CAMILLA 60 MG FILM KAPLı TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

CAMİLLA 60 mg film kaplı tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Tikagrelor 60 mg

Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız,

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet

Yuvarlak, bikonveks, pembe renkli film kaplı tabletler

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapotik endikasyonlar

Asetil salisilik asit (ASA) ile birlikte uygulanan CAMİLLA, yetişkinlerde; miyokard infarktüsü (Mİ) hikayesi olan (1–3 yıl içinde) ve aterotrombotik olay açısından yüksek risk taşıyan hastalarda aterotrombotik olayların önlenmesinde endikedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şeklicami̇lla kullanan hastalar ayrıca, spesifik olarak kontrendike olmadıkça günde bir kez asa’nın 75-150 mg’lık düşük idame dozunu da kullanmalıdır.

Miyokart infarktüsü öyküsü

1–3 yıl içinde Mİ öyküsü olan ve bir aterotrombotik olay açısından yüksek riskin söz konusu olduğu hastalarda uzatılmış tedavi gerektiğinde günde iki kez CAMİLLA 60 mg doz önerilir (bkz. Bölüm 5.1). Aterotrombotik olay açısından yüksek riske sahip AKS hastalarında CAMİLLA 90 mg veya başka adenozin difosfat (ADP) reseptör inhibitörü ile ilk bir yıllık tedaviden sonra tedaviye ara vermeden devam tedavisi olarak başlanabilir. Tedaviye ayrıca Mİ geçirdikten sonraki 2 yıla kadar veya önceki ADP reseptör inhibitörü tedavisi durdurulduktan sonraki bir yıl içinde de başlanabilir. 3 yılın ötesinde uzatılmış tedavide tikagrelorun etkililiği ve güvenliliği ile ilgili sınırlı veri bulunmaktadır.

Eğer tedavinin değiştirilmesi gerekli olursa ilk CAMİLLA dozu, diğer antitrombositik ilacın son dozundan 24 saat sonra uygulanmalıdır.

Unutulan doz

Tedavide kesintilerden de kaçınılmalıdır. CAMİLLA’nın bir dozunu almayı unutan hastalar, planlanmış olan zamanda yalnızca bir adet tablet olan bir sonraki dozu almalıdır.

Oral kullanım içindir.

CAMİLLA yemeklerle birlikte veya aç karnına alınabilir.

Tablet(ler)i bir bütün olarak yutamayan hastalar için, tabletler ince toz haline gelecek şekilde ezilip yarım bardak suda karıştırılarak hemen içilebilir. Takibinde boş bardak yarım bardak su ile çalkalanıp kalan içerikler de içilmelidir. Karışım ayrıca nazogastrik tüp (CH8 veya daha büyüğü) ile uygulanabilir. Karışımın uygulanmasından sonra nazogastrik tüpü su ile durulamak önemlidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor çalışılmamıştır ve tikagrelorun bu hastalarda kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastaların tedavisinde sınırlı bilgi mevcuttur. Doz ayarlamasına gerek yoktur, ancak tikagrelor dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2) Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Tikagrelorun 18 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. kontrendikasyonlar

Tikagrelore veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm 4.8), Aktif patolojik kanama İntrakraniyal hemoraji öyküsü (Bkz. Bölüm 4.8) Ağır derecede karaciğer yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2) Eşzamanlı uygulama tikagrelore maruziyette belirgin bir artışa neden olabileceği için, güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn.;ketokonazol, klaritromisin, nefazodon, ritonavir ve atazanavir) ile tikagrelorun birlikte kullanılması, (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama riski:

Bilinen kanama riski artmış olan hastalarda tikagrelor kullanımı, aterotrombotik olayların önlenmesinden elde edilecek yarara karşı dengelenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8 ve Bölüm 5.1). Eğer klinik olarak endike ise, tikagrelor aşağıdaki hasta gruplarında dikkatli kullanılmalıdır:

Trombosit transfüzyonu sağlıklı gönüllülerde tikagrelorun antitrombosit etkisini tersine çevirmez ve kanaması bulunan hastalarda klinik yarar sağlaması mümkün değildir. Tikagrelorun desmopressin ile eşzamanlı olarak uygulanması temel kanama zamanını azaltmadığı için, desmopressinin klinik kanama olaylarının tedavisinde etkili olması mümkün değildir (Bkz. Bölüm 4.5).

Antifibrinolitik tedavi (aminokaproik asit veya traneksamik asit) ve/veya rekombinant faktör VIIa tedavisi hemostazı artırabilir. Kanamanın sebebi tanımlanıp kontrol altına alındıktan sonra tikagrelor tedavisi yeniden başlatılabilir.

Cerrahi:

Hastalara, herhangi bir cerrahi işlem planlanmadan önce ve herhangi bir yeni tıbbi ürün kullanmadan önce, tikagrelor aldıkları konusunda hekimlerini ve diş hekimlerini bilgilendirmeleri konusunda tavsiye verilmelidir.

Koroner arter bypass greft (KABG) operasyonu geçiren PLATO hastalarında, ameliyattan önceki birinci gün içinde ilaç kullanımı durdurulduğunda tikagrelor ile, klopidogrelden daha fazla kanama meydana gelmiş; ancak ameliyattan 2 veya daha fazla gün önce tedavi durdurulduktan sonra majör kanama olaylarının oranı klopidogrel ile karşılaştırıl­dığında benzer olmuştur (bkz. Bölüm 4.8). Eğer hastaya elektif cerrahi uygulanacaksa ve antitrombositik etki istenmiyorsa, tikagrelor ameliyattan 5 gün önce kesilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Daha önce iskemik inme geçirmiş hastalar:

Daha önce iskemik inme geçirmiş AKS hastaları, 12 aya kadar tikagrelor ile tedavi edilebilir (PLATO çalışması).

PEGASUS çalışmasına daha önce iskemik inme geçirmiş Mİ öyküsü olan hastalar dahil edilmemiştir. Bu nedenle, veri yokluğu nedeniyle bu hastalarda bir yılı aşan tedavi önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Tikagrelor kullanımı ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.3). Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor ile deneyim sınırlı olduğundan bu hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).

Bradikardik olaylar için risk altında olan hastalar:

Holter EKG takibi klopidogrele kıyasla tikagrelor ile uygulanan tedavi sırasında genellikle asemptomatik olan ventriküler duraklamaların sıklığında artış olduğunu göstermiştir. Bradikardik olay riski artan hastalar (örn., hasta sinüs sendromu, 2. veya 3. derece AV blok veya bradikardiye bağlı senkop gözlenen pacemaker olmayan hastalar) tikagrelorun etkililiğinin ve güvenliliğinin değerlendirildiği ana çalışmalardan hariç tutulmuştur. Bu sebeple sınırlı klinik deneyim nedeniyle, tikagrelor bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Ek olarak, tikagrelor, bradikardiyi uyardığı bilinen tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, PLATO çalışmasında bradikardiyi uyardığı bilinen bir ya da daha fazla tıbbi ürünün (örn., %96 beta blokörler, %33 kalsiyum kanal blokörleri diltiazem ve verapamil ve %4 digoksin) eşzamanlı uygulanmasının ardından klinik açıdan anlamlı advers reaksiyon kanıtı gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.5).

PLATO’da Holter alt çalışması sırasında, AKS’nin akut fazı süresince klopidogrele kıyasla tikagrelor ile daha fazla hastada >3 saniyelik ventriküler duraklamalar ortaya çıkmıştır. Tikagrelor ile Holter tespitli ventriküler duraklamalardaki artış, genel çalışma popülasyonu ile karşılaştırıl­dığında AKS’nin akut fazı sırasında kronik kalp yetmezliği (KKY) olan hastalarda daha yüksek bulunmuştur; fakat bu etki, tikagrelor ile birinci ayda ya da klopidogrel ile karşılaştırıl­dığında gözlenmemiştir. Bu hasta popülasyonundaki bu dengesizlik ile ilişkili (senkop ya da pacemaker yerleştirmesi dahil) advers klinik sonuç bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Dispne:

Dispne, tikagrelor ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Şiddeti genellikle hafif ila orta arasında değişmiş ve sıklıkla tedavinin kesilmesini gerektirmeden düzelmiştir. Astım/KOAH (Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı) hastalarında tikagrelor ile dispne olayının meydana gelmesindeki mutlak risk artmış olabilir. Tikagrelor, astım ve/veya KOAH öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Mekanizma henüz aydınlatılmamıştır. Bir hastanın yeni, uzun süreli veya ağırlaşan dispne olayını bildirmesi durumunda, bu olay detaylıca araştırılmalı ve tolere edilemezse tikagrelor tedavisi durdurulmalıdır. Daha fazla bilgi için Bölüm 4.8’e bakınız.

Kreatinin yükselmeleri:

Tikagrelor ile tedavi sırasında kreatinin düzeyleri yükselebilir. Mekanizma henüz aydınlatılmamıştır. Rutin tıbbi uygulamalara göre böbrek fonksiyonları kontrol edilmelidir. Ayrıca AKS hastalarında böbrek fonksiyonlarının, tikagrelor ile tedaviye başlandıktan bir ay sonra, >75 yaş hastalara, orta/şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara ve bir anjiyotensin reseptör blokörü (ARB) ile eşzamanlı tedavi alan hastalara özel dikkat gösterilerek kontrol edilmesi önerilir.

Ürik asit artışı:

Tikagrelor ile tedavi sırasında hiperürisemi oluşabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Hiperürisemi ya da gut artriti öyküsü olan hastalarda dikkat edilmesi önerilir. İhtiyati tedbir olarak ürik asit nefropatisi olan hastalarda tikagrelor kullanımı önerilmemektedir.

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP)

Tikagrelor kullanımıyla ilgili olarak çok nadiren Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP) bildirilmiştir. Nörolojik bulgular, böbrek disfonksiyonu ya da ateş ile ilişkili olabilen trombositopeni ve mikroanjiyopatik hemolitik anemi ile karakterizedir. TTP, plazmaferez de dahil acil tedavi gerektiren potansiyel olarak ölümcül bir durumdur.

Heparin ile indüklenen trombositopeni (HIT) tanısı koymak için kullanılan trombosit fonksiyon testleri ile enterferans

HIT tanısı koymak için kullanılan heparin ile indüklenen trombosit aktivasyonu (HIPA) testinde, hastanın serumunda bulunan anti-trombosit faktör 4/heparin antikorları, heparin varlığında sağlıklı donörlerin trombositlerini aktive eder.

Tikagrelor uygulanan hastalarda, HIT için kullanılan trombosit fonksiyon testlerinde (HIPA testi dahildir, ancak bununla sınırlı olmayabilir) yanlış negatif sonuçlar bildirilmiştir. Bu durum, testin içerdiği sağlıklı donörlere ait trombositler üzerindeki P2Y12 reseptörünün hastanın serumundaki/plaz­masındaki tikagrelor tarafından inhibe edilmesi ile ilgilidir. HIT trombosit fonksiyon testlerinin yorumlanması için, tikagrelor ile eşzamanlı tedavi hakkında bilgi sağlanması gereklidir.

HIT gelişen hastalarda, tikagrelor ile tedaviye devam edilmesinin yarar-risk değerlendirmesi, hem HIT’nin protrombotik durumu, hem de eşzamanlı antikoagülan ve tikagrelor tedavisinde artan kanama riski dikkate alınarak yapılmalıdır.

Diğer:

İdame ASA dozu ve klopidogrele kıyasla tikagrelorun bağıl etkililiğinin araştırıldığı PLATO çalışmasında gözlenmiş olan bir ilişki temel alınarak, tikagrelor ve 300 mg üzerindeki ASA’nın yüksek idame dozunun eşzamanlı uygulanması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 5.1).

Tedavinin erken kesilmesi:

CAMİLLA dahil herhangi bir antitrombositik tedavinin erken kesilmesi, hastanın altta yatan hastalığına bağlı olarak kardiyovasküler (KV) ölüm ve Mİ riskinde artışa neden olabilir. Bu nedenle tedavinin erken kesilmesinden kaçınılmalıdır.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Tikagrelor esasen bir CYP3A4 substratıdır ve zayıf bir CYP3A4 inhibitörüdür. Tikagrelor aynı zamanda bir P-glikoprotein (P-gp) substratı ve zayıf bir P-gp inhibitörüdür ve P-gp substratlarına maruziyeti artırabilir.

Tıbbi ve diğer ürünlerin CAMİLLA üzerindeki etkisi

CYP3A4 inhibitörleri

CYP3A4 indükleyicileri

Rifampisinin tikagrelor ile birlikte uygulanması, tikagrelorun Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %73 ve %86 azaltmıştır. Aktif metabolitin Cmaks değeri değişmemiş ve EAA değeri %46 azalmıştır. Diğer CYP3A4 indükleyicilerinin (örn.; fenitoin, karbamazepin ve fenobarbital) tikagrelore maruziyeti azaltması beklenmektedir. Tikagrelorun güçlü CYP3A indükleyicileri ile birlikte uygulanması, tikagrelor maruziyetini ve etkililiğini azaltabilir; bu nedenle tikagrelor ile eşzamanlı olarak uygulanmaları tercih edilmez.

Siklosporin (P-gp ve CYP3A inhibitörü)

Tikagrelor ile siklosporinin (600 mg) birlikte uygulanması, tikagrelorun Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2.3 ve 2.8 kat artırmıştır. Siklosporin varlığında aktif metabolitin EAA değeri %32 artarken, Cmaks %15 azalmıştır.

Tikagrelorun, potent P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ve orta düzeyde CYP3A4 inhibitörleri (örn.; verapamil, kinidin) olan ve tikagrelor maruziyetini de artırabilecek diğer etkin maddelerle eşzamanlı kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. Eğer bu ilişkiden kaçınılamıyorsa eşzamanlı uygulama dikkatle yapılmalıdır.

Diğerleri

Klinik farmakoloji etkileşim çalışmaları, tikagrelorun heparin, enoksaparin ve ASA veya desmopresin ile birlikte uygulanmasının, tek başına tikagrelor uygulanmasına kıyasla tikagrelor ya da aktif metabolit farmakokinetiği ya da ADP’nin indüklediği trombosit agregasyonu üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir. Klinik olarak endike olduğu takdirde, hemostazı değiştiren tıbbi ürünler tikagrelor ile kombinasyon halinde uygulanırken dikkatle kullanılmalıdır.

Morfinle tedavi uygulanan AKS’li hastalarda tikagrelor ve aktif metabolitinin de aralarında olduğu oral P2Y12 inhibitörlerine gecikmiş ve azalmış maruziyet gözlenmiştir (tikagrelor maruziyetinde %35 azalma). Bu etkileşim azalmış gastrointestinal motiliteyle ilişkili olabilir ve diğer opioidler için de geçerli olabilir. Bu durumun klinik önemi bilinmemektedir fakat veriler tikagrelor ve morfinin eşzamanlı uygulandığı hastalarda tikagrelorun etkililiğinde azalma olması potansiyeline işaret etmiştir. Morfinin durdurulamayacağı ve hızlı P2Y12 inhibisyonunun gerekli görüldüğü AKS’li hastalarda parenteral bir P2Y12 inhibitörünün kullanılması düşünülebilir.

Tikagrelorun diğer tıbbi ürünler üzerinde etkisi

CYP3A4 ile metabolize olan tıbbi ürünler

Tikagrelor hafif bir CYP3A4 inhibitörüdür. Tikagrelor ile dar terapötik indekse sahip CYP3A4 substratlarının (örn.; sisaprid ya da ergot alkaloidleri) birlikte uygulaması önerilmez; çünkü tikagrelor bu tıbbi ürünlere maruziyeti artırabilir.

P-glikoprotein (P-gp) substratları (dıgoksın, siklosporin dahil)

Eşzamanlı tikagrelor uygulaması digoksinin Cmaks değerini %75 ve EAA değerini %28 artırmıştır. Tikagrelor ile eşzamanlı uygulamanın ardından ortalama taban digoksin düzeyleri yaklaşık olarak %30 artmış, bazı kişilerdeki artış maksimum 2 kata kadar ulaşmıştır. Digoksin varlığında tikagrelorun ve aktif metabolitinin Cmaks ve EAA değerleri etkilenmemiştir. Bu nedenle, digoksin gibi dar terapötik indekse sahip olan ve P-gp bağımlı tıbbi ürünlerin tikagrelor ile eşzamanlı uygulanmasında uygun klinik ve/veya laboratuvar takibinin yapılması önerilmektedir.

Tikagrelorun, sisklosporin kan düzeyleri üzerinde etkisi olmamıştır. Tikagrelorun diğer P-gp substratları üzerindeki etkileri çalışılmamıştır.

CYP2C9 ile metabolize olan tıbbi ürünler

Tikagrelorun tolbutamid ile birlikte uygulanması, her iki tıbbi ürünün de plazma düzeylerini değiştirmemiş, bu da tikagrelorun CYP2C9 inhibitörü olmadığı ve varfarin ve tolbutamid gibi CYP2C9 bağımlı metabolize olan tıbbi ürünlerin metabolizmasını değiştirmeyeceği izlenimini vermiştir.

Oral kontraseptifler

Tikagrelorun levonorgestrel ve etinil estradiol ile birlikte uygulanması etinil estradiol maruziyetini yaklaşık %20 artırmış; fakat levonorgestrelin farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Levonorgestrel ve etinil estradiol tikagrelor ile birlikte uygulandığında oral kontraseptifin etkililiği üzerinde klinik olarak ilişkili bir etki beklenmemektedir.

Bradikardiyi indüklediği bilinen tıbbi ürünler

Çoğunlukla asemptomatik olan ventriküler duraklamalar ve bradikardi gözlemleri nedeniyle, CAMİLLA’nın bradikardiyi uyardığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı uygulaması sırasında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Bununla birlikte, PLATO çalışmasında bradikardiyi uyardığı bilinen bir ya da daha fazla tıbbi ürünün (örn.; %96 beta blokörler, %33 kalsiyum kanal blokörleri diltiazem ve verapamil ve %4 digoksin) eşzamanlı uygulamasının ardından klinik açıdan anlamlı advers reaksiyon kanıtı gözlenmemiştir.

Diğer eşlik eden tedavi

Klinik çalışmalarda tikagrelor, uzun vadede eşzamanlı hastalıklar için gerekli oldukça ASA, proton pompası inhibitörleri, statinler, beta-blokörler, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör blokörleri ile birlikte ve heparin, düşük molekül ağırlıklı heparin ve intravenöz GpIIb/IIIa inhibitörleri ile birlikte kısa süreler için yaygın şekilde uygulanmıştır (bkz. Bölüm 5.1). Bu tıbbi ürünlerle klinik olarak anlamlı advers etkileşimler gözlendiğine dair bulgu yoktur.

Tikagrelorun heparin, enoksaparin veya desmopressin ile eşzamanlı uygulanmasının aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTZ), aktive pıhtılaşma zamanı (APZ) veya faktör Xa miktar testleri üzerinde etkisi olmamıştır. Bununla birlikte, potansiyel farmakodinamik etkileşimler nedeniyle tikagrelorun, hemostazı değiştirdiği bilinen tıbbi ürünler ile bir arada uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır.

Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) (örn.;paroksetin, sertralin ve sitalopram) ile kutanöz kanama anomalilerini içeren raporlar nedeniyle, kanama riskini artırabileceğinden tikagrelor ile SSRI’lar uygulanırken dikkatli olunması önerilmektedir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tikagrelor ile tedavi süresince gebe kalmamak için uygun doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Tikagrelorun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesi bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Tikagrelor gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Hayvanlardan elde edilen mevcut farmakokinetik/tok­sikolojik veriler, tikagrelorun ve aktif metabolitlerinin süte geçtiğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3). Yenidoğanlar/be­bekler için risk göz ardı edilemez. Çocuk için emzirmenin yararları ve kadın için tedavinin yararları dikkate alınarak, emzirmenin kesilmesine ya da tikagrelor tedavisinin kesilmesine/bu tedaviden kaçınılmasına karar verilmelidir.

Tikagrelorun deney hayvanlarında erkek veya dişi fertilitesi üzerinde etkisi bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Tikagrelorun araç ve makine kullanma yetisi üzerinde etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir etkilere sahiptir. Tikagrelor ile tedavi süresince sersemlik ve konfüzyon bildirilmiştir. Bu nedenle, bu semptomların görüldüğü hastalar araç veya makine kullanırken dikkatli olmalıdır.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Tikagrelorun güvenlilik profili 39,000’in üzerinde hastayı içeren iki büyük faz 3 sonuç çalışmasında (PLATO ve PEGASUS) değerlendirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

PLATO çalışmasında tikagrelor tedavisi alan hastalarda advers olaylar sebebiyle tedaviyi bırakma insidansı, klopidogrel kullanan hastalara göre daha yüksek olmuştur (%7.4’e karşın

%5.4). PEGASUS çalışmasında tikagrelor tedavisi alan hastalarda advers olaylar sebebiyle tedaviyi bırakma insidansı, tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırıl­dığında daha yüksektir (tikagrelor 60 mg + ASA için %16.1’e karşın tek başına ASA tedavisi için %8.5). Tikagrelor ile tedavi edilen hastalarda en yaygın bildirilen advers reaksiyonlar kanama ve dispnedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablolanmış özeti

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, tikagrelor ile yapılan çalışmaları takiben ya da pazarlama sonrası deneyimde bildirilmiş olanlara göre tanımlanmıştır.

Advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfına (SOC) göre listelenmiştir. Advers reaksiyonlar, her bir SOC içinde sıklık kategorilerine göre sıralanmıştır ve azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila < 1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Yaygın olmayan: Tümör kanamaları a

Çok yaygın: Kan hastalığı kanamaları b

Bilinmiyor: Trombotik Trombositopenik Purpurac

Yaygın olmayan: Anjiyoödemc içeren hipersensivite

Çok yaygın: Hiperürisemi d

Yaygın: Gut/Gut artriti

Yaygın olmayan: Konfüzyon

Yaygın: Sersemlik, senkop, başağrısı

Yaygın olmayan: İntrakraniyal hemoraji m

Yaygın olmayan: Göz hemorajisi e

Yaygın: Vertigo

Yaygın olmayan: Kulak hemorajisi

Yaygın: Hipotansiyon

Çok yaygın: Dispne

Yaygın: Solunum sistemi kanamaları f

Yaygın: Gastrointestinal hemoraji g, diyare, bulantı, dispepsi, konstipasyon

Yaygın olmayan: Retroperitoneal hemoraji

Yaygın: Deri altı veya deride kanama h, kaşıntı, döküntü

Yaygın olmayan: Kasta kanamalar i

Yaygın: İdrar yolunda kanama j

Yaygın olmayan: Üreme sistemi kanamaları k

Yaygın: Kan kreatinin düzeyinde artış d

Yaygın: Post-prosedürel hemoraji, travmatik kanamalarl

a örn.; mesane kanseri, gastrik kanser, kolon kanseri nedeniyle kanama.

b örn.; morarmaya, spontan hematoma, hemorajik diatez eğilimde artış.

c Pazarlama sonrası teşhis edilmiş deneyim

d Sıklıklar laboratuvar gözlemlerinden elde edilmiştir (Başlangıçta referans aralığının altında ya da referans aralığı dahilinde değerden ürik asit artışı > normalin üst sınırı. Başlangıca göre >%50 kreatinin artışları) ve ham advers olay bildirim sıklığı değildir.

e örn.; konjonktival, retinal, intraoküler kanama.

f örn.; burun kanaması, hemoptizi.

g örn.; dişeti kanaması, rektal hemoraji, gastrik ülser hemorajisi.

h örn.; ekimoz, cilt hemorajisi, peteşi.

i örn.; hemartroz, kas hemorajisi.

j örn.; hematüri, hemorajik sistit.

k örn.; vajinal hemoraji, hematospermi, post-menopozal hemoraji.

l örn.; kontüzyon, travmatik hematom, travmatik hemoraji.

m örn., spontan, prosedürle ilgili veya travmatik intrakranial hemoraji.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Kanama

PLATO çalışmasındaki kanama bulguları

PLATO çalışmasındaki kanama oranlarının genel sonucu Tablo 1’de gösterilmiştir.

Tablo 1 – Genel kanama olaylarının analizi, 12 ayda Kaplan-Meier tahminleri (PLATO)

Majör Ölümcül/Yaşamı Tehdit Edici Kanama: Hemoglobinde >50 g/L azalma ya da >4 birim eritrosit transfüzyonu ile klinik olarak belirgin; veya ölümcül; veya intrakraniyal; veya kardiyak tamponad ile intraperikardiyal; veya pressörler veya cerrahi ameliyat gerektiren şiddetli hipotansiyon veya hipovolemik şokun eşlik ettiği.

Majör Diğer: Hemoglobinde 30–50 g/L azalma ya da 2–3 birim eritrosit transfüzyonu ile klinik olarak belirgin; veya anlamlı derecede engelleyici.

Minör Kanama: Kanamanın durdurulması veya tedavi etmek için tıbbi müdahale gerektiren. TIMI Majör Kanama: Hemoglobinde >50 g/L azalma veya intrakraniyal hemoraji ile klinik olarak belirgin.

TIMI Minör Kanama: Hemoglobinde 30–50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin.

*Tek açıklayıcı değişken olarak tedavi grubu ile Cox orantısal tehlike modelinden hesaplanan p-değeri.

Tikagrelor ve klopidogrelde PLATO Majör ölümcül/yaşamı tehdit edici kanama, PLATO toplam majör kanama, TIMI Majör kanama veya TIMI Minör kanama oranları bakımından farklılık göstermemiştir değildir (Tablo 1). Ancak klopidogrel ile karşılaştırıl­dığında tikagrelor ile daha fazla PLATO Majör + Minör kanama bileşimi meydana gelmiştir. PLATO’da daha az sayıda hastada ölümcül kanama olmuştur; Tikagrelor için 20 (%0.2) ve klopidogrel için 23 (%0.3) (Bkz. Bölüm 4.4).

Yaş, cinsiyet, ağırlık, ırk, coğrafi bölge, eşzamanlı hastalıklar, eşlik eden tedavi ve önceki inme veya geçici iskemik atak dahil tıbbi öykü parametrelerinden hiçbiri genel ya da prosedürel olmayan PLATO Majör kanamayı öngörmemiştir. Dolayısıyla, herhangi bir kanama alt grubu için belirli bir grubun risk altında olduğu teşhis edilmemiştir.

CABG ilişkili kanama:

PLATO çalışmasında, koroner arter bypass graft (CABG) ameliyatı geçiren 1584 hastanın (kohortun %12’si) %42’sinde tedavi grupları arasında fark olmaksızın PLATO Majör Ölümcül/Yaşamı tehdit edici kanama meydana gelmiştir. Ölümcül CABG kanaması her tedavi grubunda 6 kişide meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

CABG ile ilişkili olmayan kanama ve prosedürel ilişkili olmayan kanama:

Tikagrelor ve klopidogrel CABG olmayan PLATO tanımlı Majör Ölümcül/Yaşamı tehdit edici kanama açısından farklılık göstermemiştir; fakat PLATO tanımlı Toplam Majör, TIMI Majör ve TIMI Majör + Minör kanama tikagrelor ile daha yaygın olarak görülmüştür. Benzer şekilde, prosedürle ilişkili tüm kanamalar çıkarıldığında, klopidogrele kıyasla tikagrelor ile daha fazla kanama meydana gelmiştir (Tablo 1). Prosedürel olmayan kanama nedeniyle tedaviyi kesme, klopidogrel (%1.2; p<0.001) ile karşılaştırıl­dığında tikagrelor (%2.9) ile daha yaygın olarak görülmüştür.

İntrakraniyal kanama:

Klopidogrel (n=14 kanama, %0.2) ile karşılaştırıl­dığında tikagrelor (26 hastada n=27 kanama, %0.3) ile daha fazla prosedürel olmayan intrakraniyal kanama meydana gelmiştir; bunlar arasında tikagrelor ile 11 kanama ve klopidogrel ile 1 kanama ölümcüldür. Genel ölümcül kanamalarda farklılık bulunmamıştır.

PEGASUS çalışmasında kanama bulguları

PEGASUS çalışmasındaki genel kanama olayları sonuçları Tablo 2’de gösterilmektedir.

Tablo 2 – Genel kanama olaylarının analizi, 36 ayda Kaplan-Meier tahminleri

(PEGASUS) _____________­__________'_____________­_____________

TIMI Majör: Ölümcül kanama VEYA herhangi bir intrakraniyal kanama VEYA hemoglobinde (Hgb) >50 g/L’lik düşme veya Hgb mevcut olmadığında hemotokritte (Hct) %15’lik düşme ile ilişkili klinik olarak belirgin hemoraji bulguları.

Ölümcül: 7 gün içinde doğrudan ölüme yol açan bir kanama olayı. İK: İntrakraniyal Kanama (İntrakraniyal hemoraji).

Diğer TIMI Majör: Ölümcül olmayan İK olmayan TIMI Majör kanama.

TIMI Minör: Hemoglobinde 30–50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin.

Tıbbi müdahale gerektiren TIMI: Müdahale gerektiren VEYA hastaneye yatışa yol açan VEYA değerlendirmeyi gerektiren.

PLATO Majör Ölümcül/Yaşamı tehdit edici: Ölümcül kanama VEYA herhangi bir intrakraniyal kanama VEYA kardiyak tamponad ile intraperikardiyal VEYA presör/inotrop veya ameliyat gerektiren hipovolemik şok veya şiddetli hipotansiyon ile VEYA hemoglobinde >50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin VEYA > 4 ünite eritrosit

transfüzyonu.

PLATO Majör Diğer: Anlamlı derecede engelleyici VEYA hemoglobinde 30–50 g/L azalma ile klinik olarak belirgin VEYA 2–3 ünite eritrosit transfüzyonu.

PLATO Minör: Kanamayı durdurmak veya tedavi etmek için tıbbi girişim gerektiren.

PEGASUS çalışmasında, günde iki kez tikagrelor 60 mg için TIMI Majör kanama tek başına ASA için olandan daha yüksektir. Ölümcül kanama için kanama riskinde artış görülmemiş ve tek başına ASA tedavisine kıyasla sadece intrakraniyal hemorajilerde küçük bir artış gözlenmiştir. Çalışmada birkaç ölümcül kanama olayı yaşanmıştır: Tikagrelor 60 mg için 11 (%0.3) ve tek başına ASA tedavisi için 12 (%0.3). Tikagrelor 60 mg ile TIMI Majör kanama riskinde gözlenen artışın nedeni, başlıca gastrointestinal sistem organ sınıfındaki olaylardan kaynaklanan Diğer TIMI Majör kanama sıklığının daha yüksek olmasıdır.

TIMI Majöre benzer kanama paternlerinde artış, TIMI Majör veya Minör ve PLATO Majör ve PLATO Majör veya Minör kanama kategorileri için görülmüştür (Bkz. Tablo 2). Kanama nedeniyle tedavinin kesilmesi tek başına ASA tedavisine kıyasla tikagrelor 60 mg ile daha yaygındır (sırasıyla %6.2 ve %1.5). Bu kanamaların büyük çoğunluğu burun kanaması, morarma ve hematomlar gibi daha düşük ciddiyette (TIMI tıbbi müdahale gerektiren olarak sınıflandırılmış) kanamalardır.

Tikagrelor 60 mg’ın kanama profili TIMI Majör, TIMI Majör veya Minör ve PLATO Majör kanama olayları için çoklu önceden tanımlanmış alt gruplar arasında (örn.; yaş, cinsiyet, kilo, ırk, coğrafik bölge, eşzamanlı rahatsızlıklar, eşzamanlı tedavi ve tıbbi öykü) tutarlı bulunmuştur.

İntrakraniyal kanama:

Spontan intrakraniyal hemorajiler tikagrelor 60 mg ve tek başına ASA tedavisi için benzer oranlarda bildirilmiştir (her iki tedavi grubunda da n=13, %0.2). Travmatik ve prosedürle ilişkili intrakraniyal hemorajiler tek başına ASA tedavisine (n=10, %0.1) kıyasla tikagrelor 60 mg tedavisi ile küçük bir artış göstermiştir (n=15, %0.2). Tikagrelor 60 mg ile 6 ölümcül intrakraniyal kanama ve tek başına ASA tedavisi ile 5 ölümcül intrakraniyal kanama meydana gelmiştir. İntrakraniyal kanama insidansı, araştırma altındaki popülasyonun anlamlı komorbidite ve kardiyovasküler risk faktörleri dikkate alındığında her iki tedavi grubunda da düşük olmuştur.

Dispne:

Tikagrelor ile tedavi edilen hastalarda bir tür nefessizlik hissi olan dispne bildirilmiştir. PLATO çalışmasında dispne advers olayları (AO’lar) (dispne, istirahat sırasında dispne, efora bağlı dispne, paroksimal nokturnal dispne ve nokturnal dispne), bir arada ele alındığında, tikagrelor ile tedavi edilen hastaların %13.8’i, ve klopidogrel ile tedavi edilen hastaların %7.8’si tarafından bildirilmiştir. Tikagrelor alan hastaların %2.2’sinde ve klopidogrel alan kullanan hastaların %0.6’sında araştırmacılar dispnenin PLATO çalışmasındaki tedaviyle nedensellik ilişkisi içinde olduğunu ve azının ciddi olduğunu düşünmüştür (%0.14 tikagrelor; %0.02 klopidogrel) (Bkz. Bölüm 4.4). En çok bildirilen dispne semptomları hafif ila orta şiddette olmuş ve çoğu tedavi başlangıcından kısa bir süre sonra tek bir epizot olarak bildirilmiştir.

Klopidogrel ile karşılaştırıl­dığında, tikagrelor ile tedavi edilen astım/KOAH hastalarında ciddi-olmayan dispne (tikagrelor ile %3.29’a karşın klopidogrel ile %0.53) ve ciddi dispne (tikagrelor ile %0.38’e karşın klopidogrel ile %0.00) yaşama riski artmış olabilir. Mutlak terimlere göre, bu risk genel PLATO popülasyonunda­kinden daha yüksek bulunmuştur. Tikagrelor, astım ve/veya KOAH öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Epizotların yaklaşık %30’u 7 gün içerisinde düzelmiştir. PLATO çalışmasına başlangıçta konjestif kalp yetmezliği, KOAH veya astımı olan hastalar dahil edilmiştir; bu hastalar ve yaşlılarda dispne bildirme olasılığı daha muhtemeldir. Klopidogrel alanlar için %0.1 oranı ile karşılaştırıl­dığında tikagrelor için hastaların %0.9’u dispne nedeniyle çalışma ilacını bırakmıştır. Tikagrelor ile daha yüksek dispne insidansına yeni veya kötüleşen kalp veya akciğer hastalığı eşlik etmemiştir (bkz. Bölüm 4.4). Tikagrelor pulmoner fonksiyon testlerini etkilemez.

PEGASUS çalışmasında dispne, günde iki kez tikagrelor 60 mg alan hastaların %14.2’sinde ve tek başına ASA alan hastaların %5.5’inde bildirilmiştir. PLATO çalışmasında en çok bildirilen dispne olayları hafif ila orta şiddete olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Dispne bildiren hastalar daha yaşlı olma ve daha sık olarak da temelde dispne, KOAH veya astım hastası olma eğilimindedir.

Araştırmalar

Ürik asit yükselmeleri: PLATO çalışmasında, klopidogrel alan hastalar ile %13 olan oran ile kıyaslandığında tikagrelor alan hastaların %22’sinde serum ürik asit, normalin üst sınırından daha fazla yükselmiştir. PEGASUS çalışmasında karşılık gelen değerler tikagrelor 90 mg, 60 mg ve plasebo için sırasıyla %9.1, %8.8 ve %5.5 olmuştur. Ortalama serum ürik asit klopidogrel ile yaklaşık %7.5 olan oran ile karşılaştırıl­dığında tikagrelor ile yaklaşık %15 artmış ve tedavi durdurulduktan sonra tikagrelor tedavisinde yaklaşık %7’ye düşmüştür; ancak klopidogrel ile bir azalma gözlenmemiştir. PEGASUS çalışmasında tikagrelor 90 mg ve 60 mg için ortalama serum ürik asit düzeylerinde sırasıyla %6.3 ve %5.6’lık geri dönüşlü yükselmeler bulunmuş, plasebo grubunda ise %1.5’lik bir azalma yaşanmıştır. PLATO çalışmasında gut artriti sıklığı tikagrelor için %0.2’ye karşın klopidogrel için %0.1 bulunmuştur. PEGASUS çalışmasında gut/gut artriti için karşılık gelen değerler tikagrelor 90 mg, 60 mg ve plasebo için sırasıyla %1.6, %1.5 ve %1.1’dir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (; e- posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Tikagrelor 900 mg’a kadar olan tekli dozlarda iyi tolere edilir. Gastrointestinal toksisitenin, tekli yükselen doz çalışmasında doz sınırlayıcı olduğu belirlenmiştir. Doz aşımı ile ortaya çıkabilecek diğer klinik olarak anlamlı advers etkiler arasında dispne ve ventriküler duraklamalar mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.8).

Doz aşımı durumunda yukarıdaki potansiyel advers reaksiyonlar meydana gelebilir ve bu durumda EKG takibi düşünülmelidir.

Tikagrelorun etkilerini tersine çevirecek bilinen bir antidot halihazırda mevcut değildir ve tikagrelor diyalizle temizlenebilir değildir (Bkz. Bölüm 5.2). Doz aşımı tedavisinde yerel standart tıbbi uygulamalar takip edilmelidir. Aşırı tikagrelor dozunda, beklenen etki trombosit inhibisyonu ile ilişkili olarak kanama riski süresinin uzamasıdır. Trombosit transfüzyonunun kanama bulunan hastalarda klinik yarar sağlaması mümkün değildir (Bkz. Bölüm 4.4). Eğer kanama gözlenirse, uygun destekleyici tedbirler alınmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Trombosit agregasyon inhibitörleri (Heparin hariç)

ATC kodu: B01AC24

Etki mekanizması:

Tikagrelor, oral, doğrudan etkili, P2Y12 reseptör antagonistine selektif ve geri dönüşümlü olarak bağlanan ve ADP-aracılı P2Y12’ye bağımlı trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu engelleyen, siklopentiltri­azolopirimidin (SPTP) kimyasal sınıfının bir üyesi olan tikagrelor içermektedir. Tikagrelor ADP’nin bağlanmasını engellemez; ancak P2Y12 reseptörüne bağlandığı zaman ADP-uyarılı sinyal iletimini engeller. Trombositler aterosklerotik hastalığın trombotik komplikasyonlarının başlaması ve/veya gelişmesinde yer aldıklarından, trombosit fonksiyon inhibisyonunun ölüm, Mİ veya inme gibi KV olay riskini azalttığı gösterilmiştir.

Tikagrelor, aynı zamanda dengeleyici nükleozid taşıyıcısı-1 (ENT-1)’i inhibe ederek lokal endojen adenozin düzeylerini de arttırır.

Tikagrelorun sağlıklı gönüllülerde ve AKS hastalarında adenozin kaynaklı aşağıdaki etkileri güçlendirdiği belirlenmiştir: vazodilatasyon (sağlıklı gönüllülerde ve AKS hastalarında koroner kan akışı artışları ile ölçülür; baş ağrısı), trombosit fonksiyonu inhibisyonu (in vitro koşullarda insan tam kanında) ve dispne. Bununla birlikte, adenozinde gözlenen artışlar ve klinik sonuçlar (örn., morbidite-mortalite) arasındaki bağ henüz tam olarak açıklığa kavuşturulmuş değildir

Farmakodinamik etkiler

Etkinin başlaması

Tikagrelor için 180 mg yükleme dozundan 0.5 saat sonra yaklaşık %41’lik ortalama trombosit agregasyon inhibisyonu (TAİ) değeri ile gösterildiği üzere, ASA tedavisi görmekte olan stabil koroner arter hastalığı (KAH) olan hastalarda tikagrelor hızlı bir farmakolojik etki başlangıcı gösterir; %89’luk maksimum TAİ etkisi dozdan 2–4 saat sonra ortaya çıkar ve 2–8 saat arasında sürer. Hastaların %90’ında son uzatılmış TAİ, dozdan 2 saat sonra >%70 olmuştur.

Etkinin sonlanması

Eğer KABG prosedürü planlanıyorsa, tikagrelorun prosedürden önce 96 saatten daha kısa bir süre içerisinde kesilmesi durumunda tikagrelor kanama riski klopidogrele göre artmaktadır.

Geçiş verileri

Klopidogrel 75 mg’dan günde iki kez tikagrelor 90 mg’a geçiş, %26.4 mutlak TAİ artışı ile sonuçlanır ve tikagrelordan klopidogrele geçiş %24.5 mutlak TAİ azalması ile sonuçlanır. Hastalar antitrombositik etkide herhangi bir kesinti olmaksızın klopidogrelden tikagrelore geçebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Tikagrelorun etkililiği ve güvenliliği için klinik bulgular iki faz 3 çalışmasından elde edilmiştir:

PLATO çalışması (Akut Koroner Sendromlar)

PLATO çalışmasına stabil olmayan anjina (UA), ST yükselmesiz miyokart infarktüsü (NSTEMI) veya ST yükselmeli miyokart infarktüsü (STEMI) semptomları başladıktan sonraki 24 saat içerisinde gelen ve ilk tedavisi medikal veya perkütan koroner müdahale (PKM) ya da KABG olan 18,624 hasta dahil edilmiştir.

Klinik etkililik

Arka plan tedavisi olarak günde bir kez ASA kullanıldığında, günde iki kez tikagrelor 90 mg, KV ölüm, Mİ veya inmeden oluşan birleşik sonlanım noktasını önlemede günde bir kez 75 mg klopidogrele göre üstünlük göstermiş, oluşan farka ise KV ölüm ve Mİ sebebiyet vermiştir. Hastalar 300 mg klopidogrel yükleme dozu (PKM varsa 600 mg olması mümkündür) veya 180 mg tikagrelor dozu almıştır.

Bu sonuç erken dönemde ortaya çıkmış (30 günde mutlak risk azalması [MRA] %0.6 ve nispi risk azalması [NRA] %12), 12 aylık dönemin tamamında sabit bir tedavi etkisi söz konusu olmuş, %16’lık NRA ile senede %1.9’lık MRA sağlanmıştır. Bu bulgu, hastaların 12 ay süreyle günde iki kez tikagrelor 90 mg ile tedavisinin uygun olduğunu düşündürmektedir (Bkz. Bölüm 4.2). 54 AKS hastasının klopidogrel yerine tikagrelor ile tedavi edilmesi, 1 aterotrombotik olayı önleyecektir; 91 hastanın tedavisi ile bir KV ölümü önlenecektir (Bkz. Şekil 1 ve Tablo 3).

Tikagrelorun, klopidogrelin üzerindeki tedavi etkisi kilo; cinsiyet; diabetes mellitus, geçici iskemik atak veya hemorajik olmayan inme veya revaskülarizasyon dahil tıbbi öykü; heparinler, GpIIb/IIIa inhibitörleri ve proton pompa inhibitörlerini içeren eşzamanlı tedaviler (bkz. Bölüm 4.5); son indeks olay tanısı (STEMI, NSTEMI veya UA); ve randomizasyonda hedeflenen tedavi yolağı (invazif veya medikal) dahil bir çok alt grup arasında tutarlı olmuştur.

Bölge ile zayıf anlamlılığa sahip bir tedavi etkileşimi gözlenmiş olup bunun neticesinde birincil sonlanım noktasının tehlike oranı (TO), dünyanın geri kalanında tikagrelor lehine iken incelenen toplam popülasyonun yaklaşık %10’unu temsil eden Kuzey Amerika’da klopidogrel lehinedir (etkileşim p-değeri=0.045). Keşif amaçlı analizler ASA dozu ile olası bir etkileşim akla getirmektedir: Artan ASA dozları ile tikagrelorda azalan etkililik gözlenmiştir. Tikagrelor ile verilecek kronik günlük ASA dozları 75–150 mg olmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Şekil 1’de bileşik etkililik sonlanım noktasında herhangi bir olayın ilk meydana gelmesine ait riskin tahmini gösterilmektedir.

Şekil 1 – KV ölüm, Mİ ve inmenin birincil klinik bileşik sonlanım noktası analizi (PLATO)

Tikagrelor hem UA/NSTEMI hem de STEMI popülasyonunda (Tablo 3) klopidogrel ile karşılaştırıl­dığında birincil bileşik sonlanım noktasının oluşma oranını azaltmıştır. Dolayısıyla, medikal tedavi gören hastalar ve perkutan koroner müdahale (PKM) ya da koroner bypass grefti (CABG) ile tedavi edilen hastalar dahil olmak üzere AKS hastalarında (stabil olmayan anjina, ST yükselmesiz Miyokart İnfarktüsü [NSTEMI] ve ST yükselmeli Miyokart İnfarktüsü [STEMI]) düşük doz ASA ile birlikte günde iki kez tilagrelor 90 mg kullanılabilir.

Tablo 3 – Birincil ve ikincil etkililik sonlanım noktalarının analizi (PLATO)

aMRA = mutlak risk azalması; NRA = nispi risk azalması = (1-Tehlike oranı) x %100. Negatif NRA nispi risk artışını gösterir.

bSessiz Mİ hariç.

cCRİ = Ciddi reküren iskemi; Rİ = Reküren iskemi; GİA = Geçici iskemik atak; ATO = Arteriyel trombotik olay. Toplam Mİ, sessiz Mİ’yi içerir ve olayın tarihi, keşfedildiği tarih olarak belirlenir. dNominal anlamlılık değeri; tüm diğerleri önceden tanımlanmış hiyerarşi testine göre resmi olarak ve istatistiksel açıdan anlamlıdır.

PLATO genetik alt çalışması

PLATO çalışmasında 10,285 hastanın CYP2C19 ve ABCB1 genotiplerinin belirlenmesi, genotip grupları ile PLATO sonuçları arasındaki ilişkileri göstermiştir. Majör KV olayları azaltmada tikagrelorun klopidogrele üstünlüğü, hasta CYP2C19 veya ABCB1 genotipinden anlamlı derecede etkilenmemiştir. Genel olarak PLATO çalışmasına benzer şekilde, toplam PLATO Majör kanama, CYP2C19 veya ABCB1 genotipinden bağımsız olarak tikagrelor ve klopidogrel arasında farklılık göstermemiştir. CABG olmayan PLATO Majör kanama, bir veya daha fazla CYP2C19 işlev kaybı alleline sahip hastalarda klopidogrel ile karşılaştırıl­dığında tikagrelor ile artmıştır fakat işlev kaybı alleli olmayan hastalarda klopidogrel ile benzer olmuştur.

Kombine etkililik ve güvenlilik bileşimi

Kombine etkililik ve güvenlilik bileşimi (KV ölüm, Mİ, inme veya PLATO tanımlı “Toplam majör” kanama) klopidogrel ile karşılaştırıl­dığında tikagrelorun etkililiğindeki faydanın, AKS’den sonraki 12 ayda majör kanama olayları ile dengelenmediğini göstermektedir (MRA %1.4, NRA %8, TO 0.92; p=0.0257).

Klinik güvenlilik

Holter alt çalışması

PLATO çalışması sırasında ventriküler duraklamaların ve diğer aritmik epizotların ortaya çıkışını incelemek üzere araştırmacılar yaklaşık 3000 hastadan oluşan bir alt grupta Holter izlemi yapmıştır; bu hastaların yaklaşık 2000’nininde hem AKS’lerinin akut fazında hem de bir ay sonrasında kayıtlar mevcuttur. İncelenen ana değişken >3 saniyelik ventriküler duraklamaların meydana gelmesi olmuştur. Akut fazla klopidogrel (%3.5) ile karşılaştırıl­dığında tikagrelor (%6.0) ile daha fazla hastada ventriküler duraklamalar olmuştur; ve 1 ay sonrasında sırasıyla %2.2 ve %1.6 olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4). AKS’nin akut fazında ventriküler duraklamalardaki artış, KKY öyküsü olan tikagrelor hastalarında daha belirgin olmuştur (KKY öyküsü olmayan hastalarda %9.2’ye karşın %5.4; klopidogrel hastaları için, %4.0’a karşın KKY öyküsü olmayan hastalarda %3.6’dır). Bu dengesizlik bir ayda meydana gelmemiştir: tikagrelor hastalarında KKY öyküsü olan ve olmayanlarda sırasıyla %2.0’a karşın %2.1 ve klopidogrel ile %3.8’e karşın %1.4’tür. Bu hasta popülasyonunda bu dengesizlik ile ilişkili advers klinik sonuçlar söz konusu olmamıştır (pacemaker yerleştirilmesi durumları dahil).

PEGASUS Çalışması (Miyokart İnfarktüsü Öyküsü)

PEGASUS TIMI-54 çalışması, Mİ öyküsü ve aterotromboz açısından ek risk faktörleri olan hastalarda tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırıl­dığında düşük doz ASA (75–150 mg) ile kombinasyon halinde 2 doz şeklinde (ya günde iki kez 90 mg ya da günde iki kez 60 mg) verilen tikagrelor ile aterotrombotik olayların önlenmesini değerlendiren 21,162 hastalı, olayların yön verdiği, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu, uluslararası çok merkezli bir çalışmadır.

50 yaş veya üzeri, Mİ öyküsü (randomizasyondan 1 ila 3 yıl önce) ve aşağıdaki aterotromboz risk faktörlerinden en azından birine sahip hastalar çalışmaya katılım açısından uygun bulunmuştur: >65 yaş, ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus, önceden geçirilmiş ikinci bir Mİ, çoklu damar KAH bulgusu veya son evre olmayan kronik böbrek fonksiyon bozukluğu.

Hastalar şu durumlarda çalışmaya katılım açısından uygunsuz bulunmuştur: Çalışma süresince P2Y12 reseptör antagonisti, dipiridamol, silostazol veya antikoagülan tedavisi planlanmışsa; pıhtılaşma bozukluğu varsa veya iskemik inme veya intrakraniyal kanama öyküsü varsa, santral sinir sistemi tümörü veya bir intrakraniyal vasküler anomali varsa; önceki 6 ay içinde gastrointestinal kanamaları olmuşsa veya önceki 30 gün içinde majör ameliyat geçirmişlerse.

Klinik etkililik

Şekil 2 – KV ölüm, Mİ ve inmenin birincil klinik bileşik sonlanım noktası analizi

(PEGASUS)

Tablo 4 – Birincil ve İkincil Etkililik Sonlanım Noktalarının Analizi (PEGASUS)

Tablo 4 – Birincil ve İkincil Etkili ik Sonlanım Noktalarının Analizi (PEGASUS) (Devam)

İkincil sonlanım noktası

Tehlike oranı ve p -değerleri, tek açıklayıcı değişken olarak tedavi grubu ile Cox orantılı tehlikeler modelinden hareketle tek başına ASA tedavisine karşın tikagrelor için ayrı ayrı hesaplanır.

36 ayda hesaplanan Kaplan-Meier yüzdesi.

Not: KV ölüm, Mİ ve İnme bileşenleri için ilk olayların sayısı her bir bileşen için ilk olayların gerçek sayısı olup, bileşik sonlanım noktasındaki olay sayısına ilave edilmez.

(s) İstatistiksel anlamı belirtir.

GA=Güven aralığı; KV=Kardiyovasküler; TO=Tehlike oranı; KM=Kaplan-Meier; Mİ=Miyokard infarktüsü.

ASA ile kombinasyon halinde hem günde iki kez 60 mg hem de günde iki kez 90 mg tikagrelor rejimleri çalışma periyodu boyunca tutarlı bir tedavi etkisi ile aterotrombotik olayların önlenmesinde (bileşik sonlanım noktası: KV ölüm, Mİ ve inme) tek başına ASA’dan üstün olup, tikagrelor 60 mg için %16 nispi risk azalması (NRA) ve %1.27 mutlak risk azalması (MRA) ve tikagrelor 90 mg için %15 NRA ve %1.19 MRA değerlerini vermektedir.

90 mg ve 60 mg’ın etkililik profili benzer olmasına rağmen, daha düşük dozun kanama ve dispne riski ile ilişkili olarak daha iyi güvenlilik profiline ve tolerabiliteye sahip olduğuna dair kanıtlar bulunmaktadır. Bu nedenle, ASA ile birlikte yalnızca günde iki kez uygulanan Tikagrelor 60 mg Mİ öyküsü olan ve aterotrombotik olay gelişimi açısından yüksek risk taşıyan hastalarda aterotrombotik olayların (KV ölüm, Mİ ve inme) önlenmesi için önerilmektedir.

Tek başına ASA’ya göre günde iki kez tikagrelor 60 mg KV ölüm, Mİ ve inme birincil bileşik sonlanım noktasını anlamlı olarak azaltır. Bileşenlerin her biri birincil bileşik sonlanım noktasında azalmaya katkıda bulunmuştur (KV ölüm %17 NRA, Mİ %16 NRA ve inme %25 NRA).

Birinci günden 360. güne kadar (%17 NRA) ve 361 gün ve sonrasındaki (%16 NRA) bileşik sonlanım noktası NRA’ları benzerdir. Uzatılmış tedaviden 3 yıl sonrasında tikagrelore ait etkililik ve güvenlilik verileri sınırlıdır.

Mİ’den 2 yıldan fazla bir sürede klinik olarak stabil olan hastalarda veya önceki ADP reseptör inhibitörü tedavisi bırakıldıktan sonra bir yıldan fazla süre geçtiğinde günde iki kere tikagrelor 60 mg uygulandığında fayda olduğu yönünde kanıt söz konusu olmamıştır (KV ölüm, Mİ ve inmede birincil bileşik sonlanım noktasında azalma yoktur; ancak majör kanamada artış vardır) (ayrıca Bkz. Bölüm 4.2).

Klinik güvenlilik

Kanama ve dispne nedeniyle tikagrelor 60 mg ile tedaviyi kesme oranı, >75 yaş hastalarda (%42), daha genç hastalar ile karşılaştırıl­dığında daha yüksek olmuş (%23 – %31 aralığında), >75 yaş hastalarda plaseboya karşın fark %10’dan yüksek bulunmuştur (%42’ye karşın %29).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, akut koroner sendromlar (AKS) ve miyokard enfarktüsü (Mİ) öyküsüne sahip pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde tikagrelor ile çalışma sonuçlarını sunma zorunluluğunu iptal etmiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için Bkz. Bölüm 4.2).

5.2. farmakokinetik özellikleremilim:

Tikagrelorun emilimi, medyan tmaks değeri 1,5 saat olup hızlıdır. Tikagrelorun dolaşımdaki başlıca metaboliti AR-C124910XX’in (aynı zamanda aktif metaboliti) oluşumu yaklaşık 2.5 saat ortalama tmaks değeri ile hızlıdır. 90 mg tikagrelorun sağlıklı gönüllülere aç karnına oral olarak uygulanmasının ardından Cmaks değeri 529 ng/mL ve EAA değeri 3451 ng*s/mL’dir. Ana metabolit oranları Cmaks için 0.28 ve EAA için 0.42’dir. Mİ öyküsü olan hastalarda tikagrelor ve AR-C124910XX’in farmakokinetiği, AKS popülasyondaki ile genel olarak benzer olmuştur. PEGASUS çalışmasının popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak, medyan tikagrelor Cmaks değeri 391 ng/mL ve tikagrelor 60 mg için kararlı durumda EAA değeri 3801 ng*s/mL’dir. Tikagrelor 90 mg için kararlı durumda Cmaks 627 ng/mL ve EAA 6255 ng*s/mL’dir.

Tikagrelorun ortalama mutlak biyoyararlanımının %36 olması tahmin edilmektedir. Yüksek oranda yağ içeren bir öğünün alınması, tikagrelorun EAA değerinde %21’lik artışa ve aktif metabolitin Cmaks değerinde %22’lik düşüşe neden olmuştur. Bu küçük değişikliklerin minimal klinik öneme sahip olduğu düşünülmektedir; bu nedenle tikagrelor aç veya tok karnına alınabilir. Gerek tikagrelor ve gerekse aktif metaboliti, P-gp substratlarıdır.

Ezilmiş ve suyla karıştırılmış tikagrelor tabletler, oral olarak ya da bir nazogastrik tüp aracılığıyla mideye uygulandığında, tikagrelor ve aktif metabolitin EAA ve Cmaks değerleri göz önünde bulundurulduğunda, tam tabletlerle benzer bir biyoyararlanıma sahip oldukları görülmektedir. Ezilmiş ve suyla karıştırılmış tikagrelor tabletlerden başlangıç maruziyeti (dozdan 0.5 ve 1 saat sonra) tam tabletlere kıyasla daha yüksek olmuş, daha sonra (2 ila 48 saat) genellikle benzer bir konsantrasyon profili ortaya çıkmıştır.

Dağılım :

Tikagrelorun kararlı durum dağılım hacmi 87.5 litredir. Tikagrelor ve aktif metaboliti insan plazma proteinine büyük ölçüde bağlanır (> %99.0).

Biyotransforma­syon :

CYP3A4, tikagrelorun metabolizmasından ve aktif metabolitin oluşumundan sorumlu majör enzimdir ve diğer CYP3A substratları ile etkileşimleri aktivasyondan inhibisyona kadar değişebilir.

Tikagrelorun majör metaboliti AR-C124910XX olup, aynı zamanda trombosit P2Y12 ADP-reseptörüne in vitro bağlanması değerlendiril­diğinde aktif olduğu da belirlenmiştir. Aktif metabolite sistemik maruziyet, tikagrelor için elde edilenin yaklaşık %30–40’ıdır.

Eliminasyon :

Tikagrelor eliminasyonunun primer yolu hepatik metabolizmadır. Radyoaktif işaretli tikagrelor uygulandığında, radyoaktivitenin ortalama geri eldesi yaklaşık olarak %84’tür (feçeste %57.8, idrarda %26.5). Tikagrelor ve aktif metabolitinin her ikisinin de idrardan geri eldesi dozun %1’inden daha azdır. Aktif metabolit için primer eliminasyon yolu ağırlıklı olarak safra ile atılımdır. Ortalama t1/2 tikagrelor için yaklaşık olarak 7 saat ve aktif metabolit için 8.5 saattir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Tikagrelor doğrusal farmakokinetik gösterir ve tikagrelore ve aktif metabolite (AR-C124910XX) maruziyet 1260 mg’a kadar yaklaşık olarak dozla orantılıdır.

Yaşlı hastalarda:

Popülasyon farmakokinetik analizi ile yaşlı (> 75 yaş) AKS hastalarında, daha genç hastalara oranla tikagrelore (Cmaks ve EAA’nın her ikisi için yaklaşık %25) ve aktif metabolite daha yüksek maruziyetler gözlenmiştir. Bu farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik hastalarda

Tikagrelor pediyatrik popülasyonda değerlendiril­memiştir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

Cinsiyet

Erkeklere kıyasla kadınlarda tikagrelore ve aktif metabolite daha yüksek maruziyet gözlenmiştir. Bu farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Böbrek ye tmezliği

Böbrek fonksiyonları normal olan gönüllülerle karşılaştırıl­dığında ağır derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 mL/dak) tikagrelora maruziyet yaklaşık %20 daha düşüktür ve aktif metabolite maruziyet yaklaşık %17 daha yüksektir (Bkz. Bölüm 4.2).

Hemodiyaliz uygulanmakta olan terminal evre böbrek hastalığına sahip hastalarda diyaliz uygulanmayan bir günde uygulanan tikagrelor 90 mg’nin EAA ve Cmaks değerinin normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerdekine kıyasla %38 ve %51 daha yüksek olduğu görülmüştür. Tikagrelorun diyalizle temizlenebilir olmadığını gösterir şekilde, tikagrelor diyalizden hemen önce uygulandığında maruziyette benzer bir artış gözlenmiştir (sırasıyla %49 ve %61). Aktif metabolite maruziyet daha düşük boyutta artış sergilemiştir (EAA %13–14, Cmaks %17–36). Terminal evre böbrek hastalığı bulunan hastalarda tikagrelorun trombosit agregasyonu inhibisyonu (IPA) etkisinin diyalizden bağımsız olduğu ve normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerdekiyle benzer olduğu görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Eşlenmiş sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıl­dığında hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda tikagrelor için Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %12 ve %23 daha yüksektir; bununla birlikte tikagrelorun TAİ etkisi iki grup arasında benzerdir. Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Tikagrelor, ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamış olup, orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili farmakokinetik bilgi bulunmamaktadır. Başlangıçta bir veya daha fazla karaciğer fonksiyonu testinde orta veya şiddetli yükselmesi olan hastalarda tikagrelor plazma konsantrasyonları, başlangıçta yükselmeleri olmayan hastalar ile karşılaştırıl­dığında ortalama olarak benzer veya hafif şekilde daha yüksek olmuştur. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Irk

Beyaz ırktan hastalarla kıyaslandığında Asya kökenli hastalarda ortalama biyoyararlanım %39 daha yüksektir. Beyaz ırktan hastalarla kıyaslandığında tikagrelorun biyoyararlanımı kendilerini siyah ırk olarak tanımlayan hastalarda %18 daha düşük; klinik farmakoloji çalışmalarında beyaz ırkla kıyaslandığında Japon gönüllülerde tikagrelore maruziyet (Cmaks ve EAA) yaklaşık %40 (vücut ağırlığı için ayarlandıktan sonra %20) daha yüksektir. Kendilerini İspanyol veya Latin kökenli olarak tanımlayan hastalarda maruziyet beyaz ırk ile benzerdir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Tikagrelor ve majör metaboliti için klinik öncesi veriler, güvenlilik farmakolojisi, tek ve tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksik potansiyel konvansiyonel çalışmalarına dayalı olarak insanlar için kabul edilemez riskli advers etkiler göstermemiştir.

Çeşitli hayvan türlerinde, klinik açıdan anlamlı maruziyet düzeylerinde gastrointestinal irritasyon gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Dişi sıçanlarda, yüksek dozdaki tikagrelor uterus tümörleri (adenokarsinomlar) insidansında artış ve hepatik adenomlar için artış göstermiştir. Uterus tümörlerinin mekanizması olasılıkla sıçanlarda tümörlere neden olabilen hormon dengesizliğidir. Hepatik adenomların mekanizması ise olasılıkla karaciğerde kemirgenlere özgü enzim indüksiyonuna bağlıdır. Bu nedenlerle, karsinojenisite bulgularının insanlarla ilişkili olabileceği düşünülmektedir.

Sıçanlarda, maternal toksik dozda (güvenlilik sınırı 5.1) minör gelişim anomalileri görülmüştür. Tavşanlarda, yüksek dozda dişilerin fetüslerinde, maternal toksisite göstermeksizin (güvenlilik sınırı 4.5) hepatik matüritede ve iskelet gelişiminde hafif bir gecikme görülmüştür.

Sıçanlar ve tavşanlar üzerinde yürütülen çalışmalar, anne vücut ağırlığı artışında hafif azalma ve gecikmiş doğum ile yenidoğan yaşama kapasitesi ve doğum ağırlığında azalma ile üreme toksisitesi göstermiştir. Tikagrelor dişi sıçanlarda düzensiz siklüslere (genellikle uzamış siklüsler) neden olmuş; fakat erkek ve dişi sıçanlarda genel fertiliteyi etkilememiştir. Radyoaktif işaretli tikagrelor ile yürütülen farmakokinetik çalışmalar, ana bileşiğin ve metabolitlerinin, sıçanların sütü ile atıldığını göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.6).

6. farmasöti̇k özelli̇kleri̇

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Mannitol

Mikrokristalin selüloz

Kroskarmelloz Sodyum

Hidroksipropil metil selüloz E5-LV

Kolloidal Silikon Dioksit

Sodyum Stearil Fumarat

HPMC 6 cP

Titanyum dioksit (E171)

Demir oksit kırmızı (E172)

Polietilen glikol

6.2. geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

56 tabletlik kutularda PVDC/Al blister ambalajlar

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Adı : SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş.

Adresi : İstinye Mahallesi, Balabandere Caddesi, No:14

34460 Sarıyer/İstan­bul

Tel No : 0 212 362 18 00

Faks No : 0 212 362 17 38

8. ruhsat numarasi

2021/329

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk Ruhsat Tarihi: 24.09.2021

Ruhsat Yenileme Tarihi: