofajiyal kandidiyazis mevcuttu. Kaspofungin tedavisinin sonunda, MITT analizinde endikasyona göre olumlu yanıt oranları şöyleydi: invazif kandidiyaziste %81 (30/37), invazif aspergillozda %50 (5/10) ve özofajiyal kandidiyaziste %100 (1/1).

5.2. farmakokinetik özellikler

Kaspofungin albümine yüksek oranda bağlanır. Kaspofungin’in plazmada bağlanmamış fraksiyonu sağlıklı gönüllülerde %3,5 ile invazif kandidiyazisli hastalarda %7,6 arasında değişir. Dağılım kaspofunginin plazma farmakokinetiğinde önemli rol oynar ve alfa ve beta dispozisyon fazlarının her ikisinde hızı kontrol eden adımdır. Dozajdan sonra dokulara dağılım 1.5–2 günde maksimum düzeye ulaşmış ve bu süre zarfında dozun %92’si dokulara dağılmıştır. Dokular tarafından alınan kaspofunginin sadece küçük bir kısmının daha sonra plazmaya ana bileşik olarak geri dönüyor olması muhtemeldir. Dolayısıyla eliminasyon, dağılım dengesi olmaksızın gerçekleşir ve güncel olarak kaspofunginin gerçek dağılım hacmini tespit etmek mümkün değildir.

İn vitro çalışmalar kaspofunginin sitokrom P450 enzimleri 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 veya 3A4’ün inhibitörü olmadığını göstermektedir. Klinik çalışmalarda kaspofungin diğer tıbbi ürünlerin CYP3A4 metabolizmasını indüklememiş veya inhibe etmemiştir. Kaspofungin P-glikoproteinin bir substratı değildir ve sitokrom P450 enzimlerinin zayıf bir substratıdır.

Kaspofungin’in plazmadan eliminasyonu yavaştır ve klerensi dakikada 10–12 ml’dir. Kaspofungin’in plazma konsantrasyonları tekli 1 saatlik intravenöz infüzyonlardan sonra polifazik olarak azalır. İnfüzyondan hemen sonra kısa bir alfa fazı gerçekleşir, onu 9–11 saatlik yarı ömre sahip beta fazı izler. Yarı ömrü 45 saat olan ek bir gama fazı da görülür. Atılım veya biyotransforma­syondan ziyade dağılım, plazma klerensini etkileyen baskın mekanizmadır.

Böbrek bozukluğu ve hafif karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda, kadın hastalarda ve yaşlı hastalarda artmış kaspofungin maruz kalımı görülmüştür. Genellikle artış hafif düzeyde olmuş ve doz ayarlamasını gerektirecek kadar büyük olmamıştır. Orta derecede karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda veya vücut ağırlığı fazla olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekebilir.

Vücut ağırlığı: Yetişkin kandidiyazisli hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde vücut ağırlığının kaspofunginin farmakokinetik özelliklerini etkilediği saptanmıştır. Vücut ağırlığı arttıkça plazma konsantrasyonları azalır. Vücut ağırlığı 80 kg olan yetişkin bir hastada ortalama maruz kalımın 60 kg ağırlığındaki yetişkin bir hastadan yaklaşık %23 daha düşük olduğu öngörülmüştür (Bkz. Bölüm 4.2.).

Klinik çalışmalarda tekli 70 mg dozlarda, Kaspofungin’in farmakokinetik özellikleri hafif böbrek bozukluğu olan erişkin gönüllülerde (kreatinin klerensi 50–80 mL/dak) ve kontrol gönüllüllerinde benzer bulunmuştur. Orta derecede (kreatinin klerensi 31–49 mL/dak), şiddetli (kreatinin klerensi 5–30 mL/dak) ve son evre (kreatinin klerensi <10 mL/dak ve diyalize bağımlı) böbrek bozukluğunda kaspofungin plazma konsantrasyonları tekli doz uygulandıktan sonra orta derecede yükselmiştir (EAA için aralık: %30-%49). Ancak kaspofungin 50 mg’ın çoklu günlük dozlarını alan invazif kandidiyazis, özofajiyal kandidiyazis veya invazif aspergillozlu yetişkin hastalarda hafiften ilerlemiş böbrek fonksiyon bozukluğuna kadar böbrek hastalığının kaspofungin konsantrasyonları üzerinde anlamlı bir etkisi saptanmamıştır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez. Kaspofungin diyalizle atılmaz; bu nedenle hemodiyalizden sonra ek doz gerekmez

Hafif ve orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda EAA sırasıyla yaklaşık %20 ve %75 yükselmiştir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda veya herhangi bir derecede karaciğer bozukluğu olan pediyatrik hastalarda klinik deneyim yoktur. Bir çoklu doz çalışmasında, orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda günlük dozun 35 mg’a düşürülmesinin standart rejimi alan, karaciğer fonksiyonu normal yetişkin hastalardakine benzer EAA sağladığı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2.).

Adolesanlarda (12–17 yaş arası) kaspofunginin plazma EAA0–24 saat değeri, günde 50 mg kaspofungin alan yetişkinlerde gözlenen ile genel olarak benzer bulunmuştur. Tüm adolesanlar günde >50 mg dozlar almış, hatta 8 hastadan 6’sı maksimum doz olan günde 70 mg dozunu almıştır. Bu adolesanlarda kaspofunginin plazma konsantrasyonları, günde 70 mg (adolesanlara en sık uygulanan doz) alan yetişkinlere kıyasla daha düşük bulunmuştur.

Genel olarak mevcut farmakokinetik, etkililik ve güvenlilik verileri 3–10 ay arası hastalarla sınırlıdır. Günde 50 mg/m2 dozunu alan bir 10 aylık çocuğa ait farmakokinetik verileri, EAA0–24 saat değerinin günde 50 mg/m2 alan daha büyük çocuklarda ve günde 50 mg kaspofungin alan yetişkinlerde gözlenenler ile aynı aralıkta olduğunu, günde 50 mg/m2 dozunu alan 6 aylık bir çocukta ise EAA0–24 saat değerinin biraz daha yüksek olduğunu göstermiştir.

Günde 25 mg/m2 kaspofungin (ortalama günlük 2.1 mg/kg dozuna karşılık gelir) alan yenidoğanlarda ve bebeklerde (<3 aylık), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin zirve konsantrasyonu (C1 saat) ve kaspofunginin vadi konsantrasyonu (C24 saat) günde 50 mg kaspofungin alan yetişkinlerde gözlenenler ile benzer bulunmuştur. Bu yenidoğanlarda ve bebeklerde 1. gündeki C1 saat değeri yetişkinlerdekine benzer iken C24 saat değeri hafifçe yükselmişti (%36). Bununla birlikte, hem Cı saat (4.günde geometrik ortalama 11.73 gg/ml, aralık: 2.63 –22.05 gg/ml) hem de C24 saat (4.günde geometrik ortalama 3.55 gg/ml, aralık: 0.13 –7.17 gg/ml) değerinde değişkenlik görülmüştür. Plazma numunelerinin azlığı nedeniyle bu çalışmada EAA0–24 saat ölçümleri yapılmamıştır. Üç aylıktan küçük yenidoğanları ve bebekleri içeren ileriye dönük klinik çalışmalarda kaspofunginin etkililik ve güvenliliğinin yeterli düzeyde çalışılmadığı kaydedilmelidir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve maymunlarda intravenöz yolla verilen 7–8 mg/kg’a kadar dozlar kullanılarak yürütülen tekrarlı doz toksisite çalışmaları, sıçanlarda ve maymunlarda enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarını, sıçanlarda histamin salınımı belirtilerini ve maymunlarda karaciğere yönelik istenmeyen etkilere dair kanıtları ortaya koymuştur. Sıçanlarda yapılan gelişimsel toksisite çalışmaları, 5 mg/kg dozlarında kaspofunginin fetus vücut ağırlıklarında azalmalara, omurga, sternebra ve kafatası kemiklerinde eksik kemikleşme insidansında artışa ve gebe sıçanlarda histamin salınımı belirtileri gibi istenmeyen maternal etkilere yol açtığını göstermiştir. Servikal kaburgaların insidansında artış da not edilmiştir. Kaspofungin potansiyel genotoksisite için yapılan in vitro testlerde ve in vivo fare kemik iliği kromozom testinde negatif sonuç elde etmiştir. Hayvanlarda karsinojenik potansiyeli değerlendirmek üzere hiçbir uzun süreli çalışma yapılmamıştır. Erkek ve dişi sıçanlarda günde 5 mg/kg’a kadar dozlarla yürütülen çalışmalarda kaspofungin fertilite üzerinde hiçbir etkiye yol açmamıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

6.2. geçimsizlikler

KULLANMAYIN çünkü CLAXOM DEKSTROZLU SOLÜSYONLAR İÇERİSİNDE STABİLİTESİNİ KORUMAZ.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

Liyofilize flakonları 2–8°C arasında buzdolabında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

1. Buzdolabından çıkardığınız CLAXOM flakonu oda ısısına getiriniz.

2. Aseptik olarak 10,8 mL %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu, enjeksiyonluk steril su, enjeksiyonluk bakteriyostatik su (metilparaben ve propilparaben içeren) veya enjeksiyonluk bakteriyostatik su (%0,9 benzil alkol içeren) ekleyiniz.

CLAXOM’u Hazırlama Bilgisi

Beyaz-beyazımsı kristal toz tamamen erimelidir. Berrak bir solüsyon elde edinceye kadar yavaşça çalkalayınız. Solüsyonu hazırlarken ve infüzyondan önce, solüsyonu partiküllü madde veya renk değişikliği bakımından gözle kontrol ediniz. Solüsyon bulanıksa veya çökelme varsa kullanmayınız. Hazırlanan solüsyon 25°C ve altındaki sıcaklıklarda 1 saate kadar saklanabilir. CLAXOM flakonlar tek kullanımlıktır; kullanılmayan solüsyon atılmalıdır.

3. Aseptik olarak hazırlanan uygun hacimdeki (mL) CLAXOM’u 250 mL %0,9, %0,45 veya %0,225 sodyum klorür enjeksiyonu veya laktatlı ringer enjeksiyonu içeren intravenöz torbaya (veya şişe) transfer ediniz. Alternatif olarak, hazırlanan CLAXOM hacmi (mL) daha düşük hacimde %0,9, %0,45 veya %0,225 sodyum klorür enjeksiyonu veya laktatlı ringer enjeksiyonuna eklenebilir; ancak 0,5 mg/mL son konsantrasyon aşılmamalıdır. Bu infüzyon solüsyonu <25°C’de saklandığında 24 saat içinde veya buzdolabında 2–8°C’de saklandığında 48 saat içinde kullanılmalıdır.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Centurion İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Beşiktaş/İstanbul

8. ruhsat numarasi

2022/24

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi : 03.02.2022

Ruhsat yenileme tarihi :