CELEBREX 200MG KAPSÜL - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

CELEBREX 200 mg kapsül

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Selekoksib 200 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 49,8 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Kapsül.

CELEBREX, beyazla kırık-beyaz arası bir renkte granülasyon içeren sert jelatin kapsüldür. Beyaz opak gövde üzerindeki altın sarısı renkli mürekkepli bantta beyaz “200”, beyaz opak kapak üzerindeki altın sarısı renkli mürekkepli bantta beyaz “7767” baskısı bulunmalıdır. Her iki altın sarısı renkli bant da, kapsülün hemen hemen tamamını çevreler.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

CELEBREX, osteoartrit, romatoid artrit ve ankilozan spondilitin belirti ve bulgularının tedavisi ile akut kas iskelet sistemi ağrıları, post operatif ağrı ve dismenore tedavisinde endikedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekliselekoksib kullanımı ile ortaya çıkabilecek olan kardiyovasküler (kv) risk, doz ve kullanım süresiyle birlikte artabileceği için, mümkün olan en düşük etkili doz, yine mümkün olan en kısa süre ile uygulanmalıdır. özellikle osteoartriti olan hastalarda, hastanın iyileşme ihtiyacı ve tedaviye yanıtı periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.3, bölüm 4.4, bölüm 4.8 ve bölüm 5.1).

Osteoartrit: Önerilen günlük doz, tek doz ya da ikiye bölünmüş olarak uygulanan 200 mg’dır. İyileşmenin yetersiz olduğu bazı hastalarda, dozun günde iki kez 200 mg’a çıkarılması etkinliği arttırabilir. Doz artışından iki hafta sonra terapötik faydada bir artış görülmemesi durumunda, diğer tedavi seçenekleri değerlendiril­melidir.

Romatoid Artrit: Önerilen günlük başlangıç dozu, ikiye bölünmüş olarak uygulanan 200 mg’dır. Gerekirse doz daha sonra günde iki kez 200 mg’a artırılabilir. Doz artışından iki hafta sonra terapötik faydada bir artış görülmemesi durumunda, diğer tedavi seçenekleri değerlendiril­melidir.

Ankilozan Spondilit: Önerilen günlük doz, tek doz ya da ikiye bölünmüş olarak uygulanan 200 mg’dır. İyileşmenin yetersiz olduğu bazı hastalarda, günde bir kez 400 mg ya da 2×200 mg etkinliği artırabilir. Doz artışından iki hafta sonra terapötik faydada bir artış görülmemesi durumunda, diğer tedavi seçenekleri değerlendiril­melidir.

Günde iki defa uygulanan 400 mg’lık dozlara kadar güvenlilik gösterilmiştir.

Akut kas iskelet sistemi ve post operatif ağrılar: İlk gün gerekli olduğu durumlarda başlangıçta 400 mg devamında ilave 200 mg ile başlanması önerilir. Devam eden günlerde gerekli ise günde 2 kere 200 mg’dır.

Dismenore: İlk gün gerekli olduğu durumlarda başlangıçta 400 mg devamında ise ilave 200 mg ile başlanması önerilir. Devam eden günlerde gerekli ise günde 2 kere 200 mg’dır.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

CELEBREX yemeklerle veya tek başına alınabilir. Kapsülü yutma güçlüğü çeken hastalar için kapsül içeriği elma püresi, pirinç unu çorbası, yoğurt veya püre haline getirilmiş muzun içine eklenebilir. Bunu yapmak için kapsül içeriği bir çay kaşığı soğuk ya da oda sıcaklığında elma püresi, pirinç unu çorbası, yoğurt veya püre haline getirilmiş muzun içine dikkatli bir şekilde boşaltılıp 240 ml su ile hemen alınmalıdır. Kapsül içeriği katılmış püre haline getirilmiş muz buzdolabında saklanmamalı ve hemen tüketilmelidir. Kapsül içeriği katılmış elma püresi, pirinç unu çorbası, yoğurt 6 saat boyunca buzdolabında (2–8oC) stabildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda selekoksib ile deneyim sınırlıdır, bu nedenle, bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3, Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Serum albümini 25–35 g/l olan, orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedavi, önerilen dozun yarısıyla başlatılmalıdır. Bu hastalardaki deneyim sirotik hastalarla sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.3, Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Selekoksib, çocuklarda endike değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Tedaviye, genç erişkinlerde olduğu gibi günlük 200 mg ile başlanmalıdır. Doz, gerektiğinde 2×200 mg’a çıkarılabilir. Vücut ağırlığı 50 kg’dan az olan hastalara özel dikkat gösterilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

CYP2C9 metabolizmasının zayıf olduğu bilinen hastalar:

Zayıf CYP2C9 metabolizması genotiplemeye veya CYP2C9 substratlarıyla (varfarin, fenitoin gibi) önceki hikayesine/de­neyimine dayanılarak CYP2C9 metabolizmasının zayıf olduğu bilinen veya şüphelenilen hastalarda selekoksib dikkatle uygulanmalıdır. Bu hastalarda doza bağlı advers etki riski arttığından, önerilen en düşük dozun yarısının uygulanması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. kontrendikasyonlar

4.3. kontrendi­kasyonlar CELEBREX, selekoksibe veya yardımcı maddelere karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda (bkz. Bölüm 6.1) CELEBREX, sülfonamidlere karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları göstermiş olan hastalarda Daha önce NSAİİ tedavisi ile ilişkili gastrointestinal kanama veya perforasyon öyküsü olan hastalarda Aktif peptik ülserasyon veya Gİ kanaması olan hastalarda CELEBREX, daha önce asetilsalisilik asit (aspirin) ya da COX-2 spesifik inhibitörler dahil diğer non-steroid antiinflamatuvar (NSAİ) ilaçları aldıktan sonra astım, akut rinit, nazal polip, anjiyonörotik ödem, ürtiker ya da diğer alerjik tipte reaksiyonlar görülen hastalarda kontrendikedir. Bu hastalarda, NSAİ ilaçlara karşı şiddetli, nadiren fatal, anafilaktoid reaksiyonlar görüldüğü bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler

Antikoagülanlar

NSAİİ’ler, varfarin gibi antikoagülanların etkisini arttırabilirler. Varfarin ya da benzeri ilaçları alan hastalarda, özellikle selekoksib tedavisi başlandıktan ya da dozu değiştirildikten sonraki ilk birkaç gün boyunca antikoagülan etkinlik izlenmelidir; çünkü bu hastaların kanama komplikasyonu riski yüksektir. Bu nedenle, oral antikoagülanlar alan hastalar, özellikle selekoksib tedavisinin başlatıldığı ya da dozunun değiştirildiği ilk birkaç gün içerisinde protrombin zamanı INR değerleri ile yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Varfarinle eş zamanlı olarak selekoksib alan hastalarda, ağırlıklı olarak yaşlılarda, protrombin zamanındaki artışlara bağlı olarak, bazıları ölümcül olan kanama olayları bildirilmiştir. Varfarin ve NSAİ ilaçların, Gİ kanama üzerindeki etkisi sinerjiktir. Her iki ilacı birlikte kullananların Gİ kanama riski, ilaçları tek tek kullananlara göre daha yüksektir.

Antihipertansi­fler

NSAİ ilaçlar anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin, Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin, diüretiklerin ve beta-blokörlerin antihipertansif etkilerini azaltabilirler. Bu ilaçlar ile eş zamanlı olarak selekoksib alan hastalarda, bu etkileşim göz önüne alınmalıdır. Diğer NSAİ ilaçlarda olduğu gibi, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve/veya diüretikler NSAİ ilaçlarla (selekoksib dahil) kombine edildiğinde, böbrek fonksiyonu bozulmuş olan bazı hastalarda (örn; dehidrate hastalar, diüretik kullanan hastalar veya yaşlı hastalar), genelde geri dönüşlü olan akut böbrek yetmezliği riski artabilir. Bu nedenle, bu kombinasyon özellikle yaşlılarda dikkatle uygulanmalıdır. Hastalara yeterli hidrasyon uygulanmalı ve eş zamanlı tedavinin başlatılması ile birlikte ve sonrasında periyodik olarak böbrek fonksiyonunun izlenmesi düşünülmelidir.

Lisinopril ile kontrol altında tutulan Evre I ve II hipertansiyon hastalarıyla yapılan 28 günlük bir çalışmada günde iki kez 200 mg selekoksib eklenmesi plasebo tedavisiyle karşılaştırıl­dığında, 24-saatlik ambulatuvar kan basıncı takibi yapılarak saptanan ortalama günlük sistolik veya diyastolik kan basıncında klinik açıdan anlamlı artışlara yol açmamıştır. Günde iki kez 200 mg selekoksib tedavisi alan hastaların %48’inin nihai klinik ziyarette lisinoprile yanıt vermediği (manşet diyastolik kan basıncı>90 mmHg ya da manşet diyastolik kan basıncında başlangıca göre>%10 artış şeklinde tanımlanmıştır), bu oranın plasebo tedavisi alanlarda %27 olduğu saptanmıştır; aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır.

Siklosporin/Ta­krolimus

NSAİ ilaçların siklosporin veya takrolimus ile birlikte uygulanması, sırasıyla siklosporin veya takrolimusun nefrotoksik etkilerini arttırabilir. Selekoksib bu ilaçlardan biriyle kombine edildiğinde böbrek fonksiyonu izlenmelidir.

Aspirin

Selekoksib düşük doz aspirin ile birlikte kullanılabilir ancak KV profilaksi açısından aspirinin yerine geçmez. Bununla birlikte, selekoksibin aspirinle eş zamanlı uygulanması, tek başına uygulanmasına kıyasla Gİ ülserasyon ya da diğer komplikasyonların oranını artırır ve bu nedenle genellikle tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 5.1).

SSRI

Sitalopram, paroksetin, fluoksetin, sertralin gibi SSRI’ların CELEBREX ile birlikte kullanılması Gİ ülserasyon ve kanamaya sebep olabilir. Bu yüzden beraber reçetelenirken dikkatli olunmalıdır.

Oral kortikosteroidler

NSAİ ilaçlar kullanan hastalarda beraberinde oral kortikosteroid kullanımı Gİ kanama riskini arttırır.

Farmakokinetik etkileşimler

Selekoksibin diğer ilaçlar üzerindeki etkisi

CYP2D6 inhibisyonu

Selekoksib, CYP2D6’nın bir inhibitörüdür. Bu enzimin substratları olan ilaçların plazma konsantrasyonları, eş zamanlı olarak selekoksib kullanıldığında yükselebilir. CYP2D6 tarafından metabolize edilen ilaçlara antidepresanlar (trisiklikler ve SSRI’ler), nöroleptikler, anti-aritmik ilaçlar, vb. örnek olarak gösterilebilir. Yine CYP2D6 substratı olan tamoksifen ile yapılmış etkileşim çalışması yoktur. Bireysel olarak doz titrasyonu yapılan CYP2D6 substratlarının dozlarının, selekoksib tedavisi başlatıldığında azaltılması veya selekoksib tedavisi sonlandırıldığında arttırılması gerekebilir.

Selekoksib 200 mg’ın günde 2 kere dekstrometorfan ve metoprolol (CYP2D6 sub stratları) ile beraber kullanılması plazma konsantrasyonlarını sırasıyla 2,6 kat ve 1,5 kat arttırır. Bu artışlar selekoksibin CYP2D6 substrat metabolizmasını inhibisyonu nedeniyledir.

CY2C19 inhibisyonu

İn vitro çalışmalarda, selekoksibin CYP2C19 tarafından katalize edilen metabolizmayı inhibe etme potansiyeli olduğu gösterilmiştir. Bu in vitro bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. CYP2C19 tarafından metabolize edilen ilaçlara örnek olarak diazepam, sitalopram ve imipramin gösterilebilir.

Digoksin

Selekoksib ve digoksinin birlikte kullanımı ile ilgili herhangi bir etkileşim verisi bulunmamaktadır. Fakat bazı NSAİ ilaçlar ile serum digoksin seviyesinde artış oluşmuştur.

Metotreksat

Romatoid artritli hastalarda, metotreksatın (romatolojik dozlarda) farmakokinetiği (plazma veya renal klirens) üzerinde selekoksibin istatistiksel açıdan anlamlı bir etkisi olmamıştır. Bununla birlikte, NSAİ ilaçların tavşan böbrek dokusunda metotreksat birikimini kompetitif olarak inhibe ettiği bildirilmiştir.

NSAİ ilaçların metotreksat toksisitesini arttırma ihtimali olduğu için bu iki ilaç kombine edildiğinde metotreksat ile ilgili toksisite açısından yeterli izlem yapılmalıdır.

Lityum

NSAİ ilaçlar, plazma lityum seviyelerinde artışa ve renal lityum klirensinde azalmaya neden olmaktadırlar (ortalama minimum lityum konsantrasyonunda %15 artış ve renal klirenste yaklaşık %20 azalma). Sağlıklı gönüllülerde, günde iki kez 200 mg selekoksibin günde iki kez 450 mg lityumla birlikte uygulanması, lityumun Cmaks değerinde %16’lık ve eğri altındaki alan (EAA) değerinde %18’lik ortalama artışla sonuçlanmıştır. Bu nedenle, lityum tedavisi gören hastalar, selekoksib verildiği ya da kesildiği sırada lityum toksisitesi açısından yakından izlenmelidir.

Oral kontraseptifler

Bir etkileşim çalışmasında selekoksib, oral kontraseptif kombinasyonu (1 mg noretisteron/35 mcg etinil östradiol) ile klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimgöster­memiştir.

Glibenklamid/tol­butamid

Selekoksib, tolbutamid (CYP2C9 substratı) veya glibenklamidin farmakokinetiğini klinik açıdan anlamlı şekilde etkilememektedir.

Diüretikler

NSAİ ilaçlar, bazı hastalarda furosemid ve tiazidlerin natriüretik etkilerini renal prostaglandin sentezinin inhibisyonu ile azaltabilir. NSAİ ilaçlar ile kombine tedavide, hasta renal yetmezlik bulguları açısından yakından izlenmelidir.

Diğer ilaçların selekoksib üzerindeki etkileri

CYP2C9 zayıf metabolizörler

CYP2C9 metabolizması zayıf olan ve yüksek sistemik selekoksib maruziyetine uğrayan bireylerde, flukonazol gibi CYP2C9 inhibitörleri ile eş zamanlı tedavi selekoksib seviyelerinde ek yükselmelere neden olabilir. CYP2C9 metabolizmasının zayıf olduğu bilinenlerde bu tür kombinasyonlardan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).

CYP2C9 inhibitörleri ve indükleyicileri

Selekoksib baskın olarak CYP2C9 tarafından metabolize edildiği için, flukonazol alan hastalarda tavsiye edilen selekoksib dozunun yarısı kullanılmalıdır. 200 mg tek doz selekoksib ve günde bir kez 200 mg flukonazolun eş zamanlı kullanımı selekoksib için Cmaks’ta %60 ve EAA’da %130’luk ortalama artışla sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.2). Bununla birlikte, rifampisin, karbamazepin ve barbitüratlar gibi CYP2C9 indükleyicilerinin eş zamanlı kullanımı, selekoksibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilir.

Ketokonazol ve antasitler

Ketokonazol veya antasitlerin selekoksibin farmakokinetiği üzerine etkisi gözlenmemiştir.

Bitkisel ürünler ile etkileşim

CELEBREX’in bitkisel tedavi veya destekleyici ürünler ile etkileşim çalışması yapılmamıştır. Ancak antiplatelet ve antikoagülan özelliği olan bitkisel ürünlerle birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Alkol ile etkileşim

CELEBREX ile alkol etkileşimini gösteren herhangi bir veri yoktur. Ancak alkol Gİ kanamaya neden olabileceğinden birlikte kullanılmaması önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştiril­miştir.

4.6. gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: 1. ve 2. trimesterde C, son trimesterde D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Selekoksib gebelikte ve etkin bir kontraseptif yöntem kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir. Bu sebeple tedavi sırasında etkin bir kontrasepsiyon yöntemi kullanılmalıdır. Selekoksibin oral kontraseptifler ile klinik etkileşimi yoktur (bkz. Bölüm 4.5). Tedavi sırasında gebe kalınması durumunda, selekoksib tedavisi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.4).

Gebelik dönemi

Yapılan hayvan çalışmalarında (sıçan ve tavşanlarda) malformasyonları da içeren üreme toksisitesi olguları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Prostaglandin sentezinin inhibisyonu hamileliği istenmeyen şekilde etkileyebilir. Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen verilere göre hamileliğin erken dönemlerinde kullanılan prostaglandin sentez inhibitörleri spontan düşük riskini arttırmıştır. İnsanlarda gebelik sırasındaki risk bilinmemektedir, fakat göz ardı edilmemelidir. Selekoksib, prostaglandin sentezini inhibe eden diğer ilaçlar gibi, 3. trimesterde uterus atonisi ve duktus arteriosusun erken kapanmasına neden olabilir.

Gebeliğin ikinci veya üçüncü trimesterinde, selekoksibin de dahil olduğu NSAİİ'ler, ciddi vakalarda amniyotik sıvı hacminde azalma veya oligohidramnios meydana getirebilecek fetal böbrek fonksiyon bozukluğuna neden olabilir. Bu etkiler, tedavi başlangıcından kısa bir süre sonra ortaya çıkabilir ve sıklıkla geri dönüşlüdür.

Bu yüzden CELEBREX gebelikte ve etkin bir kontraseptif yöntem kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.4).

Laktasyon dönemi

Selekoksib, emziren sıçanların sütüne plazmadakine benzer konsantrasyonlarda geçer. Sınırlı sayıda emziren kadına uygulandığında, anne sütüne geçişinin çok az olduğu gözlenmiştir. CELEBREX kullanan kadınlar emzirmemelidir. Selekoksib tedavisi gereken emziren annelerde, ilacın anne için önemi değerlendirilerek, ilacın ya da emzirmenin kesilmesi seçeneklerinden biri tercih edilmelidir (bkz. Bölüm 5.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Etki mekanizması baz alındığında selekoksib gibi NSAİ ilaçların kullanımı yumurtalık foliküllerinin çatlamasını engeller veya geciktirebilir, bu durum bazı kadınlarda geri dönüşümlü infertilite ile ilişkilendiril­miştir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CELEBREX’in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde küçük bir etkisi olabilir. CELEBREX kullanırken sersemlik, vertigo veya somnolans gözlenen hastalar, araç veya makine kullanımından kaçınmalıdır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfı ve sıklık (çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek <1/10.000; bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) açısından aşağıda listelenmektedir ve şu kaynaklardan elde edilen verileri yansıtır:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın : Sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu, farenjit, idrar yolu enfeksiyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan : Hiperkalemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan : Anksiyete, depresyon, bitkinlik

Sinir sistemi hastalıkları

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Tinnitus, hipoakuzi1

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan : Kalp yetmezliği, palpitasyon, taşikardi

Vasküler hastalıklar

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan : Bronkospazm4

Gastrointestinal hastalıklar

Hepato-biliyer hastalıklar

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Kas-iskelet sistemi ve bağ doku hastalıkları

Yaygın : Artralji4

Yaygın olmayan : Kas krampları (ayak krampları)

Çok seyrek : Miyozit4

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan : Kandaki kreatinin düzeyinde artış, kan üre düzeyinde artış

Seyrek : Akut böbrek yetmezliği4, hiponatremi4

Çok seyrek : Tübülointerstisyel nefrit4, nefrotik sendrom4, glomerulonefrit minimal

lezyon4

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin durumlar

Yaygın olmayan : Yüzde ödem, göğüs ağrısı4

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel durumlar

1 Polip engelleme çalışmalarında görülen yan etkiler olup 3 yıla kadar süren 2 klinik çalışmada (APC ve PreSAP) günde 400 mg selekoksib ile tedavi edilen hastalarda görülme sıklığını temsil etmektedir. Polip engelleme çalışmaları için yukarıda sıralanan yan etkiler daha önce sadece pazarlama öncesi araştırmalardan elde edilmiş veya artrit denemelerinde görülenden daha sık olarak ortaya çıkanlardır.

2 Ayrıca, 3 yıl kadar süren 2 klinik çalışmada (APC ve PreSAP çalışmaları) günde 400 mg selekoksib ile tedavi edilen hastalarla yapılan polip oluşumunu önleme çalışmalarında aşağıda belirtilen daha önce bilinmeyen advers reaksiyonlar oluştu:

Yaygın: Anjina pektoris, irritabl bağırsak sendromu, nefrolitiazis, kan kreatinininde artış, benign prostat hiperplazisi, kilo artışı. Yaygın olmayan: Helikobakter enfeksiyonu, herpes zoster, erizipel, bronkopnömoni, labirentit, dişeti enfeksiyonu, lipom, vitröz parçacıklar, konjonktival hemoraji, derin ven trombozu, disfoni, hemoroidal hemoraji, sık bağırsak hareketleri, ağız ülseri, alerjik dermatit, ganglion, noktüri, vajinal kanama, meme hassasiyeti, alt ekstremite kırığı, kanda sodyum artışı.

3 Hamile kalmaya çalışan kadınlar bu çalışmaya dahil edilmemiştir. Bu yüzden bu yan etkinin sıklığı için bu veri tabanının değerlendirilmesi uygun değildir.

4 Sıklıklar, ilaca maruz kalan 38.102 hastadan oluşan çalışma havuzu ile elde edilen kümülatif meta analizlerine dayanmaktadır.

5 AST: Aspartat aminotransferaz, ALT: Alanin aminotransferaz

Üç yıl kadar süren ve günde 400 mg selekoksib alan hastalarla yapılan APC ve PreSAP klinik çalışmalarından elde edilen nihai verilerde (karara bağlanmış) (her iki çalışmadan elde edilen birleştirilmiş veriler; çalışmalardan ayrı ayrı elde edilen sonuçlar için Bölüm 5.1’e bakınız) miyokard enfarktüsünde plaseboya kıyasla fazlalık oranı 1.000 hastada 7,6 vaka (yaygın değil) iken, inme açısından plaseboya kıyasla artış oranı saptanmamıştır (tip ayrımı yapılmamıştır).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezine (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (; e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Selekoksib doz aşımı ile ilgili klinik deneyim mevcut değildir. Klinik olarak önemli advers etkiler olmadan, dokuz gün boyunca 1.200 mg' a kadar tek doz ve günde 2 kere 1200 mg' a kadar çoklu doz olarak uygulanmıştır. Doz aşımı şüphesi varsa, gastrik içeriğin boşaltılması, klinik gözetim ve gerekirse semptomatik tedavi uygulaması gibi uygun destekleyici tıbbi bakım sağlanmalıdır. İlacın proteine yüksek oranda bağlanmasından dolayı, diyalizin ilacın dolaşımdan uzaklaştırılması için etkili bir yöntem olması beklenmez.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

ATC kodu : M01AH01

Etki mekanizması

Selekoksib, oral, klinik doz aralığında (günlük 200–400 mg) selektif bir COX-2 inhibitörüdür. Sağlıklı gönüllülerde bu doz aralığında istatistiksel açıdan anlamlı COX-l inhibisyonu (Tromboksan B2 [TXB2] oluşumunun ex vivo inhibisyonu ile değerlendirilen) gözlenmemiştir.

Farmakodinamik etkiler

Siklooksijenaz, prostaglandinlerin oluşumundan sorumludur. COX-l ve COX-2 olmak üzere iki izoformu tanımlanmıştır. COX-2, pro-inflamatuvar uyarılar ile indüklendiği gösterilen ve ağrı, inflamasyon ve ateşin prostanoid mediatörlerinin sentezinin başlıca sorumlusu olduğu varsayılan enzim izoformudur. COX-2 ayrıca, ovülasyon, ductus arteriosus’un implantasyonu ve kapanması, böbrek fonksiyonu ve merkezi sinir sistemi fonksiyonlarının regülasyonunda da (ateş indüksiyonu, ağrı algısı ve bilişsel fonksiyon) rol oynamaktadır. COX-2 erkeklerde gastrik ülser çevresindeki dokuda tespit edilmiştir, ancak ülser iyileşmesi ile ilgisi henüz netleştirilme­miştir.

COX-1’i inhibe eden bazı NSAİ ilaçlar ve selektif COX-2 inhibitörleri arasındaki antitrombosit aktivite farkı, tromboembolik reaksiyon riski altında olan hastalarda klinik açıdan anlamlı olabilir. Selektif COX-2 inhibitörleri, trombosit tromboksanını etkilemeden sistemik (ve dolayısıyla muhtemelen endotelyal) prostasiklin oluşumunu azaltır.

Selekoksib, kimyasal olarak diğer arilamin dışı sülfonamidlere (örn; tiazidler, furosemid) benzeyen, ancak arilamin sülfonamidlerden (örn; sülfametoksazol ve diğer sülfonamid antibiyotikleri) farklılık gösteren diaril-sübstitüe edilmiş bir pirazoldür.

Yüksek selekoksib dozlarından sonra TXB2 oluşumunda doza bağlı bir etki gözlenmiştir. Bununla birlikte, sağlıklı gönüllülerde 600 mg BID (önerilen en yüksek dozun üç katı) olarak uygulandığı küçük, çoklu doz çalışmalarında, plaseboya kıyasla selekoksibin trombosit agregasyonu ve kanama zamanı üzerinde bir etkisi olmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Osteoartrit (OA), romatoid artrit (RA) ve ankilozan spondilitte (AS) etkinlik ve güvenliliği doğrulayan çok sayıda klinik çalışma yapılmıştır.

Başlangıçta ülserasyonu olmayan yaklaşık 4500 hastada planlı üst Gİ endoskopi de içeren, beş adet randomize, çift kör, kontrollü çalışma gerçekleştiril­miştir (selekoksib dozları 50 mg-400 mg BID). On iki hafta süreli endoskopi çalışmalarında, selekoksibin (günlük 100800 mg), naproksen (günlük 1000 mg) ve ibuprofene (günlük 2400 mg) göre anlamlı olarak düşük gastroduodenal ülser riski ile ilişkili olduğu ortaya çıkmıştır. Diklofenak (günlük 150 mg) ile karşılaştırma verileri tutarsız bulunmuştur. 12 hafta süreli çalışmalardan ikisinde, endoskopik gastroduodenal ülserasyonu olan hastaların oranı açısından plasebo ile selekoksib 200 mg BID ve 400 mg BID arasında anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir.

Prospektif, uzun süreli bir güvenlilik sonlanım çalışmasında (6 ila 15 ay süre, CLASS çalışması), 5800 OA ve 2200 RA hastasına selekoksib 400 mg BID (önerilen OA ve RA dozlarının sırasıyla 4 ve 2 katı), ibuprofen 800 mg TID veya diklofenak 75 mg BID (her ikisi de terapötik doz) uygulanmıştır. Çalışmaya dahil edilen hastaların yüzde yirmi ikisi, temelde KV profilaksi için eş zamanlı olarak düşük dozda asetilsalisilik asit (<325 mg/gün) almıştır. Primer sonlanım noktası olan komplike ülserler açısından (Gİ kanama, perforasyon veya obstrüksiyon olarak tanımlı), selekoksib tek başına ibuprofen veya diklofenaktan anlamlı olarak farklı değildir. Ayrıca, selekoksib ile NSAİİ grupları (ibuprofen ve diklofenak) kombine edilerek karşılaştırıl­dığında da komplike ülserler açısından anlamlı bir farklılık ortaya çıkmamıştır (bağıl risk 0,77, %95 GA 0,41–1,46). Kombine sonlanım noktası olan komplike ve semptomatik ülserler açısından, selekoksib grubunda insidans NSAİİ grubuna kıyasla anlamlı ölçüde düşüktür (bağıl risk 0,66, %95 GA 0,45–0,97), ancak selekoksib ve diklofenak arasında yapılan karşılaştırma için bu fark geçerli değildir. Selekoksib ve eş zamanlı düşük dozda asetilsalisilik asit alan hastalarda, tek başına selekoksib alanlara kıyasla 4 kat daha yüksek komplike ülser oranları gözlenmiştir. Tekrar testleriyle de doğrulanmış olan klinik açıdan anlamlı hemoglobin düşüşlerinin (>2 g/dL) insidansı, NSAİİ grubuna kıyasla selekoksib alan hastalarda anlamlı ölçüde daha düşük olmuştur (bağıl risk 0,29, %95 GA 0,17–0,48). Bu olayın selekoksib grubunda anlamlı ölçüde düşük olan insidansı, asetilsalisilik asit kullanımı olsun veya olmasın, devam etmiştir.

60 yaş ve üzerinde veya gastroduodenal ülser öyküsüne sahip olan hastaların dahil edildiği (asetilsalisilik asit kullanıcıları hariç tutulmuştur) prospektif, randomize, 24 hafta süreli bir güvenlilik çalışmasında, Gİ kökenli olduğu bilinen ya da varsayılan hemoglobin (>2 g/dL) ve/veya hematokrit (>%10) düşüşü olan hastaların yüzdesi, diklofenak SR 2×75 mg artı günde bir kez 20 mg omeprazol ile tedavi edilen grupla (N=2246) karşılaştırıl­dığında günde iki kez 200 mg selekoksib ile tedavi edilen grupta (N=2238) daha düşük olmuştur (tanımlanmış Gİ kökenli düşüşler için %1,1’e karşılık %0,2, p=0,004; varsayılan Gİ kökenli düşüşler için %2,4’e karşılık %0,4, p=0,0001). Perforasyon, obstrüksiyon ya da kanama gibi klinik olarak belirgin Gİ komplikasyon oranları çok düşüktür (her grup için 4–5 olgu) ve tedavi grupları arasında farklılık gözlenmemiştir.

Kardiyovasküler güvenlik – Sporadik adenomatöz polipleri olan hastaların dahil olduğu uzun süreli çalışmalar

Selekoksib ile sporadik adenomatöz polipleri olan hastalar üzerinde iki çalışma yapılmıştır. Bunlar APC çalışması (Selekoksib ile Adenomun Önlenmesi) ve PreSAP çalışmasıdır (Spontan Adenomatöz Poliplerin Önlenmesi). APC çalışmasında 3 yıllık tedavi boyunca plaseboya kıyasla selekoksib ile KV ölüm, miyokard enfarktüsü veya inmede birleşik sonlanım noktasında (karara bağlanmış) dozla bağlantılı bir artış görülmüştür. PreSAP çalışmasında aynı birleşik sonlanım noktası için istatistiksel olarak artmış anlamlı bir risk görülmemiştir.

APC çalışmasında, KV ölüm, miyokard enfarktüsü veya inme birleşik sonlanım noktası (karara bağlanmış) için plaseboya kıyasla riskler günde iki kez 400 mg selekoksib ile 3,4 (%95 GA 1,4–8,5) ve günde iki kez 200 mg selekoksib ile 2,8’dir (%95 GA 1 , 1–7,2). 3 yıl boyunca bu birleşik sonlanım noktası için kümülatif oranlar sırasıyla %3,0 (20/671 gönüllü) ve %2,5 (17/685 gönüllü) olurken plasebo için bu oran %0,9’dur (6/679 gönüllü).

Plaseboya kıyasla her iki selekoksib doz grubundaki artışlar esasen artan miyokard enfarktüsü insidansına bağlıdır.

PreSAP çalışmasında, aynı birleşik sonlanım noktası (karara bağlanmış) için plaseboya kıyasla riskler günde bir kez 400 mg selekoksib ile 1,2’dir (%95 GA 0,6–2,4). 3 yıl boyunca bu birleşik sonlanım noktası için kümülatif oranlar sırasıyla %2,3 (21/933 gönüllü) ve %1,9 olmuştur (12/628 gönüllü). (Karara bağlanmış) miyokard enfarktüsü insidansı günde bir kez 400 mg selekoksib ile %1,0 (9/933 gönüllü) ve plasebo ile %0,6’dır (4/628 gönüllü).

Üçüncü bir uzun süreli çalışma olan ADAPT’tan (Alzheimer Hastalığı Antienflamatuvar Önleme Çalışması) elde edilen veriler uyarınca selekoksib 200 mg BID ile plaseboya kıyasla anlamlı derecede artmış bir KV risk görülmemiştir. Benzer bir birleşik sonlanım noktası (KV ölüm, miyokard enfarktüsü, inme) için plaseboya kıyasla risk günde iki kez 200 mg selekoksib ile 1,14’tür (%95 GA 0,61–2,12). Miyokard enfarktüsü insidansı günde iki kez 200 mg selekoksib alan hastalarda %1,1 (8/717 hasta) ve plasebo alan hastalarda %1,2’dir (13/1070 hasta).

İbuprofen veya Naproksene Kıyasla Selekoksibin Güvenliliğine İlişkin Prospektif Randomize Değerlendirme (PRECISION)

PRECISION çalışması, selekoksib (günlük 200–400 mg), naproksen (günlük 750–1000 mg) ve ibuprofenin (günlük 1800–2400 mg) karşılaştırıldığı, kardiyovasküler hastalığı olan ya da kardiyovasküler hastalık bakımından yüksek risk taşıyan OA veya RA hastalarında kardiyovasküler güvenliliğin değerlendirildiği çift kör bir araştırma çalışmasıdır. Primer sonlanım noktası olarak kullanılan Antitrombosit Araştırmacıları İşbirliği (APTC), bağımsız olarak kararlaştırılmış kardiyovasküler ölüm (hemorajik ölüm dahil olmak üzere), fatal olmayan miyokard infarktüsü veya fatal olmayan inme olaylarının bir bileşimidir. Çalışma, noninferioriteyi değerlendirecek şekilde %80 güç ile planlanmıştır. Tüm hastalara mide koruyucu olarak açık etiketli esomeprazol (20–40 mg) reçetelenmiştir. Düşük doz aspirin alan hastaların tedaviye devam etmesine izin verilmiştir, başlangıçta hastaların yaklaşık olarak yarısı aspirin tedavisi almaktadır. Sekonder ve tersiyer sonlanım noktaları arasında kardiyovasküler, gastrointestinal ve renal sistemlerle ilgili çıktılar yer almıştır. Kullanılan Ortalama Doz selekoksib için 209±37 mg/gün, ibuprofen için 2.045±246 mg/gün ve naproksen için 852±103 mg/gün olarak belirlenmiştir.

Primer sonlanım noktası ile ilgili olarak, naproksen veya ibuprofen ile karşılaştırıl­dığında selekoksib önceden belirlenmiş olan dört noninferiorite gerekliliğinin hepsini karşılamıştır (bkz. Tablo 2).

Bağımsız bir şekilde değerlendirilen diğer sekonder ve tersiyer sonlanım noktaları arasında kardiyovasküler, gastrointestinal ve renal sistemlerle ilgili çıktılar yer almıştır. Ek olarak, bu üç ilacın, ayaktan izlemle ölçülen kan basıncı (ABPM) üzerindeki etkilerine odaklanan 4 aylık bir alt çalışma bulunmaktadır.

Tablo 2. Değerlendirilen APTC Sonlanım Noktasının Primer Analizi

Sonuçlar sekonder ve tersiyer sonlanım noktaları açısından selekoksib grubunda ve karşılaştırma gruplarında sayısal olarak benzerdir ve genel anlamda beklenmeyen herhangi bir güvenlilik bulgusu ortaya çıkmamıştır.

PRECISION çalışmasının sonuçları, en düşük doz olarak onaylanmış olan günde iki kez 100 mg dozundaki selekoksibin, günde üç kez 600 mg ila 800 mg doz aralığında uygulanan ibuprofen veya günde iki kez 375 mg ila 500 mg doz aralığında uygulanan naproksen ile kardiyovasküler advers etkiler bakımından noninferior olduğunu göstermektedir. Koksibler de dahil olmak üzere NSAİ ilaç sınıfına ilişkin kardiyovasküler riskler doza bağımlıdır, bu nedenle, kardiyovasküler sonlanım noktasıyla ilgili günde 200 mg selekoksib ile elde edilen sonuçlar, daha yüksek selekoksib dozlarının kullanıldığı uygulamalara genellenememek­tedir.

5.2. farmakokinetik özellikleremilim:

Selekoksib yaklaşık 2–3 saat sonra tepe plazma konsantrasyonlarına ulaşarak iyi emilim gösterir. Yiyeceklerle birlikte alınması (yağ oranı yüksek besinler) selekosibin emilimini yaklaşık 1 saat geciktirerek 4 saat civarında bir Tmaks ile sonuçlanır ve biyoyararlanımı %20 civarında artırır.

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde, selekoksibe toplam sistemik maruziyet, selekoksib kapsül olarak uygulandığında ya da kapsül içeriği elma püresi üzerine serpildiğinde eşdeğer olmuştur. Kapsül içeriğinin elma püresi üzerine uygulanmasından sonra Cmaks, Tmaks ya da T1/2 değerlerinde önemli değişimler gözlenmemiştir.

Dağılım:

Plazma proteini bağlanma oranı, terapötik plazma konsantrasyon­larında yaklaşık %97’dir ve kanda seçici olarak eritrositlere bağlanmaz.

Biyotransforma­syon:

Selekoksib metabolizması başlıca sitokrom P450 2C9 aracılığıyla yürütülür. İnsan plazmasında, bir primer alkol, karşılık gelen karboksilik asit ve onun glukuronid konjügatından oluşan üç metaboliti saptanmıştır. Bu metabolitler COX-1 ya da COX-2 inhibitörü aktivitesine sahip değildirler.

Sitokrom P450 2C9 aktivitesi, CYP2C9*3 polimorfizmi için homozigot olanlar gibi, düşük enzim aktivitesine yol açan genetik polimorfizmi olan bireylerde azalmıştır.

CYP2C91/1, CYP2C91/3, ya da CYP2C93/3 olarak genotiplendirilen sağlıklı gönüllülere günde bir kez 200 mg selekoksib uygulanarak yapılan bir farmakokinetik çalışmada, diğer genotiplere sahip olanlarla karşılaştırıl­dığında CYP2C93/3 genotipine sahip bireylerde 7. günde selekoksibin medyan Cmaks ve EAA 0–24 değerleri sırasıyla yaklaşık 4 kat ve 7 kat olmuştur. CYP2C93/3 olarak genotiplendirilen toplam 5 bireyi kapsayan üç ayrı tek doz çalışmasında, tek doz EAA 0–24 değeri, normal metabolizmaya sahip bireylerle karşılaştırıl­dığında yaklaşık 3 kat kadar artmıştır. Homozigot 3/3 genotipinin frekansının farklı etnik gruplar arasında %0,3–1,0 olduğu tahmin edilmektedir.

CYP2C9 substratlarıyla önceki hikayesine/de­neyimine dayanılarak CYP2C9 metabolizmasının zayıf olduğu bilinen veya şüphelenilen hastalarda doza bağlı advers etki riski arttığından, bu hastalara selekoksib dikkatle uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Yaşlı Afrika kökenli Amerikalılarla beyaz ırktan olanlar arasında selekoksibin farmakokinetik parametrelerinde klinik açıdan anlamlı farklılıklara rastlanmamıştır.

Selekoksibin plazma konsantrasyonunun yaşlı kadınlarda (>65 yaş) yaklaşık %100 oranında arttığı saptanmıştır.

Karaciğer fonksiyonları normal olan olgularla karşılaştırıl­dığında hafif karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda selekoksibin Cmaks değerinde ortalama %53, EAA değerinde ise %26 artış saptanmıştır. Orta şiddette karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda buna karşı gelen değerlerin sırasıyla %41 ve %146 olduğu bulunmuştur. Hafif ve orta şiddette yetmezlik bulunan hastalarda metabolik kapasitenin en iyi albümin değerleriyle korelasyon gösterdiği saptanmıştır. Tedaviye orta şiddette karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda önerilen dozun yarısıyla başlanması gerekir (serum albumin 25–35 g/l). Şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan (serum albumin <25 g/l) hastalarla çalışma yapılmamış olup, selekoksib bu hasta grubunda kontrendikedir.

Selekoksible böbrek yetmezliği deneyimi azdır. Selekoksibin farmakokinetiği böbrek yetmezliği bulunan hastalarda çalışılmamıştır, ancak bu hastalarda belirgin şekilde değişmesi uzak bir olasılıktır. Bu nedenle, böbrek yetmezliği bulunan hastalara tedavi uygularken dikkat edilmelidir. Şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda kontrendikedir.

Eliminasyon:

Selekoksib, başlıca metabolizmayla vücuttan elimine edilir. Dozun %1’inden azı değişmeden idrarla atılır. Selekoksibe maruziyetteki olgular arası değişkenlik yaklaşık 10 kattır. Selekoksib terapötik doz aralığında, doz ve zamandan bağımsız olarak farmakokinetik sergiler. Eliminasyon yarı ömrü 8–12 saattir. Tekrarlanan dozlarla kararlı durum konsantrasyonlarına 5 günlük tedavi süresinde ulaşılır.

Doğrusallık/Doğru­sal Olmayan Durum:

Yeterli veri mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

65 yaş üzeri popülasyonda selekoksib için ortalama Cmaks ve EAA değerlerinde bir buçuk ila iki kat artış vardır. Bu değişiklik, yaştan ziyade vücut ağırlığı ile ilişkilidir; ortalama vücut ağırlığı genç popülasyondan daha düşük olan yaşlı popülasyonda plazma selekoksib düzeyleri daha yüksek olmaktadır. Özellikle yaşlı kadınlarda selekoksibin plazma konsantrasyonu yaklaşık olarak %100 artmıştır (>65 yaş).

Genellikle doz ayarlaması gerekmez. Bununla birlikte, vücut ağırlığı ortalamanın altındaki (<50 kg) yaşlı hastalar için tedaviye, önerilen en düşük dozla başlanmalıdır.

Irk:

Farmakokinetik çalışmaların bir metaanalizinde, selekoksibin EAA’sının siyah ırkta, beyaz ırka kıyasla yaklaşık %40 daha yüksek olduğu ortaya çıkmıştır. Bu bulgunun nedeni ve klinik önemi bilinmemektedir, bu nedenle tedaviye en düşük doz ile başlanması önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Normal karaciğer fonksiyonu olan bireylerle karşılaştırıl­dığında hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda selekoksibin ortalama Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %53 ve %26 oranlarında artmıştır. Bu artış değerleri orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda %41 ve %146 olarak gözlenmiştir. Hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalardaki metabolik kapasite en iyi albümin değerleri ile ilişkilendiril­miştir. Orta şiddette karaciğer yetmezliği (serum albümin 25–35 g/L) olan hastalarda tedaviye önerilen dozun yarısı ile başlanmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği (serum albümin <25 g/L) olan hastalarda ise çalışma yapılmamış olup bu hasta grubunda selekoksib kullanımı kontrendikedir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda selekoksib kullanımı ile ilgili çok az deneyim mevcuttur. Bu hasta grubunda selekoksibin farmakokinetiği çalışılmamıştır fakat büyük bir farklılık olması beklenilmez. Bu sebeple böbrek yetmezliği olan hastalarda selekoksib kullanırken dikkatli olunmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliğinde selekoksib kullanımı kontrendikedir.

Renal Etkiler:

Günümüzde, COX-1 ve COX-2’nin renal fizyolojideki göreceli rolleri tamamıyla anlaşılmamıştır. Selekoksib PGE2 ve 6-keto-PGF1a’nın (bir prostasiklin metaboliti) üriner atılımını azaltır fakat serum tromboksan B2 (TXB2) ve bir tromboksan metaboliti olan 1 1 -dehidro-TXB2’nin üriner atılımını (her ikisi de COX-1 ürünü) etkilemez. Spesifik çalışmalarda, selekoksibin yaşlılarda ya da kronik renal yetmezliği olanlarda GFR’de azalmaya yol açmadığı gösterilmiştir. Bu çalışmalar aynı zamanda selekoksib tedavisi ile fraksiyonel sodyum atılımında geçici azalmalar olduğunu göstermiştir. Artrit hastalarında yürütülen çalışmalarda, spesifik olmayan COX-inhibitörleri (aynı zamanda COX-2 inhibitör aktivitesine de sahiptir) ile görülenle karşılaştırılabilir bir periferik ödem insidansı gözlenmiştir. Bu, en fazla, eş zamanlı diüretik tedavisi alan hastalarda belirgin olmuştur. Bununla birlikte, hipertansiyon ve kalp yetmezliği insidansında artış gözlenmemiştir ve periferik ödem hafif ve kendini sınırlayıcı nitelikte olmuştur.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan güvenlik verileri, Bölüm 4.4, Bölüm 4.6 ve Bölüm 5.1’de ele alınmış olanların ötesindeki geleneksel yinelenen doz toksisitesi, mutajenisite veya karsinojenisite çalışmalarına dayanılarak insanlar için özel bir risk olmadığını göstermiştir.

>150 mg/kg/günlük (EAA0–24 ile ölçülen şekilde günde iki kez 200 mg’lık insan maruziyetinin yaklaşık 2 katı) oral dozlarda selekoksib, tavşanlar organojenez boyunca tedavi edildiğinde, ender görülen bir olay olan artan ventriküler septal kusur insidansı ile kaynamış kaburgalar, kaynamış sternebra ve deforme olmuş sternebra gibi fetal alterasyonlara neden olmuştur. Sıçanlara organojenez boyunca >30 mg/kg/günlük (EAA0–24 ile ölçülen şekilde günde iki kez 200 mg’lık insan maruziyetinin yaklaşık 6 katı) oral dozlarda selekoksib verildiğinde diyafragmatik fıtıklarda doza bağımlı bir artış görülmüştür. Bu etkiler prostaglandin sentezi inhibisyonunun başlangıcını takiben beklenmektedir. Sıçanlarda, erken embriyonik gelişim esnasında selekoksibe maruziyetin sonucunda implantasyon öncesi ve sonrası kayıplar ve azalan embriyo/fetal sağkalım meydana gelmiştir.

Selekoksib, sıçanlarda anne sütünde salgılanmıştır. Sıçanlardaki bir peri-postnatal çalışmada, yavrularda toksisite gözlenmiştir.

İki yıl süreli bir toksisite çalışmasında, erkek sıçanlarda yüksek dozlarda adrenal dışı trombozda bir artış gözlenmiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Sodyum lauril sülfat (E487)

Polividon, K30

Kroskarmeloz sodyum (E468)

Magnezyum stearat

Jelatin kapsül:

Titanyum dioksit (E171)

Jelatin (sığır kaynaklı)

Altın sarısı (SB-3002)

Şellak (böcek kaynaklı)

Dehidre alkol (E1034800)

İzopropil alkol

Bütil alkol (E1013200)

Propilen glikol (E1520)

Kuvvetli amonyak çözeltisi

Sarı demir (III) oksit (E172)

6.2. geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. raf ömrü

24 ay.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklanır.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

PVC-Al Blisterde; Her kutuda 30 kapsül bulunur.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Pfizer İlaçları Ltd. Şti.

34347 Ortaköy-İSTANBUL

Tel: 0 212 310 70 00

Faks: 0 212 310 70 58

8. ruhsat numarasi

107/53

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 21.03.2000

Ruhsat yenileme tarihi: