CAPİFUNG 50 MG IV İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ HAZIRLAMADA KULLANILACAK KONSANTRE İÇİN TOZ - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

CAPİFUNG 50 mg IV infüzy onluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir flakonda,

Kaspofungin (asetat tuzu halinde) 50 mg

Hazırlanan çözeltinin 1 mL’sinde

Kaspofungin (asetat tuzu halinde) 5 mg

Sukroz 35,7 mg

Mannitol 23,8 mg

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için) k.m. pH 6,0

Yardımcı maddeler için bkz. Bölüm 6.1.

3. farmasöti̇k form

înfüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz

Hazırlanmadan önce toz beyaz veya beyazımsı renkte kompakt bir tozdur.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

CAPİFUNG erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda (3 aylıktan büyük) aşağıdaki durumlar için endikedir:

CAPİFUNG invazif aspergillozun başlangıç tedavisinde incelenmemiştir.

4.2. pozoloji ve uygulama şeklierişkin hastalarda (18 yaş ve üzeri) önerilen dozaj

Belge DoiğrUlafflKo9U:¥zW56­zW56akiuYnuyQ3NRRGlPa,k­iuS3k0ımenaılıgec­TakipdreSı:htrps:­//wwWMrkiyesgoV[tr/s4gi­ik-t^ebyi0 mg’dan yüksek dozların etkililiği bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Ampirik Tedavi

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik yanıtına dayanmalıdır. Nötropeni iyileşinceye kadar ampirik tedaviye devam edilmelidir. Fungal enfeksiyon saptanan hastalar en az 14 gün tedavi edilmelidir; tedaviye hem nötropeni hem de klinik semptomlar ortadan kalktıktan sonra en az 7 gün devam edilmelidir. 50 mg dozu iyi tolere edilir fakat yeterli klinik yanıt sağlanamazsa, günlük doz 70 mg’a çıkarılabilir.

Kandidemi ve diğer Candida enfeksiyonları

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik ve mikrobiyolojik yanıtına göre belirlenmelidir. Genel olarak, antifungal tedavi son pozitif kültürden sonra en az 14 gün devam etmelidir. Nötropenisi devam eden hastalarda nötropeni iyileşinceye kadar daha uzun tedavi süresi gerekebilir.

Özofajiyal kandidiyazis

Doz, semptomlar ortadan kalktıktan sonra 7–14 gün süreyle günde bir kez 50 mg’dır. Bu endikasyon için 70 mg yükleme dozu incelenmemiştir. HIV enfeksiyonlu hastalarda orofarenjiyal kandidiyazisin relaps riski mevcut olduğundan, supresif oral tedavi düşünülebilir (bkz. Bölüm 5.2).

İnvazif aspergilloz

1. günde tekli 70 mg yükleme dozu ve ardından günde 50 mg uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastada altta yatan hastalığın şiddetine, immün supresyondan sonra iyileşmeye ve klinik yanıta bağlı olarak belirlenmelidir.

İlaç klerens indükleyicilerini eş zamanlı alan hastalar

Rifampin alan erişkin hastalar günde 70 mg kaspofungin almalıdır. Nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin alan hastalarda kaspofunginin günlük dozunun 70 mg’a çıkarılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Tedavi süresi, erişkinlerde her bir endikasyon için tarif edilen şekilde, endikasyona göre belirlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Günde 50 mg/m2 dozu iyi tolere edilir; fakat yeterli klinik yanıt sağlanamazsa, günlük doz günde 70 mg/m2’ ye yükseltilebilir (70 mg aşılmamalıdır).

Hazırlama ve seyreltme işlemlerinden sonra, CAPİFUNG yaklaşık 1 saat süren, yavaş intravenöz (IV) infüzyonla uygulanmalıdır. Hazırlama talimatları için bkz. Bölüm 6.6. CAPİFUNG, IV bolus şeklinde uygulanmamalıdır.

Hem 70 mg hem de 50 mg flakonlar mevcuttur.

Kaspofungin tekli günlük infuzyon şeklinde verilmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez (bkz. Bölüm 5.2).

Hafif karaciğer yetmezliği lolam-erivkinıhaonalardak (mZaünmıŞtugh skoru 5–6) dozaj ayarlaması BelgeDoğruiamamdu: 1zww^rt&YnUyQ3NRRG83ak1­US3kmeziiği BeigeıTakipAdre­siihtPs://wwwtturk-yeıgovir/sagiik-t!ick7b-ys), farmakokinetik verilere dayanarak günde 35 mg kaspofungin önerilir. Başlangıçta 1. günde 70 mg yükleme dozu uygulanmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan erişkin hastalarda (Child-Pugh skoru >9) ve herhangi bir derecede karaciğer yetmezliği olan pediyatrik hastalarda klinik deneyim yoktur.

CAPİFUNG’un yeni doğanlarda ve 12 ay altı bebeklerdeki klinik çalışmalarda güvenliliği ve etkililiği yeterli oranda çalışılmamıştır. Bu yaş grubuna uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Günde 25 mg /m2 kaspofunginin yeni doğanlarda ve bebeklerde (üç aydan küçük) ve günde 50 mg/m2 kaspofunginin çocuklarda (3–11 ay) kullanımıyla ilgili sınırlı veri vardır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik hastalarda (3 ay-17 yaş arası) önerilen dozaj

Tüm endikasyonlarda 1. günde tekli 70 mg/m2 yükleme dozu ve ardından günde 50 mg/m2 uygulanmalıdır. Eğer günde 50 mg/m2 dozu iyi tolere edilir; fakat yeterli klinik yanıt sağlamazsa, doz günde 70 mg/m2’ye çıkarılabilir (gerçek doz günde 70 mg’ı aşmamalıdır. Hastanın hesaplanan dozu ne olursa olsun, maksimum yükleme dozu ve günlük idame dozu olan 70 mg’ı aşmamalıdır. Pediyatrik hastalarda (3 ay-17 yaş arası) dozaj hastanın aşağıdaki formülle hesaplanan Vücut Yüzey Alanına (VYA) göre belirlenmelidir (bkz. Mosteller Formula- Ref: Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl JMed 1987 Oct22;317 (17): 1098 (letter)).

___ m Boy (cm) xKilo (kg)

VYA(m) y 3600

Hastanın VYA’sı hesaplandıktan sonra, miligram cinsinden yükleme dozu VYA (m2) x 70 mg/m2 çarpımıyla hesaplanmalıdır. Miligram cinsinden idame dozu VYA (m2) x 50 mg/m2 çarpımıyla hesaplanmalıdır.

CAPİFUNG pediyatrik hastalara ilaç klerensinin indükleyicileriyle (rifampin, nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin) eş zamanlı olarak uygulanırken CAPİFUNG’un günde 70 mg/m2 dozu düşünülmelidir (70 mg aşılmamalıdır) (bkz. Bölüm 4.2).

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üzeri) eğri altında kalan alan (EAA) yaklaşık %30 artar. Ancak sistematik doz ayarlanması gerekmez. 65 yaş ve üzeri hastalarda tedavi deneyimi sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. kontrendikasyonlar

CAPİFUNG ürünün içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kaspofungin uygulaması sırasında anafilaksi rapor edilmiştir. Anafilaksi ortaya çıkarsa kaspofungin kesilmeli ve uygun tedavi uygulanmalıdır. Döküntü, yüzde şişlik, anjiyoödem, kaşıntı, sıcaklık hissi veya bronkospazm gibi muhtemelen histamin aracılı istenmeyen olaylar bildirilmiştir; bu olaylar Bubelgîrgüveni^to­onjkrimzaileim­zalaâmıştlfygun tedavinin uygulanmasını Belge Doğrulama^Ko^U:. 1ZW56ZW56ak1U­YnUyQ3NRRG83ak1­US3k0 Belge Takip Adre?

Sınırlı veriler daha az yaygın olan Candida dışı mayalar ve Aspergillus dışı küflere karşı kaspofunginin etkili olmadığını göstermektedir. Kaspofunginin bu fungal patojenlere karşı etkililiği belgelenmemiştir.

Kaspofunginin siklosporin ile eş zamanlı uygulanması sağlıklı yetişkin gönüllülerde ve yetişkin hastalarda değerlendiril­miştir.

Siklosporinin 3 mg/kg’lık iki dozu ile birlikte kaspofungin alan bazı sağlıklı yetişkin gönüllülerin alanin transaminaz (ALT) ve aspartat transaminaz (AST) düzeylerinde normalin üst sınırının (ULN) <3 katı geçici yükselmeler görülmüş ve tedavinin kesilmesiyle bu artışlar normale dönmüştür. Pazarlama sonrası dönemde kaspofungin ve siklosporin ile 1–290 gün arasında değişen sürelerle (medyan 17,5 gün) tedavi edilen 40 hastanın incelendiği geriye dönük bir çalışmada ciddi hiçbir hepatik istenmeyen olay kaydedilmemiştir. Bu veriler siklosporin alan hastalarda kaspofunginin potansiyel yararı potansiyel riskten fazla olduğunda kullanılabileceğini ortaya koymaktadır. Kaspofunginin siklosporin ile eş zamanlı uygulandığında karaciğer enzimlerinin yakından takip edilmesi gerektiği göz önüne alınmalıdır.

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda EAA sırasıyla yaklaşık %20 ve %75 artar. Orta derecede karaciğer bozukluğu olan yetişkinlerde günlük dozun 35 mg’a düşürülmesi tavsiye edilir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan yetişkinlere veya herhangi bir derecede karaciğer bozukluğu olan pediyatrik hastalara ilişkin klinik deneyim mevcut değildir. Bu hastalarda orta derecede karaciğer bozukluğuna kıyasla daha yüksek maruz kahm beklenir ve kaspofungin dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Kaspofungin ile tedavi edilen sağlıklı, gönüllü, yetişkin ve pediyatrik hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinde laboratuvar anormallikleri görülmüştür. Kaspofungin ile çoklu eş zamanlı ilaç tedavisi gören, altta yatan ciddi durumlu bazı yetişkin ve pediyatrik hastalarda, klinik olarak belirgin hepatik disfonksiyonu, hepatit ve karaciğer hasarı rapor edilmiştir ancak kaspofungin ile nedensel bir ilişki belirlenmemiştir. Kaspofungin tedavisi sırasında anormal karaciğer fonksiyon testi anormalliği geliştiren hastalar kötüleşen hepatik fonksiyonun kanıtı için izlenmeli ve kaspofungin tedavisine devam edilmesi risk / yarar açısından yeniden değerlendiril­melidir.

Kaspofunginin pazarlama sonrası dönemde kullanımıyla Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) vakaları bildirilmiştir. Aleıjik deri reaksiyonu hikayesi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Yardımcı maddeler

Sukroz : Bu tıbbi ürün sukroz içermektedir. Uygulama yolu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir (bkz. Bölüm 2).

Mannitol : Uygulama yolu nedeniyle herhangi bir uyan gerekmemektedir.

Sodyum: Sodyum hidroksit y.m. pH ayan için kullanılır.

Bu tıbbi ürün her ‘doz’unda 1 mmol (23 mg)’dan den daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında ‘sodyum içermez’.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro çalışmalar kaspofunginin sitokrom P450 (CYP) sistemine ait herhangi bir enzimin inhibitörü olmadığmı göstermektedir. Klinik çalışmalarda kaspofungin diğer ilaçların CYP3 A4 metabolizmasını indüklememiştir. Kaspofungin P-glikoproteinin bir substratı değildir ve sitokrom P450 enzimlerinin zayıf bir substratıdır. Bununla birlikte, farmakolojik ve klinik çalışmalarda kaspofunginin diğer tıbbi ürünlerle etkileştiği gösterilmiştir (aşağıya bkz.).

Sağlıklı yetişkinlerde yürütülen iki klinik çalışmada, siklosporin (4 mg/kg’lık 1 doz veya 12 saat arayla 3 mg/kg’lık iki doz) kaspofungin EAA’smı yaklaşık %35 artırmıştır. Bu EAA artışları muhtemelen, kaspofunginin karaciğer tarafından ahmında azalmaya bağlıdır. Kaspofungin siklosporinin plazma düzeylerini yükseltmemiştir. Kaspofungin ve siklosporin birlikte uygulandığında karaciğer ALT ve AST düzeylerinde normalin üst sınırının (ULN) <3 katı geçici artışlar görülmüş ve bunlar tıbbi ürünlerin bırakılmasıyla normale dönmüştür. Pazarlama sonrası dönemde kaspofungin ve siklosporin ile 1 –290 gün arasında değişen sürelerle (medyan 17,5 gün) tedavi edilen 40 hastanın incelendiği geriye dönük bir çalışmada ciddi hiçbir hepatik istenmeyen olay kaydedilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4). Bu iki tıbbi ürün eş zamanlı uygulandığında karaciğer enzimlerinin yakından takip edilmesi gerektiği göz önüne alınmalıdır.

Kaspofungin sağlıklı yetişkin gönüllülerde takrolimusun vadi konsantrasyonunu %26 oranında düşürmüştür. Her iki ilacı alan hastalarda takrolimus kan konsantrasyon­larının standart takibi ve takrolimus dozajında uygun ayarlamalar tavsiye edilir.

Sağlıklı erişkin gönüllülerdeki klinik çalışmalar kaspofunginin farmakokinetik parametrelerinin itrakonazol, amfoterisin B, mikofenolat, nelfmavir veya takrolimus ile klinik yönden önemli ölçüde değişmediğini göstermektedir. Kaspofungin, itrakonazol, amfoterisin B, rifampisin veya mikofenolat mofetilin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir. Güvenlilik verileri sınırlı olmakla beraber, kaspofungin itrakonazol, amfoterisin B, rifampisin veya mikofenolat mofetil ile birlikte uygulanırken özel önlemlerin alınmasına gerek yoktur.

Sağlıklı yetişkin gönüllülerde rifampisin ve kaspofungin birlikte başlandığında eş zamanlı uygulamanın ilk gününde, rifampisin kaspofunginin EAA’smda %60 artış ve vadi konsantrasyonunda % 170 artışa yol açmıştır. Kaspofunginin vadi düzeyleri tekrarlı uygulama sonrasında kademeli olarak azalmıştır. îki hafta uygulamadan sonra, rifampisin EAA üzerinde sınırlı etki göstermiş ancak vadi düzeyleri tek başına kaspofungin alan yetişkin hastalara kıyasla %30 daha düşük bulunmuştur. Bu etkileşimin muhtemel mekanizması, taşıma proteinlerinin başlangıçtaki inhibisyonu ve sonraki indüksiyonudur. Metabolik enzimleri indükleyen diğer tıbbi ürünler içinde benzer bir etki beklenebilir. Popülasyon farmakokinetik çalışmalarının sınırlı verileri, kaspofunginin efavirenz indükleyicileri, nevirapin, efavirenz, rifampisin, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin gibi indükleyici ajanlar ile birlikte uygulanmasının kaspofungin EAA’smda azalmaya neden olabileceğini göstermektedir. Yetişkin hastalarda, kaspofungin metabolik enzimleri indükleyen ilaçlarla eş zamanlı uygulanırken 70 mg yükleme dozunun ardından günlük kaspofungin dozunun 70 mg’a yükseltilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Yukarıda belirtilen tüm yetişkin ilaç etkileşimleri çalışmaları günde 50 mg veya 70 mg kaspofungin dozuyla yürütülmüştür. Kaspofunginin daha yüksek dozlarının diğer tıbbi ürünler ile etkileşimi formal biçimde çalışılmamıştır.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ak1U­YnUyQ3NRRG83ak1­US3k0 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Pediyatrik hastalarda, farmakokinetik verilerin regresyon analizlerinin sonuçlan, kaspofungin ile eş zamanlı olarak deksametazon uygulanmasının kaspofungin vadi konsantrasyon­larında klinik yönden anlamlı azalmalara yol açabildiğim ortaya koymaktadır. Bu bulgu, pediyatrik hastalarda da tıpkı yetişkinlerde olduğu gibi indükleyici ajanlara bağlı benzer azalmalar olacağını göstermektedir. Kaspofungin pediyatrik hastalara (12 ay –17 yaş arası) ilaç klerensinin indükleyicileriyle (rifampisin, nevirapin, efavirenz, karbamazepin, deksametazon veya fenitoin) eş zamanlı olarak uygulanırken Kaspofunginin günde 70 mg/m2 dozu düşünülmelidir (bir günde alman gerçek doz 70 mg’ı aşmamalıdır).

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadrnlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Kaspofungin için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun bir doğum kontrolü uygulamalıdır.

Kaspofunginin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veriler yoktur veya sınırlıdır. Gebelik döneminde kaspofungin kesin gereklilik olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvan çalışmaları gelişimsel toksisiteyi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Hayvan çalışmalarında kaspofunginin plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir.

Vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına göre insem dozuna yakın dozlarda kaspofungin ile tedavi edilen gebe sıçanların yavrularında kafatasında ve gövdede eksik kemik gelişimi ve servikal kaburga insidanslarmda artışlar görülmüştür. Ayrıca fetal rezorpsiyonlarda ve periimplantasyon kaybında artış da saptanmıştır. Vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına göre insan dozunun 2 katma yakın dozlarda kaspofungin ile tedavi edilen gebe tavşanların yavrularında talus/kalkaneus kemiklerinde eksik gelişim insidansmda artış ve fetal rezorpsiyonlarda artış gözlenmiştir. Kaspofungin tavşanlarda ve sıçanlarda plasentadan geçmiş ve fetal plazmada saptanmıştır.

Kaspofunginin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen farmakodinamik/ toksikoloji verileri kaspofunginin süte geçtiğini göstermiştir. Kaspofungin alem kadınlar emzirmemelidir.

Erkek ve dişi sıçanlarda yürütülen çalışmalarda kaspofungin fertilite üzerinde hiçbir etki göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3). Kaspofunginin fertilite üzerindeki etkisini değerlendirmek için klinik veriler mevcut değildir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerisi üzerine etkileri ile ilgili bir çalışma yoktur.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Aşın duyarlılık reaksiyonlan (anafilaksi ve muhtemelen histamin aracılı advers reaksiyonlar) rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Ayrıca, invazif aspergillozlu hastalarda akciğer ödemi, yetişkin solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) ve radyografik infiltratlar da bildirilmiştir.

Erişkin hastalar

Klinik çalışmalarda 1865 erişkin hasta tekli veya çoklu dozlarda kaspofungin almıştır. 564 febril nötropeni hastası (ampirik tedavi çalışması), 3 82 invazif kandidiyazis hastası, 228 invazif aspergilloz hastası, 297 lokal Candida enfeksiyonu hastası ve Faz 1'e katılan 3 94 birey ampirik tedavi çalışmasında hastalar malign vakalar için kemoterapi almış veya (39 allojenik transplantasyon dahil) hematopoetik kök hücre transplantasyonu geçirmişlerdir. Belgelenmiş Candida enfeksiyonları olan hastaların dahil edildiği çalışmalarda, invazif Candida enfeksiyonları olan hastaların büyük kısmmda, eş zamanlı çok sayıda ilaç kullanımını gerektiren altta yatan ciddi tıbbi durumlar mevcuttu (örneğin: hematolojik veya diğer maligniteler, yakın zamanlı önemli cerrahi operasyon, HIV). Karşılaştırmalı olmayan Aspergillus çalışmasındaki hastalarda genellikle eş zamanlı çok sayıda ilaç kullanımını gerektiren ciddi predispozan tıbbi durumlar mevcuttu (örneğin kemik iliği veya periferik kök hücre transplantasy­onları, hematolojik maligniteler, solid tümör veya organ transplantlan).

Flebit, bütün hasta popülasyonlarmda yaygm olarak rapor edilen lokal enjeksiyon bölgesi advers reaksiyonudur. Diğer lokal reaksiyonlar ise eritem, ağrı/hassasiyet, kaşıntı, akıntı ve yanma hissidir.

Kaspofungin ile tedavi edilen tüm yetişkinlerde rapor edilen klinik ve laboratuvar anormallikleri (toplam 1780) tipik olarak hafifti ve nadiren ilacın kesilmesini gerektirmiştir.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar rapor edilmiştir:

Çok yaygm (>1/10); yaygm (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Yaygm: Hemoglobinde azalma, hematokritte azalma, akyuvar sayısmda azalma.

Yaygm olmayan : Anemi, trombositopeni, koagülopati, lökopeni, eozinofil sayısında artış, trombosit sayısında azalma, trombosit sayısında artış, lenfosit sayısmda azalma, akyuvar sayısında artış, nötrofil sayısmda azalma.

Yaygm: Hipokalemi

Yaygm olmayan: Aşın sıvı yüklenmesi, hipomagnezemi, anoreksi, elektrolit dengesizliği, hiperglisemi, hipokalsemi, metabolik asidoz.

Yaygm olmayan: Anksiyete, oryantasyon bozukluğu, uykusuzluk.

Yaygm: Baş ağnsı

Yaygm olmayan: Baş dönmesi, tat duyumunda bozukluk, parestezi, somnolans, tremor, hipoestezi.

Yaygın olmayan: Gözde sanlık, bulanık görme, göz kapağı ödemi, gözyaşı artışı.

Yaygın olmayan: Çarpıntı, taşikardi, aritmi, atriyal fibrilasyon, konjestif kalp yetmezliği.

Yaygın: Flebit

Yaygın olmayan: Tromboflebit, al basması, sıcak basması, hipertansiyon, hipotansiyon.

Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan: Nazal konjesyon, faringolaringeal ağrı, takipne, bronkospazm, öksürük, paroksimal noktümal dispne, hipoksi, railer, hınltılı solunum.

Yaygın: Bulantı, ishal, kusma

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı, üst abdominal ağn, ağız kuruluğu, dispepsi, mide rahatsızlığı, abdominal distansiyon, assit, kabızlık, disfaji, flatulans.

Yaygın: Karaciğer değerlerinde yükselme (alanin aminotransferaz, aspartat aminotransferaz, kan alkali fosfataz, konjuge bilirübin, kan bilirübini).

Yaygın olmayan: Kolestaz, hepatomegali, hiperbilirübinemi, sanlık, karaciğer fonksiyon anormalliği, hepatotoksisite, karaciğer bozukluğu, gama-glutamil transferaz artışı.

Yaygın: Döküntü, kaşıntı, eritem, aşırı terleme

Yaygın olmayan: Multiform eritem, maküler döküntü, makülo-papüler döküntü, pruritik döküntü, ürtiker, alerjik dermatit, jeneralize prurit, eritamatöz döküntü, jeneralize döküntü, morbiliform döküntü, deri lezyonlan.

Yaygın: Artralji

Yaygın olmayan: Sırt ağrısı, ekstremitelerde ağrı, kemik ağnsı, kas güçsüzlüğü, miyalji.

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği

Yaygın: Ateş, üşüme, infüzyon bölgesinde kaşıntı

Yaygın olmayan: Ağrı, kateter giriş yerinde ağrı, yorgunluk, soğuk hissetme, sıcak hissetme, infüzyon yerinde eritem, infüzyon yerinde sertlik, infüzyon yerinde ağrı, infüzyon yerinde şişlik, enjeksiyon yerinde flebit, periferik ödem, hassasiyet, göğüs rahatsızlığı, göğüs ağrısı, yüzde ödem, vücut ısısında değişiklik hissi, sertleşme, infüzyon yerinde ekstravazasyon, infüzyon yerinde iritasyon, infüzyon yerinde flebit, infüzyon yerinde döküntü, infüzyon yerinde ürtiker, enjeksiyon yerinde eritem, enjeksiyon yerinde ödem, enjeksiyon yerinde ağrı, enjeksiyon yerinde şişlik, kırıklık, ödem.

Yaygın: Kan potasyumunda azalma, kan albümininde azalma.

Yaygın olmayan: Kan kreatininde artış, idrarda alyuvar hücreleri pozitif, total proteinde azalma, idrarda protein varlığı, protrombin zamanmda uzama, protrombin zamanında kısalma, kan sodyumunda azalma, kan sodyumunda artış, kan kalsiyumunda artış, kan kalsiyumunda azalma, kan klorüründe azalma, kan glukoz artışı, kanda magnezyum azalması, kanda fosforun azalması, kanda fosfor artışı, kan üre artışı, aktif parsiyel tromboplastin zamanın uzaması, kanda bikarbonat azalması, kanda klorür artışı, kanda potasyum artışı, kan basıncı artışı, kanda ürik asit azalması, idrarda kan varlığı, anormal solunum sesleri, karbondioksit azalması, bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçların seviyelerinde artış, uluslararası normalize oranda artış, üriner silindirler, idrarda akyuvar hücrelerinin pozitif olması, idrar pH’ında artış.

Kaspofungin aynı zamanda 100 erişkin hastada günde 150 mg (51 güne kadar) verilerek değerlendiril­miştir. Çalışma invazif kandidiyazis tedavisinde günde 50 mg kaspofungini (1. günde 70 mg yükleme dozunu takiben) günde 150 mg dozu ile karşılaştırmıştır. Bu hasta grubunda daha yüksek olan bu kaspofungin dozunun güvenliliği genel olarak günde 50 mg kaspofungin alan hastalarla benzer bulunmuştur. İlaçla ilişkili ciddi bir advers reaksiyon veya kaspofunginin kesilmesine neden olan, ilaçla ilişkili bir advers reaksiyon yaşayan hastaların oranı iki tedavi grubunda da benzer bulunmuştur.

Pediyatrik hastalar

171 pediyatrik hastada tamamlanan 5 klinik çalışmanın verileri klinik istenmeyen olayların toplam insidansmm (%26,3; %95 güven aralığı: –19,9, 33,6) kaspofungin ile tedavi edilen yetişkinlerde bildirilen insidanstan (%43,1; %95 güven aralığı: –40,0, 46,2) daha kötü olmadığmı ortaya koymaktadır. Ancak, pediyatrik hastaların istenmeyen olay profili yetişkin hastalara kıyasla muhtemelen farklıdır. Kaspofungin ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda en yaygm, ilaçla ilişkili klinik istenmeyen olaylar pireksi (% 11,7), döküntü (%4,7) ve baş ağrısıydı (%2,9).

Aşağıdaki advers reaksiyonlar rapor edilmiştir:

Çok yaygm (>1/10); yaygm (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Yaygm: Eozinofil sayısmda artış

Yaygm: Baş ağrısı

Yaygın: Taşikardi

Yaygın: Al basması, hipotansiyon

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde yükselme (AST, ALT)

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ak1U­YnUyQ3NRRG83ak1­US3k0 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Çok yaygın: Ateş

Yaygın: Üşüme, kateter bölgesinde ağrı

Yaygın: Potasyumda azalma, hipomagnezemi, glukoz artışı, fosforda azalma, fosfor artışı.

Aşağıdaki pazarlama sonrası deneyimler rapor edilmiştir:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Şişkinlik ve periferik ödem

Hiperkalsemi

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (; e-posta: ; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Bir günde 400 mg’a kadar kaspofunginin yanlışlıkla alındığı rapor edilmiştir. Bu olaylar klinik yönden önemli advers reaksiyonlara yol açmamıştır. Kaspofungin diyalizle atılmaz.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan diğer antimikotikler

ATC kodu: J02AX04

Kaspofungin asetat Glarea lozoyensis’ in bir fermantasyon ürününden sentezlenen yan sentetik bir lipopeptiddir (ekinokandin). Kaspofungin pek çok filamentli mantann ve mayanın hücre duvannm önemli bir bileşeni olan beta (l,3)-D-glukanm sentezini inhibe eder. Beta (1,3)-D-glukan memeli hücrelerinde bulunmaz.

Candida mayalarına karşı kaspofunginin fungisit aktivitesi gösterilmiştir. İn vitro ve in vivo çalışmalar Aspergıllus''uw kaspofungine maruz kalımının hücre büyümesi ve bölünmesinin gerçekleştiği hifli apikal uçlar ve dallanma noktalarının parçalanmasına ve ölmesine yol açtığını

göstermektedir.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ak1U­YnUyQ3NRRG83ak1­US3k0

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Farmakodinamik etkiler:

Kaspofungin Aspergillus türlerine karşı in vitro aktiviteye sahiptir {Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavur [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus tesreus [N = 52] ve Aspergillus candidus [N = 3]. Ayrıca kaspofungin, çoklu direnç transport mutasyonları olan suşlar ve flukonazol, amfoterisin B ve 5-flusitozine karşı edinilmiş veya intrinsik direnci olan suşlar dahil olmak üzere Candida türlerine karşı in vitro aktiviteye sahiptir {("andıdu albicans [N = 1,032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondü [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candia lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] ve Candida tropicalis [N = 258]. Duyarlılık testleri Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü’nün (CLSI; önceki adı Ulusal Klinik Laboratuvar Standartları Komitesi [NCCLS]) hem metod M38-A2 {Aspergillus türleri için) hem de metod M27-A3’nin {Candida türleri için) bir modifikasyonuna göre yapılmıştır. Duyarlılık testlerine yönelik standardize edilmiş teknikler EUCAST tarafından mayalar için geliştirilmiştir. Kaspofungin için MIC aralığındaki anlamlı laboratuvarlar arası farklılıklar nedeniyle kaspofungin için EUCAST kesim noktalan henüz belirlenmemiştir. Kesim noktalan yerine, anidulafungin ve micafungine duyarlı Candida suşları, kaspofungine duyarlı olarak değerlendiril­melidir. Benzer olarak, anidulafungin ve micafungine orta duyarlı C. Parapsilosis suşları kaspofungine de orta duyarlı olarak kabul edilebilir.

Direnç mekanizması:

Kaspofungine karşı azalmış duyarlılığa sahip Candida suşlan tedavi döneminde az sayıda hastada tespit edilmiştir (CLSI tarafından onaylanan standardize edilmiş MIC (minimum inhibitör konsantrasyon) test teknikleri kullanılarak kaspofungin için >2 mg/L MIC değerleri (4– 30 kat MIC artışları) rapor edilmiştir). Tespit edilen direnç mekanizması FKS1/FKS2 gen mütasyonudur. Bu vakalar kötü klinik sonuçlarla ilişkili olmuştur. Aspergillus türlerinde kaspofungine karşı in vitro direnç gelişimi saptanmıştır. Sınırlı klinik deneyimde, invazif aspergillozlu hastalarda kaspofungine direnç gözlenmiştir. Direncin mekanizması belirlenmemiştir. Aspergillus’un çeşitli klinik suşlannda kaspofungine karşı direnç görülme sıklığı nadirdir. Candida’da kaspofungin direnci gözlemlenmiştir; ama görülme sıklığı tür ya da bölgeye göre değişiklik gösterebilir.

Klinik Etkililik ve Güvenlilik:

Yetişkin Hastalarda İnvazif Kandidiyazis: învazif kandidiyazis tedavisinde kaspofunginin amfoterisin B ile karşılaştırmak amacıyla ilk çalışmaya 239 hasta dahil edilmiştir. 24 hasta nötropenikti. En sık koyulan tanılar kan dolaşımı enfeksiyonları (kandidemi) (%77, n=186) ve Candida peritonitiydi (%8, n=19); Candida kaynaklı endokardit, osteomiyelit veya menenjiti olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Kaspofungin, 70 mg yükleme dozundan sonra günde bir kez 50 mg uygulanmış, amfoterisin B ise nötropenik olmayan hastalara günde 0,6–0,7 mg/kg ve nötropenik hastalara günde 0,7–1,0 mg /kg dozuyla verilmiştir. İntravenöz tedavinin ortalama süresi 11,9 gündü (aralık; 1–28 gün). Olumlu yanıt, hem Candida enfeksiyonunun mikrobiyolojik klerensini hem de semptomların ortadan kalkmış olmasını gerektiriyordu. 224 hasta çalışmada uygulanan IV tedavinin sonundaki yanıtın primer etkililik analizine dahil edilmiştir (MITT analizi); invazif kandidiyazisin tedavisinde kaspofungin (%73 [80/109]) ve amfoterisin B’nin (%62[71/115]) olumlu yanıt oranları benzerdi [%fark: 12,7 (%95,6 GA: –0,7, 26,0)]. Kandidemili hastalarda, primer etkililik analizinde (MITT analizi) çalışmada uygulanan IV tedavinin sonunda ohımfejbelgeııgüVe­niirelekironikşmza(İe­iimzaianmiŞlir2[66/9­2]) ve amfoterisin B (%63 Belge DOğîUlamaiKOdU:1zW56flW5­6ekıUY«>UyQ3NRRG83ak1­US3k0 GA: –4ege2⁵ AdreSiaııpshwwb<ıU­çkee(gode/saal­fe-liici-ebyıu olan hastalara ait veriler daha sınırlıydı. Nötropenik hastalarda olumlu yanıt oranları kaspofungin grubunda 7/14 (%50) ve amfoterisin B grubunda 4/10 (%40). Bu sınırlı veriler ampirik tedavi çalışmasının sonucuyla desteklenmiştir.

İkinci bir çalışmada, invazif kandidiyazisli hastalar günde 50 mg (1.günde 70 mg yükleme dozunun ardından) veya günde 150 mg olmak üzere günlük kaspofungin dozlarını almıştır (bkz. Bölüm 4.8). Bu çalışmada kaspofungin dozu 2 saat boyunca uygulanmıştır (rutin 1 saatlik uygulama yerine). Candida kaynaklı kuşkulu endokardit, osteomiyelit veya menenjiti olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Bu çalışma bir primer tedavi çalışması olduğundan, önceki antifiıngal ajanlara yanıt vermeyen hastalar da dışlanmıştır. Bu çalışmaya alınan nötropenik hasta sayısı da sınırlıydı (%8,0). Bu çalışmada etkililik bir sekonder son noktaydı. Çalışmaya giriş kriterlerini karşılayan ve kaspofungin çalışma tedavisinin bir veya daha fazla dozunu alan hastalar etkililik analizine alınmıştır. İki tedavi grubunda kaspofungin tedavisinin sonundaki olumlu genel yanıt oranları benzerdi: Kaspofungin 50 mg grubunda %72 (73/102) ve 150 mg tedavi grubunda %78 (74/95) (fark %6,3 [%95 GA: –5,9,18,4]).

Yetişkin Hastalarda İnvazif Aspergilloz: İnvazif aspergillozlu 69 yetişkin hasta (18–80 yaş arası) kaspofungin güvenlilik, etkililik ve tolerabilitesini değerlendiren açık etiketli, karşılaştırmasız bir çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların diğer standart antifiıngal tedavilere yanıt vermemiş olması (en az 7 gün süreyle verilen diğer antifiıngal tedaviler ile hastalığın ilerlemesi veya iyileşme başarısızlığı) (dahil edilen hastaların %84’ü) ya da toleranssız olması gerekiyordu (dahil edilen hastaların %16’sı). Hastaların çoğunda altta yatan durumlar mevcuttu (hematolojik malignite [N=24], allojenik kemik iliği transplantı veya kök hücre transplantı [N=18], organ transplantı [N=8], solid tümör [N=3] veya diğer durumlar [N=10]). învazif aspergillozun tanısı ve tedavi yanıtı için Mikozlar Çalışma Grubu Kriterlerine dayanarak modellenen katı tanımlar kullanılmıştır (olumlu yanıt için radyograflarda ve semptom ve bulgularda klinik yönden anlamlı iyileşme şartı koşulmuştu). Ortalama tedavi süresi 33,7 gündü (aralık: 1–162 gün). Bağımsız bir uzman paneli, kaspofunginin en az bir dozunu alan hastaların %41 ’inde (26/63) olumlu yanıta ulaşıldığını belirlemiştir. Kaspofungin ile 7 günden daha uzun süre tedavi gören hastaların %50’sinde (26/52) olumlu yamt mevcuttu. Önceki tedavilere yanıt vermeyen veya toleranssız olan hastalarda olumlu yanıt oranları sırasıyla %36 (19/53) ve %70’di (7/10). Tedaviye yanıtsız olarak dahil edilen 5 hastada önceki antifiıngal tedavilerin dozları, invazif aspergilloz için sıklıkla uygulanan dozlardan daha düşük olmakla birlikte, kaspofungin tedavisi sırasında bu hastaların olumlu yanıt oranı geri kalem yanıtsız hastalardakine benzerdi (sırasıyla 2/5 ve 17/48). Akciğer hastalığı ve akciğer dışı hastalığı olan hastalardaki yanıt oranlan sırasıyla %47 (21/45) ve %28’di (5/18). Akciğer dışı hastalığı olan hastalar arasında, aynı zamanda kesin, muhtemel veya düşük olasılıklı MS S tutulumu olan 8 hastadan 2’sinde olumlu yanıt saptanmıştır.

Ateşli Nötropenik Yetişkin Hastaların Ampirik Tedavisi: Bir klinik çalışmaya inatçı ateş ve nötropenisi olan toplam 1,111 hasta dahil edilmiş ve 70 mg yükleme dozunun ardından günde 50 mg kaspofungin veya günde 3,0 mg/kg lipozomal amfoterisin B ile tedavi edilmiştir. Uygun hastalar malignite için kemoterapi almış veya hematopoetik kök hücre transplantasyonu uygulanmış ve nötropeni (96 saatte <500 hücre/mm3) ve >96 saat parenteral antibiyotik tedavisine yanıt vermeyen ateş (>38.0°C) ile başvurmuş hastalardı. Hastaların nötropeni düzeltildikten sonra 72 saate kadar, maksimum 28 gün süreyle tedavi edilmeleri gerekiyordu. Ancak belgelenmiş bir fungal enfeksiyonu olan hastalar daha uzun süre tedavi edilebiliyordu. İlaç iyi tolere edilmişse fakat 5 gün tedaviden sonra hastanın ateşi devam etmiş ve klinik durumu kötüleşmişse çalışma ilacının dozajı kaspofungin için günde 70 mg’a (tedavi edilen i i n/ 1 b bw\ i» Bu beİ2£,_güvenli elektronik_imza ile imzalanmıştır. n 5 z. j. j.-» 1

Belge Dolğruıama¥ol­d1u%%W56Zw56a­kiUYnuyQ3NgRG8Şaî9­Us3k0nB1çı%w§kfpSAS­felsiigitPs://WwWWe1g­,oVl₺lsagılk-titîk-le§ysn % 14,3 ’ü) çıkarılabilmiştir. Genel olumlu yanıta ilişkin Primer Modifıye Edilmiş Tedavi Amaçlı (MITT) etkililik analizine 1,095 hasta alınmıştır; kaspofungin (%33,9) lipozomal amfoterisin B (%33,7) kadar etkili bulunmuştur [% fark 0,2 (%95,2 GA: –5,6,6,0)]. Genel olumlu yanıt için 5 kriterden her birinin karşılanmış olması gerekliydi: (1) başlangıçtaki herhangi bir fungal enfeksiyonun başarılı tedavisi (kaspofungin %51,9 [14/27], lipozomal amfoterisin B %25,9 [7/27]), (2) çalışma ilacmm uygulanması sırasında veya tedavinin tamamlanmasından sonra 7 gün içerisinde yeni fungal enfeksiyonların ortaya çıkmaması (kaspofungin %94,8 [527/556], lipozomal amfoterisin B %95,5 [515/539], (3) çalışma tedavisinin tamamlanmasından 7 gün sonra hayatta kalmış olmak (kaspofungin %92,6 [515/556], lipozomal amfoterisin B %89,2 [481/539]), (4) ilaçla ilişkili toksitite veya etkililik yokluğu nedeniyle çalışma ilacmm kesilmemiş olması (kaspofungin %89,7 [499/556], lipozomal amfoterisin B %85,5 [461/539] ve (5) nötropeni döneminde ateşin iyileşmesi (kaspofungin %41.2 [229/556], lipozomal amfoterisin B %41,4 [223/539]). Aspergillus türlerine bağlı başlangıç enfeksiyonlarında kaspofungin ve lipozomal amfoterisin B’ye yanıt oranları sırasıyla %41,7 (5/12) ve %8,3 (1/12) iken, Candida türlerine bağlı başlangıç enfeksiyonlarında yanıt oranları sırasıyla %66,7 (8/12) ve %41,7 (5/12) olarak saptanmıştır. Kaspofungin grubundaki hastalar aşağıdaki yaygm olmayan mayalar ve küflere bağlı yeni enfeksiyonlara yakalanmıştır: Trichosporon türleri (1), Fusarium türleri (1), Mucor türleri (1) ve Rhizopus türleri (1).

Pediyatrik popülasyon

Kaspofunginin güvenliliği ve etkililiği iki ileriye dönük, çok merkezli klinik çalışmada 3 ay-17 yaş arası pediyatrik hastalarda değerlendiril­miştir. Çalışma tasarımı, tanı kriterleri ve etkililik değerlendirme kriterleri yetişkin hastalarda yürütülen çalışmalardakiler ile benzerdi (bkz. Bölüm 5.1).

2–17 yaş arası 82 hastayı içeren ilk çalışma, inatçı ateş ve nötropenisi olan pediyatrik hastaların ampirik tedavisinde kaspofungini (1. gün 70 mg/m2 yükleme dozunu takiben günde bir kez IV yolla 50 mg/m2 [günde 70 mg aşılmadan]) lipozomal amfoterisin B (günde 3 mg/kg IV) ile 2:1 tedavi oranında (kaspofungin alan 56, lipozomal amfoterisin B alan 26 hasta) karşılaştıran randomize, çift-kör bir çalışmaydı. MITT analiz sonuçlarında genel başarı oranlan (risk sınıflarına göre düzeltilmiş oranlardır) şöyleydi: Kaspofungin için %46,6 (26/56), lipozomal amfoterisin B için %32,2 (8/25).

İkinci çalışma invazif kandidiyazis, özofageal kandidiyazis ve invazif aspergillozlu (kurtancı tedavi olarak) pediyatrik hastalarda (6 ay-17 yaş arası) kaspofungin güvenliliğini ve etkililiğini inceleyen ileriye dönük, açık etiketli, karşılaştırmasız bir çalışmaydı. 49 hasta dahil edilmiş ve 1. gün 70 mg/m2 yükleme dozunu takiben günde bir kez IV yolla 50 mg/m2 (günde 70 mg aşılmadan) almışlardır; bu hastalann %48’i MITT analizine dahil edilmiştir. Bu hastalardan 37’sinde invazif kandidiyazis, 10’unda invazif aspergilloz ve l’inde özofageal kandidiyazis mevcuttu. Kaspofungin tedavisinin sonunda, MITT analizinde endikasyona göre olumlu yanıt oranlan şöyleydi: İnvazif kandidiyaziste %81 (30/37), invazif aspergillozda %50 (5/10) ve özofageal kandidiyaziste %100 (1/1).

5.2. farmakokinetik özellikleremilim

Kaspofungin asetat intravenöz yolla uygulandığından, emilim söz konusu değildir.

fraksiyonu sağlıklı gönüllülerde %3,5 ile invazif kandidiyazisli hastalarda %7,6 arasında değişir. Dağılım kaspofunginin plazma farmakokinetiğinde önemli rol oynar ve alfa ve beta dispozisyon fazlarının her ikisinde hızı kontrol eden adımdır. Dozajdan sonra dokulara dağılım 1,5–2 günde maksimum düzeye ulaşmış ve bu süre zarfında dozun %92’si dokulara dağılmıştır. Dokular tarafından alman kaspofunginin sadece küçük bir kısmının daha sonra plazmaya ana bileşik olarak geri dönüyor olması muhtemeldir. Dolayısıyla eliminasyon, dağılım dengesi olmaksızın gerçekleşir ve güncel olarak kaspofunginin gerçek dağılım hacmini tespit etmek mümkün değildir.

Biyotransforma­syon

Kaspofungin spontan degredasyona uğrayarak açık halkalı bir bileşiğe dönüşür. Sonraki metabolizma peptid hidrolizini ve N-asetilasyonu içerir. Kaspofunginin bu açık halkalı bileşiğe degredasyonu sırasında oluşan iki ara ürün, plazma proteinleriyle kovalent adduktlar oluşturarak plazma proteinlerine düşük düzeyde, geri dönüşsüz bağlanmayla sonuçlanır.

İn vitro çalışmalar kaspofunginin sitokrom P450 enzimleri 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 veya 3A4’ün inhibitörü olmadığını göstermektedir. Klinik çalışmalarda kaspofungin diğer tıbbi ürünlerin CYP3A4 metabolizmasını indüklememiş veya inhibe etmemiştir. Kaspofungin P-glikoproteinin bir sübstratı değildir ve sitokrom P450 enzimlerinin zayıf bir sübstratıdır.

Eliminasyon

Kaspofunginin plazmadan eliminasyonu yavaştır ve klerensi dakikada 10–12 ml’dir. Kaspofunginin plazma konsantrasyonları tekli 1 saatlik intravenöz infüzyonlardan sonra polifazik olarak azalır. İnfüzyondan hemen sonra kısa bir alfa fazı gerçekleşir, onu 9–11 saatlik yan ömre sahip beta fazı izler. Yarı ömrü 45 saat olan ek bir gama fazı da görülür. Atılım veya biyotransforma­syondan ziyade dağılım, plazma klerensini etkileyen baskm mekanizmadır.

Bir radyoaktif dozun yaklaşık %75’i 27 günde tespit edilmiştir; idrarda %41 ve feçeste %34 oranında. Uygulamadan sonra ilk 30 saatte kaspofungin çok az atılır veya biyotransformasyona uğrar. Atılım yavaştır ve radyoaktivitenin terminal yan ömrü 12–15 gün bulunmuştur. Kaspofunginin küçük bir miktan idrarla değişmeden atılır (dozun yaklaşık %1,4’ü).

Kaspofungin doğrusal olmayan orta düzeyde farmakokinetik özellikler (doz arttıkça birikim artar) ve çoklu doz uygulanmasından sonra kararlı duruma ulaşmak için gereken zamanda doza bağımlılık sergiler.

Böbrek bozukluğu ve hafif karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda, kadm hastalarda ve yaşlı hastalarda artmış kaspofungin maruz kalımı görülmüştür. Genellikle artış hafif düzeyde olmuş ve doz ayarlamasını gerektirecek kadar büyük olmamıştır. Orta derecede karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda veya vücut ağırlığı fazla olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekebilir (bkz. aşağı).

Vücut ağırlığı: Yetişkin kandidiyazisli hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde vücut ağırlığının kaspofunginin farmakokinetik özelliklerini etkilediği saptanmıştır. Vücut ağırlığı arttıkça plazma konsantrasyonları azahr. Vücut ağırlığı 80 kg olan yetişkin bir hastada ortalama maruz kalımın 60 kg ağırlığındaki yetişkin bir hastadan yaklaşık %23 daha düşük olduğu öngörülmüştür (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek bozukluğu

Kaspofunginin farmakokinetik özellikleri hafif böbrek bozukluğu olan erişkin gönüllülerde (kreatinin klerensi 50–80 mL/dak) ve kontrol gönüllülerinde benzer bulunmuştur. Orta derecede (kreatinin klerensi 31–49 mL/dak), şiddetli (kreatinin klerensi 5–30 mL/dak) ve son evre (kreatinin klerensi <10 mL/dak ve diyalize bağımlı) böbrek bozukluğunda kaspofungin plazma konsantrasyonları tekli doz uygulandıktan sonra orta derecede yükselmiştir (EAA için aralık %30– %49). Ancak kaspofungin 50 mg’ın çoklu günlük dozlarını alan invazif kandidiyazis, özofageal kandidiyazis veya invazif aspergillozlu yetişkin hastalarda hafiften ilerlemiş böbrek fonksiyon bozukluğuna kadar böbrek hastalığının kaspofungin konsantrasyonları üzerinde anlamlı bir etkisi saptanmamıştır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez. Kaspofungin diyalizle atılmaz; bu nedenle hemodiyalizden sonra ek doz gerekmez.

Karaciğer bozukluğu

Hafif ve orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda EAA sırasıyla yaklaşık %20 ve %75 yükselmiştir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda veya herhangi bir derecede karaciğer bozukluğu olan pediyatrik hastalarda klinik deneyim yoktur. Bir çoklu doz çalışmasında, orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan yetişkin hastalarda günlük dozun 35 mg’a düşürülmesinin standart rejimi alan, karaciğer fonksiyonu normal yetişkin hastalardakine benzer EAA sağladığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Cinsiyet

Kaspofunginin plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklere göre ortalama % 17–38 oranında daha yüksektir.

Geriyatrik hastalar

Yaşlı erkek hastalarda EAA’da (%28) ve C24 saat değerinde (%32) genç erkek hastalara kıyasla hafif bir artış gözlenmiştir. Ampirik tedavi uygulanan veya invazif kandidiyazisi olan hastalarda, genç hastalara göre yaşlı hastalarda yaşm hafif düzeyde benzer bir etkisi görülmüştür.

Pediyatrik hastalar

Adolesanlarda (12 – 17 yaş arası) kaspofunginin plazma EAA0–24 saat değeri, günde 50 mg kaspofungin alan yetişkinlerde gözlenen ile genel olarak benzer bulunmuştur. Tüm adolesanlar günde >50 mg dozlar almış, hatta 8 hastadan 6’sı maksimum doz olan günde 70 mg dozunu almıştır. Bu adolesanlarda kaspofunginin plazma konsantrasyonları, günde 70 mg (adolesanlara en sık uygulanan doz) alan yetişkinlere kıyasla daha düşük bulunmuştur.

Günde 50 mg/m2 (günde maksimum 70 mg) kaspofungin alan çocuklarda (2–11 yaş arası), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin plazma EAA0–24 saat değeri günde 50 mg kaspofiıngin alan yetişkinlerde gözlenen ile genel olarak benzer bulunmuştur.

Günde 50 mg/m2 (günde maksimum 70 mg) kaspofungin alan küçük çocuklarda ve emekleme dönemindeki bebeklerde (12–23 ay arası), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin plazma EAA0–24 saat değeri günde 50 mg kaspofungin alan yetişkinlerde ve günde 50 mg/m2 alan daha büyük çocuklarda (2–11 yaş arası) gözlenen ile benzer bulunmuştur.

Genel olarak mevcut farmakokinetik, etkililik ve güvenlilik verileri 3–10 ay arası hastalarla sınırlıdır. Günde 50 mg/m2 dozunu alan bir 10 aylık çocuğa ait farmakokinetik verileri EAA0–24 saat değerinin günde 50 mg/m2 alan daha büyük çocuklarda ve günde 50 mg kaspofungin alan yetişkinlerde gözlenenler ile aynı aralıkta olduğunu, günde 50 mg/m2 dozunu alan 6 aylık bir çocukta ise EAAo-24 saat değerinin biraz.daha, vuksek oldugLinu. göstermiştir.

s b Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. 3

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ak1U­YnUyQ3NRRG83ak1­US3k0 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Günde 25 mg/m2 kaspofungin (ortalama günlük 2,1 mg/kg dozuna karşılık gelir) alan yenidoğanlarda ve bebeklerde (<3 aylık), çoklu dozlardan sonra kaspofunginin zirve konsantrasyonu (Cı Saat) ve kaspofunginin vadi konsantrasyonu (C24 saat) günde 50 mg kaspofungin alan yetişkinlerde gözlenenler ile benzer bulunmuştur. Bu yenidoğanlarda ve bebeklerde 1. gündeki Cı saat değeri yetişkinlerdekine benzer iken C24 saat değeri hafifçe yükselmişti (%36). Bununla birlikte, hem Cı saat (4. günde geometrik ortalama 11,73 pg/ml, aralık: 2,63 – 22,05 pg/ml) hem de C24 saat (4. günde geometrik ortalama 3,55 pg/ml, aralık: 0,13–7,17 pg/ml) değerinde değişkenlik görülmüştür. Plazma numunelerinin azlığı nedeniyle bu çalışmada EAA0–24 saat ölçümleri yapılmamıştır. Üç aylıktan küçük yenidoğanlan ve bebekleri içeren ileriye dönük klinik çalışmalarda kaspufunginin etkililik ve güvenliliğinin yeterli düzeyde çahşıhnadığı kaydedilmelidir.

Irk

Hasta farmakokinetik verileri, beyazlarda, siyahlarda, İspanyol kökenlilerde ve melez ırklarda kaspofunginin farmakokinetik özellikleri yönünden klinik olarak anlamlı farklar göstermemiştir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve maymunlarda intravenöz yolla verilen 7–8 mg/kg’a kadar dozlar kullanılarak yürütülen tekrarlı doz toksisite çalışmaları, sıçanlarda ve maymunlarda enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarını, sıçanlarda histamin salimini belirtilerini ve maymunlarda karaciğere yönelik istenmeyen etkilere dair kanıtları ortaya koymuştur. Sıçanlarda yapılan gelişimsel toksisite çalışmaları, 5 mg/kg dozlarında kaspofunginin fetüs vücut ağırlıklarında azalmalara, omurga, stemebra ve kafatası kemiklerinde eksik kemikleşme insidansmda artışa ve gebe sıçanlarda histamin sahnımı belirtileri gibi istenmeyen matemal etkilere yol açtığını göstermiştir. Servikal kaburgaların insidansmda artış da not edilmiştir. Kaspofungin potansiyel genotoksisite için yapılan in vitro testlerde ve in vivo fare kemik iliği kromozom testinde negatif sonuç elde etmiştir. Hayvanlarda karsinojenik potansiyeli değerlendirmek üzere hiçbir uzun süreli çalışma yapılmamıştır. Erkek ve dişi sıçanlarda günde 5 mg/kg’a kadar dozlarla yürütülen çalışmalarda kaspofungin fertilite üzerinde hiçbir etkiye yol açmamıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Sukroz

Mannitol

Süksinik Asit

Sodyum hidroksit (pH ayarlamak için)

6.2. geçimsizlikler

CAPİFUNG’un diğer intravenöz maddeler, aditifler veya ilaçlarla geçimliliği hakkında hiçbir veri bulunmadığından CAPİFUNG’u başka ilaçlarla karıştırmayın veya aynı anda infuzyonla uygulamayın. DEKSTROZ (a-D-GLUKOZ) İÇEREN SEYRELTİCİLERLE KULLANMAYIN çünkü CAPİFUNG DEKSTROZLU SOLÜSYONLAR İÇERİSİNDE STABİLİTESİNİ KORUMAZ.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonlar

Liyofilize flakonlar buzdolabında 2°C- 8°C’de saklanmalıdır.

Hazırlanmış konsantre ilaç

Hazırlanan CAPİFUNG hasta infüzyon solüsyonu hazırlanmadan önce 1 saat < 25°C’de saklanabilir.

Seyreltilmiş ilaç

IV torba veya şişedeki son hasta infuzyon solüsyonu < 25°C’de 24 saat veya 2°C-8°C’de 48 saat saklanabilir.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, ağzı bromobutil gri lastik tıpa üzerinde Alu kapüşonlu şeffaf plastik flip-off kapak ile kapatılmış renksiz Tip I cam flakon, 1 adet.

6.6. Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

CAnİÜUNG ’u infüzyon için hazıraama

1 – Buzdolabından çıkardığınız CAPİFUNG flakonunu oda ısısına getiriniz.

2– Aseptik olarak 10,8 mL %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu, enjeksiyonluk steril su, enjeksiyonluk bakteriyostatik su (metilparaben ve propilparaben içeren) veya enjeksiyonluk bakteriyostatik su (%0,9 benzil alkol içeren) ekleyiniz.

Not: Her CAPİFUNG flakonu özellikle etiketteki miktarından daha fazla ilaç içerecek şekilde doldurulur. Elde edilen solüsyonun ilaç konsantrasyonu aşağıdaki Tablo 1 ’de listelenmektedir.

Beyaz veya beyazımsı renkte kompakt toz tamamen erimelidir. Berrak bir solüsyon elde edinceye kadar yavaşça çalkalayınız. Solüsyonu hazırlarken ve infüzyondan önce, solüsyonu partiküllü madde veya renk değişikliği bakımından gözle kontrol ediniz. Solüsyon bulanıksa veya çökelme varsa kullanmayınız. Hazırlanan solüsyon 25°C ve altındaki sıcaklıklarda 1 saate kadar saklanabilir. CAPİFUNG flakonları tek kullanımlıktır; kullanılmayan solüsyon atılmalıdır.

3– Aseptik olarak hazırlanan uygun hacimdeki (mL) CAPİFUNG’u 250 mL %0,9, %0,45 veya %0,225 sodyum klorür enjeksiyonu veya laktatlı ringer enjeksiyonu içeren intravenöz torbaya (veya şişe) transfer ediniz. Alternatif olarak, hazırlanan CAPİFUNG hacmi (mL) daha düşük hacimde %0,9, %0,45 veya %0,225 sodyum klorür enjeksiyonu veya laktatlı ringer enjeksiyonuna eklenebilir ancak 0,5 mg/mL son konsantrasyon aşılmamalıdır. Bu infuzyon solüsyonu <25°C’de saklandığında 24 saat içinde veya buzdolabında 2–8°C’de saklandığında 48 saat içinde kullanılmalıdır.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge DoğrmimyKİ0Ufiz­w56zW56akıuYnU­yQ3NRRG83akıks:m0i­teryalİBeig"' TakipAdrAstıhttp:/ıWwW­.turkiye;gOV.tr/Sa­glik-tmeebği"

ve „Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği“ ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Suryapı & Akel İş Merkezi

Rüzgarlıbahçe Mah. Şehit Sinan Eroğlu Cad.

No: 6 34805

Kavacık/Beykoz/İstan­bul

8. ruhsat numarasi

2022/5

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 20.01.2022

Ruhsat yenileme tarihi:

10. küb’ün yeni̇lenme tari̇hi̇