ARZERRA 100 MG/IV INFÜZYONLUK ÇÖZELTI KONSANTRESI IÇEREN FLAKON - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

ARZERRA 100 mg IV İnfüzyonluk Çözelti Konsantresi İçeren Flakon

Steril-Apirojen

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir flakon, 5 mL’de 100 mg ofatumumab (1 mL’de 20 mg ofatumumab) içerir.

Sodyum asetat.......­.........6.8 mg

Sodyum klorür.......­.........2.98 mg

Disodyum edetat.......­.....0.019 mg

Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

İnfüzyonluk çözelti konsantresi.

Berrak ila bulanık, renksiz ila açık sarı renkte bir sıvıdır.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

Ofatumumab, fludarabin ve alemtuzumab içeren tedavilere dirençli, kök hücre nakli adayı olmayan KLL hastalarında 3.basamak ve sonrası tedavi seçeneği olarak tek başına kullanılır.

4.2 pozoloji ve uygulama şekliön tedavi

Hastalara, ofatumumab infüzyonundan 30 dakika ila 2 saat önce, aşağıdaki tabloya göre ön tedavi uygulanmalıdır:

İkinci infüzyon, ilaca bağlı ciddi yan etki reaksiyonu olmadan tamamlanırsa doktorun isteğine bağlı olarak doz azaltılabilir.

Dokuzuncu infüzyon, ilaca bağlı ciddi bir yan etki reaksiyonu olmadan tamamlanırsa doktorun isteğine bağlı olarak doz 50 mg prednisolona azaltılabilir.

Doz

Önerilen doz, ilk infüzyon için 300 mg ofatumumab ve takip eden tüm infüzyonlar için 2000 mg ofatumumabdır. İnfüzyon programı ardışık 8 hafta boyunca haftada bir infüzyon ve 4 – 5 hafta sonra, ardışık 4 ay boyunca aylık (her 4 haftada bir) infüzyonlardır.

Birinci ve ikinci infüzyonlar

Birinci ve ikinci ofatumumab infüzyonunun hızı 12 mL/saat olmalıdır (bkz. Bölüm 6.6). İnfüzyon sırasında, hız her 30 dakikada iki katına çıkarılmalı ancak 200 mL/saati geçmemelidir (bkz. Bölüm 6.6).

Takip eden infüzyonlar

İkinci infüzyon ilaca bağlı ciddi bir yan etki reaksiyonu olmadan tamamlanmışsa, kalan infüzyonlar 25 mL/saat hızında başlatılabilir ve infüzyon hızı her 30 dakikada bir iki katına çıkarılarak maksimum 400 mL/saate yükseltilebilir (bkz. Bölüm 6.6).

Doz değişikliği ve tedavinin yeniden başlatılması

İnfüzyonla ilgili yan etkiler infüzyon hızının azaltılmasına neden olabilir.

Ofatumumab, intravenöz infüzyona yöneliktir ve uygulamadan önce seyreltilmelidir (bkz. Bölüm 6.6).

Ofatumumab, acil uygulama için tüm resüsitasyon olanaklarının bulunduğu merkezlerde ve deneyimli bir onkolog gözetimi altında uygulanmalıdır.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ofatumumab ile resmi çalışmalar gerçekleştiril­memiştir. Bununla birlikte, hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerektiği düşünülmemektedir (kreatin klirensi > 30 ml/dak) (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ofatumumab ile resmi çalışmalar gerçekleştiril­memiştir. Bununla birlikte, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerektiği düşünülmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik hastalarda (18 yaşından küçük) ofatumumabın güvenlilik ve etkililiği gösterilmemiştir.

Yaşa bağlı olarak etkililik ve güvenlilikle ilgili önemli farklar gözlenmemiştir. Yaşlılarda mevcut güvenlilik ve etkililik verilerine dayanarak, herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (Bölüm 5.2).

4.3 kontrendikasyonlar

Etkin madde ofatumumab ya da ilacın içeriğindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hepatit B Virüs (HBV) Reaktivasyonu

Arzerra ile tedavi edilen hastalarda fulminan hepatit, hepatik yetmezlik ve ölümle sonuçlanabilen hepatit B reaktivasyonu gerçekleşebilir. Arzerra tedavisine başlamadan önce bütün hastalar HBV enfeksiyonu açısından taranmalı ve tedavi süresince ve sonrasında hastalar izlenmelidir. HBV reaktivasyonu gelişen hastalarda acilen Arzerra ve birlikte kullanılan kemoterapi ilaçları kesilmelidir.

İnfüzyon Reaksiyonları

Ofatumumab, tedavinin geçici olarak durdurulması veya kesilmesi ile sonuçlanan infüzyon reaksiyonları ile ilişkilendiril­miştir. Ön tedavilerle infüzyon reaksiyonları hafifletilebil­mektedir. Ancak, özellikle de ilk infüzyon sırasında, bu reaksiyonlarla karşılaşılabilir (bkz. Bölüm 4.2). İnfüzyon reaksiyonları aşağıdakileri içerebilir: anafilaktik reaksiyonlar, kardiyak olaylar, üşüme/titreme, öksürük, sitokin salıverilme sendromu, diyare, dispne, yorgunluk, sıcak basması, hipertansiyon, hipotansiyon, bulantı, ağrı, pireksi, döküntü ve ürtiker. Ön ilaç tedavisiyle dahi, ofatumumab kullanımını takiben sitokin salıverilme sendromu dahil şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir. Şiddetli infüzyon reaksiyonlarının görülmesi durumunda, ofatumumab infüzyonuna derhal ara verilmeli ve semptomatik tedavi başlatılmalıdır (infüzyon reaksiyonlarını takiben infüzyon hızında yapılacak değişiklikler için bkz. Bölüm 4.2).

İnfüzyon reaksiyonları infüzyonun ilk gününde daha sık meydana gelmekte ve takip eden infüzyonlarda azalma eğilimi göstermektedir. Azalmış pulmoner fonksiyon öyküsü olan hastalarda, şiddetli reaksiyonlar arasında yer alan pulmoner komplikasyonun riski daha yüksek olup ofatumumab infüzyonu sırasında yakından izlenmelidir.

Tümör Lizis Sendromu (TLS)

KLL’li hastalarda, ofatumumab kullanımı sırasında tümör lizis sendromu meydana gelebilir. TLS risk faktörleri içerisinde; yüksek tümör yükü, dönüş hücrelerinde yüksek konsantrasyon (>25,000/mm3), hipovolemi, böbrek yetmezliği, tedavi öncesi ürik asit ve laktat dehidrogenaz seviyelerinde yükselme görülmektedir. TLS tedavisi elektrolit anormalliklerinin düzeltilmesini, renal fonksiyonun izlenmesini, sıvı dengesinin korunmasını ve destekleyici tedaviyi içerir.

Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML)

Ofatumumab dahil sitotoksik ilaç tedavisi gören KLL hastalarında progresif multifokal lökoensefalopati ve ölüm bildirilmiştir. Ofatumumab alan ve nörolojik belirti ve semptom başlangıcı veya önceden mevcut nörolojik belirti ve semptomlarında değişiklik bildiren hastaların tanısında PML göz önünde bulundurulmalıdır. PML’den şüphenilirse ofatumumab tedavisi durdurulmalı ve bir nörolog tarafından konsültasyon dikkate alınmalıdır.

İmmünizasyon

Ofatumumab tedavisi sırasında canlı veya inaktive aşılarla immünizasyonun güvenilirliği ve bu aşılara karşı primer veya anamnestik yanıt geliştirme yeteneği araştırılmamıştır. Aşıya verilen yanıt B hücre deplesyonunda azalabilir. İnfeksiyon riski nedeniyle ofatumumab tedavisi sırasında ve sonrasında B hücre sayımları nornale dönünceye kadar canlı aşı uygulamasından kaçınılmalıdır. Ofatumumab tedavisi sırasında aşılamanın risk ve yararları göz önüne alınmalıdır.

Hepatit B enfeksiyonu ve/veya reaktivasyonu

Ofatumumabı da içeren CD-20’ye yönelik sitolitik antikorlar olarak sınıflandırılan ajanlar ile yapılan tedavide bazı vakalarda fulminan hepatit, karaciğer yetmezliği ve ölümün de görüldüğü Hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonları ve reaktivasyonu görülmüştür. Vakalar Hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) pozitif olan ve ayrıca hepatit B kor antikoru (anti-HBc) pozitif fakat HBsAg negatif hastalarda bildirilmiştir. Reaktivasyon ise hepatit B enfeksiyonu düzelmiş gibi görülen hastalarda (yani HBsAg negatif, anti-HBc pozitif, ve hepatit B yüzey antikoru [anti-HBs] pozitif) görülmüştür.

HBV reaktivasyonu, serumda HBV DNA seviyesinde hızlı artış ile kendini gösteren HBV replikasyonunda beklenmeyen bir artış veya önceden HBsAg negatif ve anti-HBc pozitif bir bireyde HBsAg’nin tespit edilmesi olarak tanımlanmaktadır. HBV replikasyonunun reaktivasyonunu genellikle hepatit takip eder; örneğin transaminaz seviyelerinde yükselme, şiddetli olgularda ise bilirübin seviyelerinde yükselme, karaciğer yetmezliği ve ölüm görülür.

Ofatumumab tedavisine başlamadan önce tüm hastalar HBsAg ve anti-HBc ölçümleri ile HBV enfeksiyonu açısından taranmalıdırlar. Önceden geçirilmiş hepatit B enfeksiyonu bulguları görülen (HBsAg negatif, anti-HBc pozitif) hastalar, takip ve HBV antiviral tedavi başlanması açısından hepatit B tedavisi konusunda uzman bir hekime danışılmalıdır. Aktif geçirilmekte olan hepatit B enfeksiyonu (HBsAg pozitif) bulgusu olan hastalarda, enfeksiyon tam anlamı ile tedavi edilinceye kadar Ofatumumab tedavisine başlanılmamalıdır.

Daha önceden geçirilmiş HBV enfeksiyonu öyküsü olan hastalar, tedavi esnasında ve son ofatumumab infüzyonundan sonraki 6–12 ay süreyle HBV reaktivasyonu veya hepatitin klinik ve laboratuar bulguları açısından kontrol edilmelidirler. HBV reaktivasyonu tedavi tamamlandıktan sonraki 12 aya kadar bildirilmiştir. HBV antiviral tedavisinin kesilmesi hepatit B tedavisi konusunda uzman bir hekime danışılmalıdır.

Ofatumumab tedavisi alırken HBV reaktivasyonu gelişen hastalarda ofatumumab ve beraberinde verilen her türlü kemoterapi derhal kesilmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır. HBV reaktivasyonu gelişen hastalarda ofatumumab tedavisine devam etmenin güvenliliği ile ilgili eldeki veriler yetersizdir. HBV reaktivasyonu düzelen hastalarda ofatumumab tedavisinin tekrar başlatılması hepatit B tedavisinde uzman hekimler ile görüşülerek yapılmalıdır.

Kardiyovasküler

Kardiyak hastalık öyküsü olan hastalar yakından izlenmelidir. Ciddi ya da yaşamı tehdit eden kardiyak aritmiler yaşayan hastalarda ofatumumab tedavisi kesilmelidir.

Barsak obstrüksiyonu

Ofatumumab dahil anti-CD20 monoklonal antikor tedavisi gören hastalarda barsak obstrüksiyonu bildirilmiştir. Özellikle ofatumumab tedavisinin başlangıcında karın ağrısı yaşayan hastalar değerlendirilmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır.

Laboratuar monitörizasyonu

Ofatumumab tedavisi sırasında uzamış ve geç ortaya çıkışlı nötropeni de dahil olmak üzere sitopeniler bildirilmiştir. Ofatumumab tedavisi sırasında düzenli aralıklarla ve sitopeni gelişen hastalarda daha sık şekilde nötrofil sayısı da dahil olmak üzere tam kan sayımı ve trombosit sayımı yapılmalıdır. Sitopeni meydana gelirse uygun tedavi başlatılmalıdır.

Sodyum içeriği

Her 300 mg dozda 34.8 mg sodyum ve 2,000 mg dozda 232 mg sodyum içermektedir.

Kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için bu durum göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ofatumumab ile herhangi bir resmi ilaç etkileşim çalışması yapılmamasına rağmen diğer ilaçlarla bilinen klinik olarak önemli bir ilaç etkileşimi yoktur.

Canlı atenüe ve inaktif aşıların etkinliği bozulabilir, bu aşılarla birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

Ofatumumab tedavisi sırasında ve en son ofatumumab tedavisinden sonra 12 ay süreyle gebeliği önlemek için uygun önlemler alınmalı ve uygun doğum kontrol yöntemleri kullanılmalıdır.

Ofatumumabın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlarla yapılan çalışmalar maternal toksisite, gebelik veya embriyonal/fötal gelişim üzerinde doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Arzerra anne için beklenen yarar fetüse yönelik herhangi bir olası riskten fazla olmadığı sürece gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Ofatumumabın insanlarda emzirme döneminde kullanımının güvenliliği kanıtlanmamıştır. Ofatumumabın insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir ancak insan IgG anne sütüne salınmaktadır. Yayınlanmış veriler, yenidoğan ve bebekler tarafından anne sütü tüketiminin, bu maternal antikorların önemli miktarlarda emilerek bebeğin kan dolaşımına geçmesine neden olmayacağını düşündürmektedir. Ofatumumaba lokal gastrointestinal ve sınırlı sistemik maruziyetin etkileri bilinmediğinden, ofatumumab tedavisi sırasında ve tedaviden 12 ay sonrasına kadar emzirme durdurulmalıdır.

Ofatumumabın insanlarda fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin herhangi bir veri yoktur. Hayvan çalışmalarında erkek ve dişi fertilitesi üzerindeki etkiler değerlendiril­memiştir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Ofatumumabın araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisini değerlendirmek üzere herhangi bir çalışma gerçekleştiril­memiştir. Ofatumumab farmakolojisi göz önüne alındığında, bu aktiviteler üzerinde olumsuz bir etki beklenmemektedir. Hastanın muhakeme, motor veya kognitif beceriler gerektiren işleri yapma yeteneği değerlendirilirken hastanın klinik durumu ve ofatumumabın yan etki profili göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Ofatumumabın nükseden veya dirençli KLL’de güvenliliği iki açık çalışmada değerlendiril­miştir. Hx-CD20–406 öncü çalışmasında, 223 hasta 300 mg başlangıç dozunu takiben 1 hafta sonra haftada bir kez 2000 mg’lık 7 infüzyon, 5 hafta sonra 4 haftada bir 2000 mg’lık 4 infüzyon olmak üzere toplam 12 infüzyon almak üzere randomize edilmiştir. İkinci çalışma (Hx-CD20–402) bir doz belirleme çalışması olup üç gruptaki hastalar (3 hasta, 3 hasta, 27 hasta) 100 mg, 300 mg ve 500 mg’lık başlangıç dozu, bir hafta sonra 3 ardışık infüzyonla sırasıyla 500 mg, 1000 mg veya 2000 mg ofatumumab almıştır. Bildirilen advers reaksiyon raporları 2000 mg dozu alan 250 hastadan gelmiştir (ilk doz aralığı bulma çalışması ve Hx-CD20–406 çalışmasının son analizinden elde edilen nihai verilerin bir kombinasyonu).

Aşağıda advers olaylar MedDRA vücut organ sistem sınıflandırması ve sıklığa göre liste halinde sunulmaktadır. Kullanılan sıklık kategorileri:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, ince barsak obstrüksiyonu, diyare

Çok yaygın: Döküntü

Yaygın: Pruritus, ürtiker, sıcak basması

Yaygın: Sırt ağrısı

Yaygın: Yorgunluk, üşüme, rigor, hiperhidroz, sitokin

salıverilme sendromu, pireksi

Seçili istenmeyen etkilerin tanımı

İnfüzyon reaksiyonları

Pivot çalışmada (Hx-CD20–406), infüzyon reaksiyonları hastaların %43’ünde ilk infüzyon gününde (300 mg), %31’inde ikinci infüzyon gününde (2.000 mg) ortaya çıkmış, sonraki infüzyonlar sırasında sıklık daha az olmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Enfeksiyonlar

Pivot çalışmaya alınan 223 hastadan 162’sinde (%73) bakteriyel, viral ve fungal enfeksiyonlar görülmüştür; 223 hastanın 64’ünde (%29) > Derece 3 enfeksiyonlar gözlenmiştir. 223 hastanın 21’inde (%9) ölümle sonuçlanan enfeksiyonlar söz konusu olmuştur. Fludarabin ve alemtuzumaba yanıtsız grupta ölümle sonuçlanan bu enfeksiyonların oranı %14 olmuştur.

Nötropeni

Başlangıçta nötrofil sayısı normal (Derece 0) olan 154 hastadan 44’ünde (%29) çalışma süresince en az bir Derece 3 ve 22’sinde en az bir Derece 4 nötropeni epizodu meydana gelmiştir. Yine, çalışma boyunca, fludarabin ve alemtuzumaba yanıtsız grupta başlangıçta nötrofil sayısı normal (Derece 0) olan 60 hastanın 18’inde (%30) en az bir Derece 3 ve 5’inde (%8) en az bir Derece 4 nötropeni epizodu söz konusu olmuştur. Bazı hastalarda 2 haftadan uzun olmak üzere yeni başlayan Derece 4 nötropeni meydana gelmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (; e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda ofatumumab doz aşımı ile ilgili veriler elde edilmemiştir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Monoklonal antikorlar

ATC Kodu: L01XC10

Etki mekanizması

Ofatumumab, CD20 molekülünün küçük ve büyük ekstrasellüler halkalarını kuşatan özel epitopa spesifik olarak bağlanan bir insan monoklonal antikorudur (IgG1). CD20 molekülü pre-B’den matür B lenfosit evresine geçen B lenfositleri ve B hücre tümörlerinde eksprese edilen bir transmembran fosfoproteindir. B hücre tümörleri genellikle CD20 ekspresyonu düşük olan KLL ve % 90’ından fazlası CD20 ekspresyonu yüksek olan Hodgkin dışı lenfomaları içerir. CD20 molekülü hücre yüzeyinden ayrılmaz ve antikora bağlanmasını takiben internalize edilmez.

Ofatumumabın CD20 molekülünün membran-proksimal epitopuna bağlanması hücre yüzeyinde kompleman yolağının kullanımını ve aktivasyonunu indükleyerek komplemana bağlı sitotoksisite ve buna bağlı tümör hücresi lizisi ile sonuçlanır. Ofatumumabın, yüksek düzeyde kompleman savunma moleküllerinin ekspresyonu ile belirgin hücre lizisini indüklediği gösterilmiştir. Buna ek olarak, ofatumumabın bağlanması, doğal öldürücü (natural killer) hücrelerle antikora bağlı hücre aracılı sitotoksisite yoluyla hücre ölümünü indüklemektedir. Ofatumumabın yüksek ve düşük düzeyde CD20 eksprese eden hücrelerde ve ritiksumaba dirençli hücrelerde hücre lizisini indüklediği gösterilmiştir.

Farmakodinamik Etkiler

Hematolojik maligniteleri olan hastalarda ofatumumab infüzyonundan sonra periferik B hücre sayısı azalmıştır. Refrakter KLL’li hastalarda, B hücre sayısındaki medyan düşüş ilk infüzyondan sonra % 22, sekizinci infüzyondan sonra % 92 olmuştur. Periferik B hücre sayımı hastaların çoğunda tedavinin geri kalan döneminde düşük kalmış ve ardından kademeli olarak normale dönmüştür (B hücre sayısında medyan düşüş ofatumumab tedavisinin tamamlanmasından 3 ay sonra başlangıç değerinden % 69 düşüktür).

İmmünojenisite

Ofatumumab gibi terapötik proteinlerle immünojenisite potansiyeli söz konusu olmakla birlikte, halihazırda KLL’li hastalarda immünsistem cevabı etkilenmiş olduğundan ve ofatumumab B hücre deplesyonunu tetikleyen bir insan antikoru olduğundan anti-ofatumumab antikorlarının oluşumu azaltılabilir.

Pivotal klinik çalışmalarda (Hx-CD20–406), tespit etmeye yetecek kadar düşük düzeyde kan ofatumumab konsantrasyonları sergileyen 82 hastada (en az 8 infüzyon alan 81’inde ve 12 infüzyon alan 61’inde) anti-ofatumumab antikorları tespit edilmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Ofatumumabın klinik etkililiği, pivotal Hx-CD20–406 çalışmasında (tek kollu, açık, çok merkezli) ve destekleyici Hx-CD20–402 çalışmasında (açık, doz aralığı bulma, çok merkezli) gösterilmiştir.

Hx-CD20–406

Ofatumumab, KLL’li 223 hastaya monoterapi olarak uygulanmıştır. Hastaların medyan yaşı 64 olup (aralık: 41 ila 87 yaş) çoğunluğu erkek (% 73) ve beyazdı (% 96). Hastalara daha önce ritiksumab dahil (% 57) ortalama 5 tedavi uygulanmıştır. Bu 223 hastanın 207’i fludarabin ve alemtuzumab tedavisine dirençlidir (n=95). 209 hasta için başlangıç sitogenetik (floresan in-situ hibridizasyon (FISH)) verileri mevcuttur. 36 hastada normal karyotip tespit edilmiş olup 174 hastada kromozomal aberasyonlar; 47 hastada 17p delesyonu, 73 hastada 11q delesyonu, 23 hastada trisomi 12q ve 31 hastada tek aberasyon olarak 13q delesyonu tespit edilmiştir.

Genel yanıt oranları fludarabin ve alemtuzumaba dirençli grupta % 49’dur (çalışmadan elde edilen etkinlik verilerinin özeti Tablo 1’de sunulmaktadır). Öncesinde monoterapi veya diğer tıbbi ürünler ile birlikte kombinasyon halinde ritiksumab tedavisi alan hastaların ofatumumab tedavisine yanıtları, öncesinde ritiksumab tedavisi almamış hastalar ile benzer orandadır.

Tablo 1. KLL’li hastalarda of'atııınııınaba verilen yanıtın özeti

1 Genel yanıt bağımsız yanıt komitesi tarafından 1996 NCIWG kılavuzları kullanılarak değerlendiril­miştir.

NCIWG yanıt kriterlerinin bileşenlerinde de düzelmeler gösterilmiştir. Bunlar yapısal semptomlar, lenfadenopati, organomegali veya sitopenilerde düzelmeyi içermiştir (bkz. Tablo 2).

a İlk transfüzyon tarihinden sonraki hasta vizitlerini, eritropoietin veya büyüme faktörleri ile tedaviyi içermez. Başlangıç verileri bulunmayan kişiler için, son tarama/program­lanmamış veriler başlangıca doğru taşınarak analiz gerçekleştiril­miştir.

b Başlangıçta semptom bulunması ve ardından semptom görülmemesi şeklinde tanımlanan, yapısal semptomların tamamen iyileşmesi (ateş, gece terlemeleri, yorgunluk, kilo kaybı).

c. Fiziksel muayene ile ölçüldüğü gibi, en yüksek çapa sahip ürünlerin toplamı (SPD) ile ölçülen lenfadenopati.

Arzerra ayrıca fludarabine yanıtsız olan bir grup hacimli lenfadenopati (en az bir lenf nodu >5 cm olarak tanımlanır) hastasına (n= 112) uygulanmıştır. Bu grupta genel yanıt oranı %43 olmuştur (%95.3 GA: %33, %53). Medyan progresyonsuz sağkalım 5.5 ay (%95 GA: 4.6, 6.4) ve medyan genel sağkalım 17.4 ay (%95 GA: 15.0, 24.0) olmuştur. Önceden rituksimab tedavisi görmüş olan hastalarda yanıt oranı %38 olarak hesaplanmıştır (%95 GA: 23, 61). Ayrıca bu hastalarda, hem fludarabine hem de alemtuzumaba yanıtsız hastalar ile karşılaştırıl­dığında, etkililik sonlanma noktaları ve hematolojik parametreler açısından benzer klinik yanıt söz konusu olmuştur.

Ayrıca, fludarabin tedavisini tolere edemeyen/uygun olmayan ve/veya alemtuzumab tedavisin tedavisini tolere edemeyen bir grup hasta (n=16) Arzerra ile tedavi edilmiştir. Bu grupta genel yanıt oranı %63 olmuştur (%95.3 GA: %35, %85).

Hx-CD20–402

Nükseden veya refraktör KLL’li 33 hastada bir doz aralığı bulma çalışması gerçekleştiril­miştir. Hastaların medyan yaşı 61 olup (aralık: 27 ila 82 yaş) çoğunluğu erkek (% 58) ve tümü beyazdı. Ofatumumab tedavisi (4 adet haftalık infüzyon olarak uygulandığında), en yüksek doz grubunda % 48 objektif yanıt oranı vermiş (n=27; 1. doz: 500 mg; 2, 3 ve 4. doz: 2000 mg) ve 12 kısmi remisyonla bir noduler kısmi remisyonu içermiştir. En yüksek doz grubu için, progresyon görülene dek geçen ortalama süre tam analiz popülasyonunda 15.6 hafta (% 95 GA: 15 – 22.6 hafta) ve yanıt verenlerde 23 haftaydı (GA: 20–31.4 hafta). Yanıt süresi 16 hafta (GA: 13.3 – 19.0 hafta) ve sonraki KLL tedavisine kadar geçen süre 52.4 haftaydı (GA: 36.9 – hesaplanamaz).

Pediatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı Kronik Lenfositik Lösemide pediatrik popülasyonun tüm alt gruplarında Arzerra çalışmalarının sonuçlarını sunma zorunluluğunu geri çekmiştir (pediatrik kullanım ile ilgili bilgi için bkz. bölüm 4.2).

5.2. farmakokinetik özellikleremilim:

Ofatumumab intravenöz infüzyonla uygulandığından emilim söz konusu değildir. Maksimum ofatumumab serum konsantrasyonlarına genellikle infüzyon sırasında veya infüzyondan kısa bir süre sonra erişilmektedir. Refrakter KLL’li 146 hastadan farmakokinetik veriler elde edilmiştir. Geometrik ortalama Cmaks değeri ilk infüzyondan sonra 63 mikrogram/mL olup (300 mg); her hafta yapılan sekiz infüzyonu takiben (2000 mg’lık yedinci infüzyon), geometrik ortalama Cmaks değeri 1482 mikrogram/mL ve geometrik ortalama EAA(0.^) değeri 674,463 mikro­gram.s/mL bulunmuştur; on ikinci infüzyondan sonra (dört ayda bir yapılan infüzyon; 2000 mg), geometrik ortalama Cmaks 881 mikrogram/mL ve geometrik ortalama EAA,!,–,) 265,707 mikro­gram.s/mL olmuştur.

Dağılım:

Ofatumumabın dağılım hacmi düşük olup ortalama Vss değeri çalışmalar, doz düzeyleri ve infüzyon sayısına göre 1,7 ila 5,1 L arasında değişiklik göstermiştir.

Biyotransforma­syon:

Ofatumumab bir protein olduğundan beklenen metabolik yolak ubikuitöz proteolitik enzimler tarafından küçük peptidler ve bireysel amino asitlere bozunmadır. Klasik biyotransformasyon çalışmaları gerçekleştiril­memiştir.

Eliminasyon:

Ofatumumab iki yolla atılır: diğer IgG molekülleri gibi hedeften bağımsız yol ve B hücrelerine bağlanma ile ilgili olan hedef aracılı yol. İlk ofatumumab infüzyonunu takiben CD20+ B hücrelerinin hızla ve sürekli deplesyonu gerçekleşirken takip eden infüzyonlarda antikorun bağlanması için azalan sayıda CD20+ hücresi kalmıştır. Sonuç olarak, ofatumumab klirens değerleri daha düşüktü ve t% değerleri ilk infüzyona kıyasla sonraki infüzyonlardan sonra anlamlı şekilde daha yüksekti; tekrar eden haftalık infüzyonlar sırasında, ofatumumab EAA ve Cmaks değerleri ilk infüzyon verilerine dayanarak beklenen birikim düzeyinden daha fazla artmıştır.

KLL’li hastalarda yapılan çalışmalarda, CL ve t/2 için ortalama değerler ilk infüzyondan sonra 64 mL/s (aralık 4,3 – 1122 mL/s) ve 1.3 gün (aralık 0,2 – 6,0 gün), dördüncü infüzyondan sonra 8,5 mL/s (aralık 1,3 – 41,5 mL/s) ve 11,5 gün (aralık 2,3 – 30,6 gün), sekizinci infüzyondan sonra 9,5 mL/s (aralık 2,2 – 23,7 mL/s) ve 15,8 gün (aralık 8,8 – 61,5 gün) ve on ikinci infüzyondan sonra 10,1 mL/s (aralık 3,3 – 23,6 mL/s) ve 13,9 gün (aralık 9,0 – 29,2 gün) olmuştur.

Doğrusallık/doğru­sal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Yaşlı hastalar (65 yaş veya 65 yaşın üstünde):

21 ila 86 yaş arasındaki hastaları kapsayan bir çalışmalar arası popülasyon farmakokinetiği analizinde yaşın, ofatumumab farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmadığı belirlenmiştir.

Çocuklar ve adolesanlar (18 yaşa kadar):

Pediyatrik hastalarda farmakokinetik verileri mevcut değildir.

Cinsiyet:

Çalışmalar arası analizde cinsiyetin ofatumumab farmakokinetiği üzerinde bir miktar etkisi olduğu (% 14 – 25), kadın hastalarda daha yüksek Cmaks ve EAA değerleri gözlendiği (analizdeki hastaların % 41’i erkek ve % 59’u kadındı) bildirilmiştir; bu etkilerin klinik açıdan önemli olmadığı düşünülmekte ve dozaj ayarlaması önerilmemektedir.

Böbrek Yetmezliği:

Başlangıç hesaplanan kreatinin klirensi 33 ila 287 mL/dk. arasında değişen hastaları kapsayan çalışmalar arası popülasyon analizinde, kreatinin klirensinin ofatumumab farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmadığı belirlenmiştir. Hafif ila orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi > 30 mL/dak) herhangi bir dozaj ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi < 30 ml/dak) herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir.

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik verileri mevcut değildir. Ofatumumab gibi IgG1 molekülleri karaciğer dokusu ile sınırlı olmayan her yerde bulunan proteolitik enzimlerle katabolize edildiğinden, karaciğer fonksiyonundaki değişikliklerin ofatumumab eliminasyonunu etkilemesi beklenmez.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler insanlar için özel bir risk göstermemektedir.

Maymunlara intravenöz ve subkutan uygulama, herhangi bir ilişkili toksikoloji bulgusu olmaksızın periferik ve lenf dokusu B hücre sayımında beklenen azalma ile sonuçlanmıştır. Beklendiği gibi, keyhole limpet hemosiyanine verilen IgG humoral immün yanıtta azalma kaydedilmiştir. Ancak, gecikmiş tipte aşırı duyarlılık yanıtlarında bir etki gözlenmemiştir. Az sayıda hayvanda, kırmızı hücreleri kaplayan maymun anti-ilaç antikorlarının sonucunda artan kırmızı hücre yıkımı kaydedilmiştir. Bu maymunlarda retikülosit sayımında buna karşılık gelen artış, kemik iliğinde rejeneratif yanıtın göstergesiydi.

Ofatumumabın, gebeliğin 20 ila 50. günlerinde haftada bir kez 100 mg/kg dozunda intravenöz yolla cynomolgus maymunlara uygulanması maternal toksisite, gelişimsel toksisite veya teratojenisiteye neden olmamıştır. Gebeliğin 100. gününde B hücrelerinin ofatumumabın farmakolojik aktivitesiyle bağlantılı azalması, fetal bağ kanında veya fetal dalak dokularında gözlenmiştir. Doğum öncesi ve doğum sonrası gelişme çalışmaları gerçekleştiril­memiştir Bu nedenle doğum sonrası iyileşme gösterilmemiştir.

Ofatumumab bir monoklonal antikor olduğundan, ofatumumab ile genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları gerçekleştiril­memiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Arjinin

Sodyum asetat (E262)

Sodyum klorür

Polisorbat 80 (E433)

Disodyum edetat (E386)

Hidroklorik asit (E507)

Enjeksiyonluk su

6.2. geçimsizlikler

İnfüzyonluk çözelti konsantresi yalnızca infüzyonluk % 0,9 sodyum klorür çözeltisi ile karıştırılmalıdır (bkz. Bölüm 6.6). Ofatumumabın, infüzyon torbasında diğer ilaçlarla karıştırılması önerilmez.

6.3. raf ömrü

Flakon:

Raf ömrü 36 aydır.

Seyreltilmiş infüzyon:

Ofatumumab infüzyonluk çözelti konsantresi koruyucu madde içermez. Dolayısıyla aseptik koşullar altında seyreltilmelidir. Seyreltilen infüzyon çözeltisi 25°C’nin altında saklanmalı, hazırlandıktan sonra 24 saat içinde kullanılmalıdır. Bu süre sonunda kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

2 – 8°C’de (buzdolabında) saklayınız. Dondurmayınız. Işıktan korumak için kutusunda saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Polipropilen geçme kapaklı alüminyum üst conta ile sabitlenen bir floro reçine kaplı bromobütil kauçuk tıpa ile kapatılan Tip I cam flakon. Her bir flakon, 5 mL intravenöz infüzyonluk çözelti içermektedir.

Her kutu, 3 flakon ve 2 uzatma seti içerir.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

İlacın hazırlanışı ve kullanımı

1) Ofatumumabı seyreltmeden önce

Seyreltmeden önce ofatumumab infüzyonluk çözelti konsantresinde partikül madde ve renk bozukluğu olup olmadığı kontrol edilmelidir. Ofatumumab, renksiz-açık sarı bir çözeltidir. Renk bozukluğu meydana gelmişse ofatumumab infüzyonluk çözelti konsantresini kullanmayınız. Konsantre, düşük miktarda gözle görünür partiküller içerebilir. Uzatma setinin bir parçası olarak sunulan filtreler bu partiküllerin uzaklaştırılmasına yardımcı olacaktır.

Bu kontrolü yaparken ofatumumabı çalkalamayınız.

2) İnfüzyonluk çözeltinin hazırlanması:

Ofatumumab infüzyonluk çözelti konsantresi, uygulamadan önce aseptik koşullarda %0.9 sodyum klorür solüsyonu (serum fizyolojik) ile seyreltilmelidir.

300 mg doz

3 flakon kullanın (her flakonda 5 mL, toplam 15 mL):

atın.

3) Uygulama

Ofatumumab i.v. enjeksiyon veya bolus şeklinde uygulanmamalıdır. Sunulan uzatma setlerini kullanarak i.v. infüzyon pompası ile uygulanmalıdır.

Ofatumumab infüzyonluk çözelti konsantresi koruyucu madde içermez. Dolayısıyla aseptik koşullar altında seyreltilmelidir. Seyreltilen infüzyon çözeltisi 25°C’nin altında saklanmalı, hazırlandıktan sonra 24 saat içinde kullanılmalıdır. Bu süre sonunda kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

Ofatumumab diğer tıbbi ürünlerle veya intravenöz çözeltilerle karıştırılmamalı veya infüze edilmemelidir. Bunu önlemek için kullanılan kateterin ofatumumab uygulamasından önce ve sonra % 0,9 sodyum klorürle yıkanması önerilir.

Birinci ve ikinci infüzyon, aşağıdaki program uyarınca periferik kateter veya kalıcı katater ile 6,5 saat sürede uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3):

1 ve 2. infüzyon için infüzyon programı

İkinci infüzyon, ciddi yan etki reaksiyonları olmadan tamamlanmışsa, kalan infüzyonlar (312) aşağıdaki program uyarınca periferik kateter veya kalıcı sonda ile 4 saat sürede uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3):

3 ve 12. İnfüzyonlar arası için infüzyon programı

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Adı: GlaxoSmithKline İlaçları Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Adresi: Büyükdere cad. No:173 1.Levent Plaza B Blok

34394, 1.Levent – İSTANBUL

Tel no: 0 212 339 44 00

Faks no: 0 212 339 45 00

8. ruhsat numarasi

136 / 96

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 30.10.2013

Ruhsat yenileme tarihi: