BESPONSA 1 MG İNFüZYONLUK ÇöZELTI HAZıRLAMADA KULLANıLACAK KONSANTRE İçIN TOZ - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

BESPONSA 1 mg İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamada Kullanılacak Konsantre İçin Toz Steril

Sitotoksik

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde :

Her flakon 1 mg inotuzumab ozogamisin içerir.

Sulandırma sonrasında (bkz. bölüm 6.6) 1 mL çözelti, 0,25 mg inotuzumab ozogamisin içerir.

İnotuzumab ozogamisin, kovalent olarak N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazide bağlanan rekombinant hümanize IgG4 kappa CD-22 hedefli monoklonal antikordan (rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak Çin hamsteri yumurtalık hücrelerinden üretilmiş) oluşan bir antikor-ilaç konjügatıdır.

Sodyum Klorür 2,4 mg/flakon

Yardımcı maddelerin tam listesi için, bkz. bölüm 6.1.

3. farmasöti̇k form

İnfüzyonluk çözelti için konsantre toz.

Beyaz ile beyazımsı arası liyofilize kek veya toz.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

1) Prekürsör B hücreli akut lenfoblastik lösemi (ALL) tanısı konulan ve CD22 pozitifliği histopatolojik veya akım sitometrik olarak gösterilen Philadelphia kromozomu negatif olgularda; primer tedavi sonrası yanıtsız olan veya nüks gelişen ve en az bir seri fludarabin veya klofarabin içeren rejim uygulanmasına rağmen kemik iliği blast oranı %10’dan fazla olup allojenik kök hücre nakli için uygun olan erişkin hastalarda,

2) Prekürsör B hücreli akut lenfoblastik lösemi (ALL) tanısı konulan ve CD22 pozitifliği histopatolojik veya akım sitometrik olarak gösterilen Philadelphia kromozomu pozitif olgularda; tirozin kinaz inhibitörü ile birlikte standart kemoterapi uygulanmasına rağmen kemik iliği blast oranı %10’dan fazla olup allojenik kök hücre nakli için uygun olan erişkin hastalarda endikedir.

4.2 pozoloji ve uygulama şekli

BESPONSA, kanser tedavisi kullanımı konusunda deneyimli bir hekimin gözetimi altında ve tam resüsitasyon tesislerinin acilen ulaşılabilir olduğu bir ortamda uygulanmalıdır.

Relaps veya refakter (R/R) B hücreli ALL tedavisi için BESPONSA kullanımı düşünüldüğünde, tedaviye başlanmadan önce valide edilmiş ve hassas bir yöntem ile başlangıç CD22 pozitifliğinin > %0 olduğu gösterilmesi gerekmektedir (bkz. bölüm 5.1).

Dolaşımda lenfoblastları olan hastalarda ilk dozdan önce, periferik blast sayısı < 10.000/mm3 olana kadar hidroksiüre, steroidler ve/veya vinkristin kombinasyonu ile sitoredüksiyon önerilir.

Dozlama öncesinde kortikosteroid, antipiretik ve antihistaminik ilaç uygulaması yapılması önerilir (bkz. bölüm 4.4).

Tümör yükü yüksek olan hastalarda, dozlama öncesinde ürik asit düzeylerinin düşürülmesi ve hidrasyonun sağlanması için önceden ilaç uygulanması önerilir (bkz. bölüm 4.4).

Hastalar, infüzyonla ilgili reaksiyonların belirtileri açısından infüzyon sırasında ve infüzyonun sona ermesinden sonraki en az 1 saat boyunca gözlemlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

BESPONSA, 3 ila 4 haftalık sikluslarda uygulanmalıdır.

Hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) yapılacak hastalarda, önerilen tedavi süresi 2 siklustur, 2 siklus sonrasında tam remisyona (TR) veya yetersiz hematolojik iyileşme ile tam remisyona (TRy) ve minimal rezidüel hastalık (MRH) negatifliğine ulaşmayan hastalar için üçüncü siklus göz önünde bulundurulabilir (bkz. bölüm 4.4).

Tablo 1’de önerilen doz rejimleri gösterilmektedir.

İlk siklus için tüm hastalarda önerilen toplam BESPONSA dozu, siklus başına 1,8 mg/m2’dir, bu doz, 1. günde (0,8 mg/m2), 8. günde (0,5 mg/m2) ve 15. günde (0,5 mg/m2) 3’e bölünerek uygulanır. 1. siklus, 3 hafta sürelidir ancak hasta TR veya TRy düzeyine ulaşırsa ve/veya toksisiteden arınmanın sağlanması amacıyla 4 haftaya çıkarılabilir.

Daha sonraki sikluslar için, BESPONSA için önerilen toplam doz, TR/TRy düzeyine ulaşan hastalar için 1. gün (0,5 mg/m2), 8. gün (0,5 mg/m2) ve 15. gün (0,5 mg/m2) olarak 3’e bölünecek şekilde siklus başına 1,5 mg/m2’dir ya da TR/TRy düzeyine ulaşamayan hastalar için 1. gün (0,8 mg/m2), 8. gün (0,5 mg/m2) ve 15. gün (0,5 mg/m2) olarak 3’e bölünecek şekilde siklus başına 1,8 mg/m2’dir. Daha sonraki siklusların süresi 4 haftadır.

Tablo 1. Tedaviye verilen yanıta bağlı olarak siklus 1 ve sonraki siklusların doz

rejimi

Kısaltmalar: MNS=mutlak nötrofil sayısı; TR=tam remisyon; TRy=yetersiz hematolojik iyileşme ile tam remisyon.

a +/- 2 gün (dozlar arasında en az 6 günlük süre muhafaza edilir).

b TR/TRy düzeyine ulaşan hastalar için ve/veya toksisiteden arınmayı sağlamak üzere siklus uzunluğu 28 güne kadar çıkarılabilir (örneğin; 21. günde başlayacak 7 günlük tedavisiz ara).

c TR, kemik iliğinde <%5 blast ve periferik kanda lösemik blast olmaması, periferik kan sayımlarının (trombositler > 100 × 109/L ve MNS > 1 × 109/L) tamamen iyileşmesi ve ekstramedüler hastalıkların çözümlenmesi olarak tanımlanır.

d TRy, kemik iliğinde <%5 blast ve periferik kanda lösemik olmaması, periferik kan sayımlarının (trombositler < 100 × 109/L ve/veya MNS < 1 × 109/L) yetersiz düzeyde iyileşmesi ve ekstramedüler hastalıkların çözümlenmesi olarak tanımlanır.

e 21. günden başlamak üzere 7 gün tedavisiz ara.

Doz değişiklikleri

Bireysel güvenlilik ve tolere edilebilirliğe dayalı olarak BESPONSA için doz ayarlaması gerekebilir (bkz. bölüm 4.4). Bazı advers ilaç reaksiyonlarının yönetilmesi için doza ara verilmesi ve/veya dozun azaltılması ya da BESPONSA’nın kalıcı olarak durdurulması gerekebilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). BESPONSA ile ilgili bir toksisite nedeniyle dozun azaltılması halinde doz yeniden arttırılmamalıdır.

Tablo 2 ve Tablo 3 sırasıyla hematolojik ve hematolojik-olmayan toksisiteler için doz ayarlama klavuzlarını göstermektedir. Nötropeni veya trombositopeni nedeniyle bir tedavi siklusu dahilindeki BESPONSA dozlarına (8. gün ve/veya 15. gün) ara verilmesi gerekmez ancak hematolojik-olmayan toksisiteler için bir siklus dahilinde doz kesintileri önerilir.

Tablo 2. Tedavi siklusunun başlangıcında hematolojik toksisiteler için doz ayarlamaları (1. gün)

a Dozlama için kullanılan trombosit sayısı, kan naklinden bağımsız olmalıdır.

Kısaltmalar: ALT=alanin aminotransferaz; AST=aspartat aminotransferaz; NÜS=normal üst sınırı; VOD/SOS=venooklüzif hastalık/sinüzoidal obstrüksiyon sendromu.

a Ulusal Kanser Enstitüsü Advers Olaylar için Genel Terminoloji Kriterleri (NCI CTCAE)

sürüm 3.0 ile uygun şiddet derecesi.

Tablo 4’te toksisite kaynaklı dozaj kesintilerinin süresine bağlı olarak doz ayarlama prensiplerini göstermektedir.

Tablo 4. Toksisite kaynaklı doz kesintilerinin süresine bağlı olarak doz ayarlamaları

BESPONSA intravenöz kullanım içindir. İnfüzyon, 1 saat içinde uygulanmalıdır.

BESPONSA, intravenöz puşe veya bolus olarak uygulanmamalıdır.

BESPONSA, uygulama öncesinde sulandırılmalı ve seyreltilmelidir. Uygulama öncesi BESPONSA’nın sulandırılması ve seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için, bkz. bölüm 6.6.

Toplam bilirubin < 1,5 x normal üst sınırı (NÜS) ve aspartat aminotransferaz (AST)/alanin aminotransferaz (ALT) < 2,5 x NÜS ile tanımlanan karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda başlangıç dozunda ayarlama gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). Dozlama öncesinde toplam bilirubin > 1,5 x NÜS ve AST/ALT > 2,5 x NÜS olan hastalar için güvenlilik bilgileri sınırlıdır. Gilbert sendromu veya hemolizden kaynaklanmadığı takdirde her bir doz öncesinde toplam bilirubin tekrar < 1,5 x NÜS ve AST/ALT tekrar < 2,5 x NÜS düzeyine ulaşana kadar dozlamaya ara verilmelidir. Toplam bilirubin < 1,5 x NÜS düzeyine ya da AST/ALT < 2,5 x NÜS düzeyine ulaşmazsa tedavi kalıcı olarak sonlandırılmalıdır (bkz. Tablo 3 ve bölüm 4.4).

Hafif, orta veya ileri böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi [CLcr] sırasıyla 60–89 mL/dk, 30–59 mL/dk veya 15–29 mL/dk) başlangıç dozunda ayarlama gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). BESPONSA'nın güvenliliği ve etkililiği, son-evre böbrek yetmezliği olan hastalarda değerlendiril­memiştir.

0 ile < 18 yaş arası çocuklarda BESPONSA’nın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Bununla ilgili herhangi bir veri mevcut değildir.

Yaşa bağlı olarak başlangıç dozunda ayarlama yapılması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

4.3 kontrendikasyonlar

– Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı duyarlılık.

– Daha önce onaylanmış şiddetli veya devam eden venooklüzif karaciğer hastalığı/sinüz­oidal obstrüksiyon sendromu (VOD/SOS) yaşayan hastalar.

– Devam eden şiddetli bir karaciğer hastalığı olan hastalar (örn., siroz, nodular rejeneratif hiperplazi, aktif hepatit).

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Venooklüzif karaciğer hastalığı/sinüz­oidal obstrüksiyon sendromu (VOD/SOS) dahil olmak üzere hepatotoksisite

BESPONSA alan, R/R ALL hastalarında şiddetli, hayati tehlike barındıran ve bazı durumlarda ölümcül hepatik VOD/SOS dahil olmak üzere hepatotoksisite bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). BESPONSA, bu hasta popülasyonunda standart kemoterapi rejimleri ile karşılaştırıl­dığında VOD/SOS riskini artırmıştır. Bu risk, en çok daha sonra HKHN geçiren hastalarda belirgindir.

Aşağıda alt gruplarda HKHN sonrasında bildirilen VOD/SOS sıklığı > %50’dir:

– 2 alkilleyici ajan maddesi içeren HKHN hazırlık rejimi uygulanan hastalar;

– > 65 yaşındaki hastalar ve

– HKHN öncesinde serum bilirubin > NÜS olan hastalar.

2 alkilleyici ajan içeren HKHN hazırlık rejimlerinin kullanılmasından kaçınılmalıdır. BESPONSA uygulaması öncesinde fayda/risk; ileride 2 alkilleyici ajan içeren HKHN hazırlık rejimlerinin kullanılmasının kaçınılmaz olabileceği hastalarda dikkatlice değerlendiril­melidir.

BESPONSA tedavisi sonrası HKHN, serum bilirubin değeri HKHN öncesinde > NÜS olan hastalarda, yalnızca fayda/risk değerlendiril­mesinin dikkatli bir şekilde gerçekleştirilmesi sonrasında uygulanmalıdır. Bu hastalara HKHN uygulanmaması halinde, VOD/SOS belirti ve semptomları yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2).

HKHN sonrası artan VOD/SOS riski ile ilişkilendiri­lebilecek diğer hasta faktörleri, daha önce HKHN uygulaması yapılmış olması, > 55 yaş, tedavi öncesinde karaciğer hastalığı geçmişi ve/veya hepatit, daha geç basamak kurtarma tedavisi ve daha yüksek sayıda tedavi siklusunu içermektedir.

BESPONSA’nın daha önce HKHN geçirmiş hastalara uygulanması öncesinde dikkatli bir değerlendirme yapılması gerekmektedir. Klinik araştırmalarda BESPONSA ile tedavi edilen hiçbir R/R ALL hastası daha önceki 4 ay içerisinde HKHN uygulamasından geçmemiştir.

Karaciğer hastalığı geçmişi bulunan hastalar, devam eden, şiddetli karaciğer hastalığı ihtimalinin ortadan kaldırılması için BESPONSA tedavisi öncesinde dikkatlice değerlendiril­melidir (örn. ultrason taraması, viral karaciğer iltihabı testi) (bkz. bölüm 4.3).

VOD/SOS riski nedeniyle HKHN ile devam eden hastalar için, önerilen BESPONSA ile tedavi süresi 2 siklustur; 2. siklustan sonra TR yada TRy ve MRH negatifliğine ulaşamayan hastalar için 3. bir siklus düşünülebilir (bkz. bölüm 4.2).

VOD/SOS belirti ve semptomları, özellikle HKHN sonrasında olmak üzere tüm hastalarda yakından izlenmelidir. Belirtiler, total bilirubin düzeyinde artış, hepatomegali (ağrılı olabilir), hızlı kilo artışı ve assiti içerebilir. Yalnızca total bilirubin düzeyinin izlenmesi, VOD/SOS riski bulunan tüm hastaların belirlenmesine yardımcı olmayabilir. Tüm hastalarda, her BESPONSA dozu öncesi ve sonrasında ALT, AST, total bilirubin ve alkalen fosfatazı içeren karaciğer testleri izlenmelidir. Karaciğer testlerinde anormal sonuç alınan hastalarda karaciğer testleri ve klinik hepatotoksisite belirti ve emareleri daha sık bir şekilde izlenmelidir. HKHN uygulanacak olan hastalarda, standart tıbbi uygulama ile uygun şekilde HKHN-sonrası ilk ay içerisinde karaciğer testleri yakından izlenmeli ve daha sonra bu sıklık azaltılmalıdır. HKHN uygulanan hastalarda karaciğer testlerindeki artışlar, doz rejimine ara verme ve/veya doz azaltma ya da BESPONSA’nın kalıcı olarak durdurulmasını gerektirebilir (bkz. bölüm 4.2).

VOD/SOS oluştuğu takdirde, tedavi kalıcı olarak durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Şiddetli VOD/SOS oluştuğu takdirde, hasta, standart tıbbi uygulamaya göre tedavi edilmelidir.

Miyelosüpresy­on/sitopeniler

İnotuzumab ozogamisin alan hastalarda, bazıları hayati tehlike barındıran nötropeni, trombositopeni, anemi, lökopeni, febril nötropeni, lenfopeni ve pansitopeni bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

İnotuzumab ozogamisin alan bazı hastalarda, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkili komplikasyonlar (sırasıyla enfeksiyonlar ve kanama/hemorajik olaylar dahil olmak üzere) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Her BESPONSA dozu öncesinde tam kan sayımları ve tedavi sırasında ve HKHN sonrasında enfeksiyon belirti ve emareleri izlenmeli (bkz. bölüm 5.1); tedavi sırasında kanama/hemoraji ile diğer miyelosüpresif etkiler izlenmelidir. Tedavi sırasında ve sonrasında uygun olan şekilde profilaktik anti-infektifler uygulanmalı ve gözetim testleri yapılmalıdır.

Şiddetli enfeksiyon, kanama/hemoraji veya şiddetli nötropeni ve trombositopeniyi içeren diğer miyelosüpresif etkilerin yönetimi dozlamaya ara verilmesi ve/veya doz azaltma ya da tedavinin kalıcı olarak durdurulmasını gerektirebilir (bkz. bölüm 4.2).

İnfüzyonla bağlantılı reaksiyonlar

İnotuzumab ozogamisin alan hastalarda infüzyonla ilgili reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Dozlama öncesinde kortikosteroid, antipiretik ve antihistaminik ile ön ilaç uygulaması yapılması önerilir (bkz. bölüm 4.2).

Hastalar, düşük tansiyon, sıcak basması veya solunum problemleri sorunları gibi infüzyonla ilgili reaksiyonların ortaya çıkma olasılığına karşı infüzyon sırasında ve infüzyon sonrasındaki en az 1 saat boyunca yakından izlenmelidir. İnfüzyon ile ilgili bir reaksiyon oluşursa, infüzyon durdurulmalı ve uygun tıbbi müdahale yapılmalıdır. İnfüzyon ile ilgili reaksiyonun şiddetine bağlı olarak, infüzyonu sonlandırmak ya da steroid ve antihistaminiklerin uygulanması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2). Şiddetli veya hayati tehlike içeren infüzyon reaksiyonları için tedavi kalıcı olarak durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Tümör lizis sendromu (TLS)

İnotuzumab ozogamisin alan hastalarda, hayati tehlike içeren veya ölümcül TLS bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Yüksek tümör yükü bulunan hastalarda dozlama öncesinde ürik asit düzeylerinin azaltılması için önceden ilaç verilmesi ve hidrasyon sağlanması önerilir (bkz. bölüm 4.2).

Hastalar, TLS semptom ve belirtilerine karşı izlenmeli ve standart tıbbi uygulamaya göre tedavi edilmelidir.

QT aralığı uzaması

İnotuzumab ozogamisin alan hastalarda, QT aralığı uzaması gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.2).

BESPONSA, QT aralığı uzaması geçmişi ya da meyili olan ya da QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar alan (bkz. bölüm 4.5) hastalarda ve elektrolit bozuklukları bulunan hastalarda dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır. EKG ve elektrolitler, tedavi başlangıcı öncesinde alınmalı ve tedavi sırasında periyodik olarak izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.2).

Artmış amilaz ve lipaz düzeyleri

İnotuzumab ozogamisin alan hastalarda amilaz ve lipaz düzeylerinde artış bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Hastalar amilaz ve lipaz düzeylerinde artış için izlenmelidir. Karaciğer, safra ve safra yolları ile ilgili olası hastalıklar değerlendirilmeli ve standart tıbbi uygulamaya uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Aşılamalar

BESPONSA tedavisi sırasında ya da sonrasında canlı viral aşılar ile aşılama işleminin güvenliliği incelenmemiştir. BESPONSA tedavisine başlamadan önceki en az iki haftalık süreçte, tedavi sırasında ve son tedavi siklusunun ardından B lenfositler gereken değere ulaşılana kadar canlı viral aşılar ile aşılama yapılması önerilmemektedir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Resmi klinik ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır (bkz. bölüm 5.2).

İn vitro verilere dayalı olarak inotuzumab ozogamisinin sitokrom P450 (CYP) veya üridin difosfat-glukuronosiltran­sferaz (UGT) gibi ilaç metabolize edici enzimlerin inhibitörleri veya indükleyicileri ile birlikte uygulanmasının, N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazite maruziyeti değiştirme olasılığı düşüktür. Ayrıca, inotuzumab ozogamisin ve N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazidin CYP enzimlerinin substratlarının maruziyetini değiştirme olasılığı düşüktür ve N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazidin UGT enzimlerinin substratlarının veya majör ilaç taşıyıcıların maruziyetini değiştirme olasılığı düşüktür.

İnotuzumab ozogamisin alan hastalarda, QT aralığı uzaması gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 4.4). Bu nedenle, inotuzumab ozogamisinin QT aralığını uzattığı ya da Torsades de pointes’i teti­klediği bilinen tıbbi ürünlerle eşzamanlı olarak kullanımında dikkatli olunmalıdır. Bu tür tıbbi ürünlerin kombinasyonları kullanılacağında QT aralığı izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4, 4.8 ve 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: d

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar BESPONSA alırken gebe kalmaktan kaçınmalıdır.

Kadınların BESPONSA tedavisi sırasında ve son dozdan sonra en az 8 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemi kullanması gerekir. Partnerleri çocuk doğurma potansiyeli taşıyan erkeklerin BESPONSA tedavisi sırasında ve son dozdan sonra en az 5 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemi kullanması gerekir.

İnotuzumab ozogamisin kullanan gebe kadınlarla ilgili veriler mevcut değildir. Klinik-olmayan güvenlilik bulgularına dayalı olarak inotuzumab ozogamisinin gebe kadınlara uygulanması halinde embriyoya/fetüse zarar verebilir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, üremeye ilişkin toksisite bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).

İnotuzumab ozogamisinin, gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. BESPONSA gerekli olmadıkca (annenin elde edeceği potansiyel fayda, fetüsün maruz kalabileceği riskten daha yüksek olduğu durumlar haricinde) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebe kadınlar ya da inotuzumab ozogamisin kullanımı sırasında gebe kalanlar ya da gebe kadınların tedavi gören erkek partneri, fetüs üzerindeki bu olası tehlike konusunda uyarılmalıdır.

İnsan sütünde inotuzumab ozogamisin veya metabolitlerinin varlığı, emzirilen çocuktaki etkiler veya süt üretimindeki etkiler üzerine bir veri bulunmamaktadır. Anne sütü ile beslenen çocuklarda advers reaksiyon potansiyeli bulunduğundan, kadınlar BESPONSA tedavisi sırasında ve son dozdan en az 2 ay sonrasına kadar çocuk emzirmemelidir (bkz. bölüm 5.3).

Klinik olmayan bulgulara dayalı olarak, erkek ve dişi fertilitesi, inotuzumab ozogamisin tedavisi ile zarar görebilir (bkz. bölüm 5.3). Hastalarda fertilite ile ilgili herhangi bir bilgi bulunmamaktadır. Erkekler ve kadınlar, tedavi öncesinde fertilitenin korunması ile ilgili tavsiye almalıdır.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BESPONSA’nın araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi orta düzeydedir. Hastalar, BESPONSA ile tedavi sırasında yorgunluk hissedebilir (bkz. bölüm 4.8). Bu nedenle, araba veya makine kullanılırken dikkatli olunması önerilmektedir.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En yaygın (> %20) advers olaylar trombositopeni (%51), nötropeni (%49), enfeksiyon (%48), anemi (%36), lökopeni (%35), yorgunluk (%35), hemoraji (%33), pireksi (%32), mide bulantısı (%31), baş ağrısı (%28), febril nötropeni (%26), transaminaz artışı (%26), karın ağrısı (%23), gama-glutamiltransferaz artışı (%21) ve hiperbilirubinemi (21%) olmuştur.

BESPONSA alan hastalarda en yaygın gözlemlenen (> %2) ciddi advers reaksiyonlar, enfeksiyon (%23), febril nötropeni (%11), hemoraji (%5), karın ağrısı (%3), pireksi (%3), VOD/SOS (%2) ve yorgunluk (%2) olmuştur.

Aşağıda BESPONSA alan R/R ALL hastalarında bildirilen advers reaksiyonlar gösterilmektedir.

İstenmeyen etkiler MedDRA sistemi organ sınıflandırması baz alınarak aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın : Enfeksiyon (%48)a (sepsis ve bakteremi [%17], fungal enfeksiyon [%9], alt solunum yolu enfeksiyonu [%12)], üst solunum yolu enfeksiyonu [%12], bakteriyel enfeksiyon [%1], viral enfeksiyon [%7], gastrointestinal enfeksiyon [%4], cilt enfeksiyonu [%4] dahil)

Çok yaygın : Febril nötropeni (%26), nötropeni (%49), trombositopeni (%51), lökopeni (%35), lenfopeni(%18), anemi (%36)

Yaygın : Pansitopeni b (%2)

Yaygın : Hipersensitivite (% 1)

Çok yaygın : İştah azalması (%12)

Yaygın : Tümör lizis sendromu (%2), hiperürisemi (%4)

Çok yaygın : Baş ağrısı (%28)

Çok yaygın : Hemorajic (%33) (merkezi sinir sistemi kanaması [%1], üst gastrointestinal kanama [%6], alt gastrointestinal kanama [%4], epistaksis [%15] dahil)

Çok yaygın : Karın ağrısı (%23), kusma (%15), ishal (%17), mide bulantısı (%31), stomatit (%13), kabızlık (%17)

Yaygın : Assit (%4), abdominal distansiyon (%6)

Çok yaygın : Hiperbilirubinemi (%21), transaminaz artışı(%26), GGT artışı (%21)

Yaygın : Venooklüzif karaciğer hastalığı (sinüzoidal obstrüksiyon sendromu) (%3 [HKHN öncesi]d)

Çok yaygın : Pireksi (%32), yorgunluk (%35), üşüme (%11)

Çok yaygın : Alkalen fosfataz artışı (%13)

Yaygın : EKG QT uzaması (%1), amilaz artışı (%5), lipaz artışı (%9)

Çok yaygın : İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar (%10)

Advers reaksiyonlar, tedavi ile ortaya çıkan siklus 1, 1. gün veya BESPONSA’nın son dozundan sonraki 42 gün içinde ancak yeni anti kanser tedavisi uygulaması (HKHN dahil) başlamadan önce başlayan tüm nedensellik ilişkisi olan olayları içermiştir.

Tercih edilen terimler Medical Dictionary for Regulatory Activities (Ruhsatlandırma Faaliyetleri Terminolojisine İlişkin Tıbbi Sözlük) (MedDRA) sürüm 19.1’den alınmıştır. Kısaltmalar: ALL=akut lenfoblastik lösemi; EKG=elektrokar­diyogram;

GGT=gama-glutamiltransferaz; HKHN=hematopoietik kök hücre nakli.

a Enfeksiyon ayrıca diğer enfeksiyon türlerini içerir (%11). Not: Hastalarda > 1 tip enfeksiyon gözlemlenmiş olabilir.

b Pansitopeni, aşağıdaki bildirilen tercih edilen terimleri içermektedir: Kemik iliği yetmezliği, febril kemik iliği aplazisi ve pansitopeni.

c Hemoraji ayrıca diğer hemoraji türlerini içerir (%17). Not: Hastalarda > 1 tip hemoraji gözlemlenmiş olabilir.

d VOD, HKHN girişimi olmadan 56. günde oluşan venooklüzif karaciğer hastalığı gelişen 1 ilave hastayı içermektedir. Daha sonra uygulanan HKHN ardından 18 hastada daha VOD/SOS bildirilmiştir.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Venooklüzif karaciğer hastalığı/sinüz­oidal obstrüksiyon sendromu (VOD/SOS) dahil olmak üzere hepatotoksisite

Pivot klinik çalışmada (N=164) VOD/SOS, çalışma tedavisi sırasında veya HKHN girişimi olmadan takipte ortaya çıkan 5 (%3) hastayı içeren şekilde 23 (%14) hastada bildirilmiştir. Daha sonra HKHN uygulanan 79 hasta (bunlardan 8’i HKHN uygulanmadan önce

BESPONSA ile tedavi sonrasında ilave kurtarma tedavisi görmüştür) arasından 18 hastada (%23) VOD/SOS bildirilmiştir. HKHN sonrasında oluşan 18 VOD/SOS olayı arasından beşi ölümcül sonuçlanmıştır (bkz: bölüm 5.1).

VOD/SOS HKHN girişimi olmadan inotuzumab ozogamisinin son dozundan sonraki 56. güne kadarki zaman aralığında bildirilmiştir. HKHN’ten VOD/SOS başlangıcına kadar sürenin orta değeri 15 gündür (aralık: 3–57 gün). İnotuzumab ozogamisin ile tedavi sırasında VOD/SOS gözlemlenen ancak HKHN girişimi uygulanmayan 5 hasta arasından 2’si BESPONSA tedavisi öncesinde HKHN uygulamasından geçmiştir.

BESPONSA tedavisinden sonra HKHN’ye gidebilen hastalar arasında, VOD/SOS bildirim oranı BESPONSA tedavisi öncesi ve sonrasında HKHN uygulanan hastalarda 5/11 (%46) oranında, yalnızca BESPONSA tedavisi sonrasında HKHN uygulanan hastalardaysa 13/68 (%19) olmuştur.

Diğer risk faktörleri göz önünde bulundurulduğunda, VOD/SOS 2 alkilleme maddesi içeren HKHN hazırlık rejimi uygulanan hastalarda 6/11 (%55), 1 alkilleyici ajan içeren HKHN hazırlık rejimi uygulanan hastalarda 9/53 (%17), > 55 yaşındaki hastalarda 7/17 (%41), <5 5 yaşındaki hastalarda 11/62 (%18), HKHN öncesinde serum bilirubin > NÜS olan hastalarda 7/12 (%58) ve HKHN öncesinde serum bilirubin < NÜS olan hastalarda 11/67 (%16) olmuştur.

Pivot çalışmada (N=164), sırasıyla 35 (%21) ve 43 (%26) hastada hiperbilirubinemi ve transaminaz artışı bildirilmiştir. Sırasıyla 9 (%6) ve 11 (%7) hastada Derece > 3 hiperbilirubinemi ve transaminaz artışı bildirilmiştir. Hiperbilirubi­neminin ve transaminaz artışının başlangıcına kadar geçen orta süre sırasıyla 73 gün ve 29 gündür.

VOD/SOS dahil olmak üzere hepatotoksisitenin klinik yönetimi için bkz. bölüm 4.4.

Miyelosüpresy­on/sitopeniler

Pivot çalışmada (N=164), sırasıyla 83 (%51) ve 81 (%49) hastada trombositopeni ve nötropeni bildirilmiştir. Sırasıyla 23 (%14) ve 33 (%20) hastada Derece 3 trombositopeni ve nötropeni bildirilmiştir. Sırasıyla 46 (%28) ve 45 (%27) hastada Derece 4 trombositopeni ve nötropeni bildirilmiştir. 43 (%26) hastada hayati tehlike barındırabilecek febril nötropeni bildirilmiştir.

Miyelosüpresy­onun/sitopeni­lerin klinik yönetimi için bkz. bölüm 4.4.

Enfeksiyonlar

Pivot çalışmada (N=164), 79 (%48) hastada bazıları hayati-tehlike barındıran veya ölümcül olan şiddetli enfeksiyonları içeren şekilde enfeksiyon bildirilmiştir. Belirli enfeksiyonların sıklıkları şu şekildedir: sepsis ve bakteremi (%17), alt solunum yolu enfeksiyonu (%12) üst solunum yolu enfeksiyonu (%12), fungal enfeksiyon (%9) viral enfeksiyon (%7), gastrointestinal enfeksiyon (%4), cilt enfeksiyonu (%4) ve bakteriyel enfeksiyon (%1). 8 (%5) hastada pnömoni, nötropenik sepsis, sepsis, septik şok ve psödomonal sepsis dahil olmak üzere ölümcül enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Enfeksiyonların klinik yönetimi için bkz. bölüm 4.4.

Kanama/hemoraji

Pivot klinik çalışmada (N=164), 54 (%33) hastada çoğunlukla hafif şiddetli kanama/hemoraji olayları bildirilmiştir. Belirli kanama/hemoraji olaylarının sıklıkları şu şekilde olmuştur: epistaksis (%15), üst gastrointestinal kanama (%6), alt gastrointestinal kanama (%4) ve merkezi sinir sistemi (MSS) kanaması (%1). 8/164 (%5) hastada Derece 3/4 kanama/hemoraj olayı bildirilmiştir. Bir Derece 5 kanama/hemoraji olayı (karın-içi hemoraji) bildirilmiştir.

Kanamanın/hemo­rajinin klinik yönetimi için bkz. bölüm 4.4.

İnfüzyonla bağlantılı reaksiyonlar

Pivot çalışmada (N=164), sırasıyla 17 (%10) hastada infüzyonla ilgili reaksiyon bildirilmiştir. Tüm olaylar Derece < 2 şiddetindedir. İnfüzyon ile ilgili reaksiyonlar genellikle siklus 1’de ve inotuzumab ozogamisin infüzyonunun sonlanmasından hemen sonra oluşmuş ve tıbbi müdahale ile ya da spontane olarak çözümlenmiştir.

İnfüzyonla ilgili reaksiyonların klinik yönetimi için bkz. bölüm 4.4.

Tümör lizis sendromu (TLS)

Pivot çalışmada (N=164), 4/164 (%2) hastada bazıları hayati tehlike barındıran veya ölümcül olan TLS bildirilmiştir. 3 (%2) hastada Derece 3/4 TLS bildirilmiştir. TLS inotuzumab ozogamisin infüzyonunun sonlanmasından hemen sonra oluşmuş ve tıbbi müdahale ile çözümlenmiştir.

TLS’nin klinik yönetimi için bkz. bölüm 4.4.

QT aralığı uzaması

Pivotal çalışmada (N=164), başlangıca göre Fridericia formülü (QTcF) kullanılarak kalp atım hızına göre düzeltilmiş QT aralığındaki maksimum artışlar; 30/162 (%19) hastada > 30 ms ve 4/162 (%3) hastada > 60 ms olarak ölçülmüştür. Hastaların 26/162 (%16)’sinde QTcF aralığındaki artış > 450 ms olarak gözlemlenmiştir. Hiçbir hastada QTcF aralığındaki artış > 500 ms olmamıştır. Hastaların 2/164 (%1)’ünde 2. derece QT aralığı uzaması raporlanmıştır. Seviye >3 QT aralık uzaması veya Torsades de Pointes olayları raporlanmamıştır.

EKG ve elektrolit düzeylerinin periyodik izlemesi için bkz. bölüm 4.4.

Artmış amilaz ve lipaz düzeyleri

Pivot çalışmada (N=164), sırasıyla 8 (%5) ve 15 (%9) hastada amilaz ve lipaz artışı bildirilmiştir. Sırasıyla 3 (%2) ve 7 (%4) hastada Derece > 3 amilaz ve lipaz artışı bildirilmiştir.

Amilaz ve lipaz artışlarının periyodik izlemesi için bkz. bölüm 4.4.

İmmünojenisite

R/R ALL hastalarına BESPONSA uygulanan klinik çalışmalarda 7/236 (%3) hasta anti-inotuzumab ozogamisin antikorları için pozitif sonuç vermiştir. Anti-inotuzumab ozogamisin antikorlarının nötrleşmesi konusunda hiçbir hasta pozitif sonuç vermemiştir. Anti-inotuzumab ozogamisin antikorları için pozitif sonuç veren hastalarda, populasyon farmakokinetiği analizine göre BESPONSA klerensi üzerine bir etki tespit edilememiştir. Hasta sayısı, anti-inotuzumab ozogamisin antikorlarının etkililik ve güvenlilik üzerindeki etkisinin değerlendirilmesi için yeterli miktarda değildir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (; e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 doz aşımı ve tedavisi

R/R ALL hastaları üzerinde yapılan klinik çalışmalarda, inotuzumab ozogamisinin maksimum tekli veya çoklu dozları 1. gün (0,8 mg/m2), 8. gün (0,5 mg/m2) ve 15. gün (0,5 mg/m2) 3 ayrı dozda verilecek şekilde, siklus başına, sırasıyla 0,8 mg/m2 ve 1,8 mg/m2 olmuştur (bkz. bölüm 4.2). Aşırı dozlar, önerilen tedavi dozunda gözlemlenen reaksiyonlar ile tutarlı advers reaksiyonlara yol açabilir (bkz. bölüm 4.8).

Aşırı doz durumunda, infüzyon geçici olarak durdurulmalı ve hastalar karaciğer ve hematoloji toksisiteleri açısından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2). Tüm toksisiteler çözümlendiğinde BESPONSA’nın doğru tedavi dozunda yeniden başlatılması seçeneği göz önünde bulundurulmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

5.2 farmakokinetik özellikleremilim:

Önerilen başlangıç dozu olan 1,8 mg/m2/siklus ile tedavi edilen R/R ALL hastalarında (bkz. bölüm 4.2), siklus 4’e kadar kararlı durumda maruziyete ulaşılmıştır. İnotuzumab ozogamisinin ortalama (standart sapma (SS)) maksimum serum konsantrasyonu değeri (Cmaks) 308 ng/mL’dir (362). Kararlı durumda siklus başına konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki (EAA) simüle edilen total alanın ortalama değeri (SS) 100 mcg*s/mL’dir (32,9).

Dağılım

İn vitro olarak, N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazidin insan plazması proteinlerine bağlanma düzeyi yaklaşık %97’dir ve, N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazid P-glikoproteininin (P-gp) bir substratıdır. İnsanlarda, inotuzumab ozogamisinin toplam dağılım hacmi yaklaşık 12 L’dir.

Biyotransforma­syon

İn vitro ,olarak N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazid, birincil olarak enzimatik olmayan indirgeme ile metabolize edilir. İnsanlarda, serum N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazid düzeyleri tipik olarak kantifikasyon sınırının (50 pg/mL) altındadır fakat, bazı hastalarda konjuge olmayan kalikamisinin sporadik ölçülebilir seviyeleri 276 pg/mL’ ye kadar çıkmıştır.

Eliminasyon

İnotuzumab ozogamisin farmakokinetiği, doğrusal ve zamana bağlı klerens bileşenleri ile çift kompartmanlı modelle iyi şekilde karakterize edilmiştir. 234 R/R ALL hastasında, inotuzumab ozogamisinin kararlı durumda klerensi 0,0333 l/sa’dır ve siklus 4 sonunda terminal eliminasyon yarılanma ömrü (t/2) yaklaşık 12,3 gündür. Çoklu dozların uygulanmasının ardından, siklus 1 ve 4 arasında inotuzumab ozogamisin birikimi 5,3 kat olmuştur.

765 hasta üzerinde gerçekleştirilen bir popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak, vücut yüzey alanının inotuzumab ozogamisin dispozisyonunu anlamlı olarak etkilediği tespit edilmiştir. İnotuzumab ozogamisin dozu, vücut yüzey alanına dayalı olarak uygulanır (bkz. bölüm 4.2).

Yaş, ırk ve cinsiyet

Popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak, yaş, ırk ve cinsiyetin inotuzumab ozogamisin dispozisyonunu anlamlı olarak etkilemediği tespit edilmiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda inotuzumab ozogamisin için resmi farmakokinetik çalışmalar gerçekleştiril­memiştir.

765 hasta üzerinde yapılan bir popülasyon farmakokinetiği analizine dayalı olarak National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (Ulusal Kanser Enstitüsü Organ Disfonksiyonu Çalışma Grubu, NCI ODÇG) tarafından tanımlanan şekilde karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda inotuzumab ozogamisin klerensi, kategori B1 (toplam bilirubin < NÜS ve AST > NÜS; n=133) veya B2 (toplam bilirubin > 1–1,5 x NÜS ve her düzeyde AST; n=17) için karaciğer işlevi normal olan hastalardan elde edilen sonuçlara (toplam bilirubin/AST < NÜS; n=611) benzerdir (bkz. bölüm 4.2). NCI ODÇG ile tanımlanan şekilde karaciğer yetmezliği bulunan 3 hastada kategori C (toplam bilirubin > 1,5–3 x NÜS ve her düzeyde AST) ve NCI ODÇG ile tanımlanan şekilde karaciğer yetmezliği bulunan 1 hastada kategori D (toplam bilirubin > 3 x NÜS ve her düzeyde AST) için, inotuzumab ozogamisin klirensinde düşüş gözlemlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda inotuzumab ozogamisin için resmi farmakokinetik çalışmalar gerçekleştiril­memiştir.

765 hasta üzerinde yapılan bir popülasyon farmakokinetiği analizine dayalı olarak, hafif düzeyde böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (CLcr 60–89 mL/dk; n=237), orta düzeyde böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (CLcr 30–59 mL/dk; n=122) veya yüksek düzeyde böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (CLcr 15–29 mL/dk; n=4) sonuçlar normal böbrek işlevlerine sahip hastalar ile benzerdir (CLcr > 90 mL/dk; n=402) (bkz. bölüm 4.2). İnotuzumab ozogamisin, son-evre böbrek hastalığına sahip hastalarda incelenmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

Kardiyak elektrofizyoloji

Farmakokinetik/far­makodinamik popülasyon değerlendirilmesi; ALL ve non-Hodgkin’s lenfoma hastalarında (NHL), artan BESPONSA serum konsantrasyonu ile ve QTc aralıklarının uzaması arasında bir korelasyon olduğunu göstermiştir. Supraterapötik bir Cmaks konsantrasyonunda QTcF değişimi için medyan değer (%95 GA’ nın üst sınırı) 3,87 ms (7,54 ms) dir.

R/R ALL hastaları üzerinde yapılan randomize bir klinik çalışmada (Çalışma 1), başlangıca göre QTcF aralığındaki maksimum >30 ms ve >60 ms’lik artışlar inotuzumab ozogamisin kolundaki hastalarla sırasıyla 30/162 (%19) ve 4/162 (%3)’sinde ölçülmesine karşılık; araştırmacının tercih ettiği kemoterapi kolunda sırasıyla 18/124 (%15) ve 3/124 (%2) hastada ölçülmüştür. QTcF aralığının >450 ms ve >500 ms yükselmesi inotuzumab ozogamisin kolundaki, sırasıyla 26/162 (%16) gözlenmesi ve hiçbir hastada gözlenmemesine karşılık; araştırmacının tercih ettiği kemoterapi kolundaki hastaların sırasıyla 12/124 (%10) ve 1/124 (%1)’ünde gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlı doz toksisitesi

Hayvanlarda, birincil hedef organlar karaciğer, kemik iliği ve ilişkili hematolojik değişiklikleri bulunan lenf organları, böbrek ve sinir sistemidir. Diğer gözlemlenen değişiklikler, erkek ve dişi üreme organı etkileri (bakınız: reprodüksif toksisite) ve preneoplastik ve neoplastik karaciğer lezyonlarını içermiştir (bakınız: karsinojenisite). Çoğu etki, karaciğer ve sinir sistemindeki etkiler haricinde kısmen geri çevrilebilirdir. Hayvanlarda gözlenen geri dönüşümsüz bulguların, insanlarla ilişkisi kesin değildir.

Genotoksisite

İnotuzumab ozogamisin, erkek farelerin kemik iliğinde in vivo klastojenik özellikler sergilemiştir. Bu, kalikeamisinin DNA kırılmaları üzerindeki bilinen indüksiyonu nedeniyle tutarlı bir sonuçtur. İnotuzumab ozogamisin, kullanılabilecek maksimum doza kadar test edildiğinde in vitro bakteriyel ters mutasyon (Ames) miktar tayininde mutajenik olmayan özellikler sergilemiştir.

Karsinojenisite

İnotuzumab ozogamisin ile resmi bir karsinojenisite çalışması yapılmamıştır. Toksisite çalışmalarında, EAA’a göre insan klinik maruziyetinin yaklaşık 0,3 katı kadar uygulamada sıçanlarda karaciğerde oval hücre hiperplazisi, değiştirilmiş hepatosellüler odaklar ve hepatosellüler adenomlar gelişmiştir. 1 farede, hepatosellüler değişiklik odağı, 26-haftalık dozaj dönemi sonunda EAA’a dayalı olarak insan klinik maruziyetinin yaklaşık 3,1 katı olmuştur. Hayvanlarda gözlenen geri dönüşümsüz bulguların, insanlarla ilişkisi kesin değildir.

Reprodüktif toksisite

İnotuzumab ozogamisin dişi sıçanlara çiftleşme öncesinde ve gestasyonun ilk haftası sırasında maternal olarak toksik dozda (EAA’a dayalı olarak insan klinik maruziyetinin yaklaşık 2,3 katı) uygulandığında, resorpsiyonlarda artış ve canlı embriyolarda düşüş dahil olmak üzere embriyoda fetüste toksisiteye yol açmıştır. Maternal olarak toksik doz (EAA’a dayalı olarak insan klinik maruziyetinin yaklaşık 2,3 katı) ayrıca fetüs ağırlıklarında düşüş ve iskelet kemikleşmesinde gecikme dahil olmak üzere büyümede gecikmeye neden olmuştur. EAA’a dayalı olarak insan klinik maruziyetinin yaklaşık 0,4 katında sıçanlarda da hafif düzeyde fetüs büyümesi gecikmesi oluşmuştur (bkz. bölüm 4.6).

Klinik olmayan bulgulara dayalı olarak inotuzumab ozogamisinin erkek ve kadınlarda üreme işlevi ve fertiliteyi olumsuz etkileme potansiyeli olduğu düşünülmektedir (bkz. bölüm 4.6). Sıçanlar ve fareler üzerinde yapılan yinelenen doz toksisite çalışmalarında, dişi üreme bulguları, yumurtalıklarda, rahimde, vajinada ve meme bezinde körelmeyi içermiştir. Sıçanlar ve farelerde dişi üreme organları için advers etki gözlemlenmeyen düzey (AEGD), EAA’a dayalı olarak insan klinik maruziyetinin sırasıyla yaklaşık 2,2 ve 3,1 katıdır. Sıçanlar üzerinde yapılan yinelenen doz toksisitesi çalışmalarında, erkek üreme bulguları, hipospermi ile ilişkili testis bozulması ve prostatik ve seminal vezikül körelmesini içermiştir. EAA’a dayalı olarak insan klinik maruziyetinin yaklaşık 0,3 katında gözlemlenen erkek üreme oranları üzerindeki etkiler için AEGD tanımlanmamıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Sükroz

Polisorbat 80

Sodyum klorür

Trometamin (trometamol)

Hidroklorik asit

6.2 geçimsizlikler

Uyumluluk çalışmalarının bulunmadığı durumlarda, bu tıbbi ürün, bölüm 6.6’da bahsi geçenler haricinde diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3 raf ömrü

Açılmamış flakon

3 yıl

Sulandırılmış çözelti

BESPONSA bakteriyostatik koruyucu içermez. Sulandırılmış çözelti, hemen kullanılmalıdır. Sulandırılmış çözelti hemen kullanılamaya­cağında, buzdolabında (2°C-8°C) 4 saate kadar saklanabilir. Işıktan koruyun ve dondurmayın.

Seyreltilmiş çözelti

Seyreltilmiş çözelti hemen kullanılmalı ya da oda sıcaklığında (20°C-25°C) veya buzdolabında (2°C-8°C) saklanmalıdır. Sulandırma ile uygulama arasındaki maksimum süre

< 8 saat, sulandırma ve seyreltme arasındaki maksimum süre < 4 saat olmalıdır. Işıktan koruyun ve dondurmayın.

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2°C-8°C) saklayın.

Dondurmayın.

Işıktan korumak için, orijinal kutusu içinde saklayın.

Sulandırma ve seyreltme sonrası saklama koşulları için bkz. bölüm 6.3.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

1 mg toz içeren, klorobütil kauçuk tıpalı ve geçme kapaklı sıkıştırmalı başlıkları olan kehribar rengi Tip I cam tüplü flakon.

Her kutuda 1 flakon bulunur.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Sulandırma, seyreltme ve uygulama talimatları

Sulandırma ve seyreltme prosedürleri için uygun aseptik tekniği kullanın. İnotuzumab ozogamisin ışığa karşı hassastır ve sulandırma, seyreltme ve uygulama sırasında morötesi ışığa karşı korunmalıdır.

Sulandırma ile uygulamanın sonu arasındaki maksimum süre < 8 saat, sulandırma ve seyreltme arasındaki maksimum süre < 4 saat olmalıdır.

Sulandırma

Seyreltme

Uygulama

BESPONSA’yı diğer tıbbi ürünlerle karıştırmayın ya da diğer ürünlerle birlikte infüzyon olarak uygulamayın.

Tablo 7’de, BESPONSA’nın sulandırılması, seyreltilmesi ve uygulanması için saklama süreleri ve koşulları gösterilmektedir.

a Sulandırma ve seyreltme arasındaki süre < 4 saat olmalıdır.

Ürünün atılması

BESPONSA tek kullanımlıktır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Pfizer PFE İlaçları A.Ş.

Muallim Naci Cad.

34347 Ortaköy – İSTANBUL

Tel.: 0 212 310 70 00

Faks: 0 212 310 70 58

8. ruhsat numarasi

2020/285

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 25.12.2020

Ruhsat yenileme tarihi: