ARİXTRA 2,5 MG /0,5 ML ENJEKSİYONLUK SOLÜSYON - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

ARİXTRA2,5 mg­/0,5 ml Enjeksiyonluk Çözelti

Steril

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

0,5 ml içinde:

Fondaparinuks sodyum.......­........ 2,5 mg

Sodyum klorür.......­.4,2 mg

Diğer yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Enjeksiyonluk çözelti

Subkutan ve intravenöz kullanım için berrak ve renksiz enjeksiyonluk çözelti

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Kalça kırığı, majör diz ameliyatı ya da kalça protezi ameliyatı gibi majör ortopedik cerrahi işlem geçiren yetişkinlerde Venöz Tromboembolik Olayların (VTE) önlenmesinde

Abdominal kanser ameliyatına giren hastalar gibi, abdominal cerrahide derin ven trombozu (DVT) riski yüksek yetişkinlerde VTE’nin önlenmesinde (bkz. Bölüm 5.1)

VTE açısından yüksek risk altında olduğu düşünülen ve kalp yetmezliği ve/veya akut solunum bozuklukları gibi akut hastalıklar ve/veya akut enfeksiyöz veya enflamatuvar hastalık nedeniyle immobilize olan yetişkin medikal hastalarda VTE’nin önlenmesinde.

Kararsız anjina ya da ST yükselmesi olmayan miyokard infarktüsünün (UA/NSTEMI) tedavisinde acil invazif girişim (<120 dk) endikasyonu olmayan yetişkinlerde (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.1).

ST yükselmesi olan miyokard infarktüslü (STEMI) yetişkinlerde trombolitik tedavi ya da önceden reperfüzyon tedavisinin hiçbir formunu almamış yetişkinlerde

Alt ekstremitelerde derin ven trombozunun eşlik etmediği akut semptomatik spontan yüzeyel ven trombozu görülen yetişkinlerin tedavisinde (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1) endikedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekliortopedik ve abdominal cerrahi hastaları

Önerilen ARİXTRAdozu, postoperatif olarak subkutan enjeksiyonla günde bir kez uygulanan 2,5 mg’dır.

İlk doz, cerrahi girişimin sonlanmasını takiben 6 saatten daha erken verilmemelidir ve ilaç mutlaka hemostazın sağlanmasını takiben uygulanmalıdır.

Tedaviye ameliyat sonrası, venöz tromboemboli riski ortadan kalkıncaya ve genellikle hasta ayağa kalkıp yürüyebilir hale gelene kadar en az 5–9 gün devam edilmelidir. Deneyimler VTE riskinin, kalça kırığı cerrahisinden 9 gün sonra hala devam ettiğini göstermiştir. Bu hastalarda, ek olarak 24 güne kadar ARİXTRAile uzatılmış profilaksi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Bireysel risk değerlendirmesine göre tromboembolik komplikasyonlar açısından yüksek risk altında olan medikal hastalarda

Önerilen fondaparinuks dozu günde bir defa subkutan enjeksiyonla uygulanan 2,5 mg’dir. Medikal hastalarda klinik olarak 6–14 günlük bir tedavi süresi incelenmiştir (bkz. Bölüm 5.1.).

Kararsız anjina/ST yükselmesi olmayan miyokard infarktüsü (UA/NSTEMI) tedavisi

Önerilen ARİXTRAdozu, subkutan enjeksiyonla günde bir kez uygulanan 2,5 mg’dır. Tedavi, tanı konduktan sonra mümkün olduğunca çabuk başlatılmalı ve 8 gün kadar ya da hasta taburcu olana kadar devam ettirilmelidir.

Hastaya ARİXTRAkullanımı sırasında perkütan koroner girişim (PCI) uygulanacak ise PCI sırasında standart uygulamaya göre heparin (unfraksiyone heparin (UFH)), son ARİXTRA dozunun uygulanmasından sonra geçen zaman dahil, kanama gelişme riski göz önünde bulundurularak uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Kılıf çekilmesi tamamlandıktan sonra subkutan ARİXTRAtedavisine tekrar ne zaman başlanacağı, klinik karara bağlıdır. UA/NSTEMI klinik çalışmasında ARİXTRAtedavisine kılıf çekilmesi tamamlandıktan sonra, 2 saat geçmeden tekrar başlanmamıştır.

ST segment yükselmesi olan miyokard infarktüsü (STEMI) tedavisi

Önerilen ARİXTRAdozu günde bir kez 2,5 mg’dir. İlk ARİXTRAdozu intarvenöz yolla, daha sonraki dozlar subkutan yolla uygulanır. Tedavi, tanı konduktan sonra mümkün olduğunca çabuk başlatılmalı ve 8 gün kadar ya da hasta taburcu olana kadar devam ettirilmelidir.

Hastaya ARİXTRAkullanımı sırasında PCI uygulanacak ise PCI sırasında standart uygulamaya göre unfraksiyone heparin (UFH), son ARİXTRAdozunun uygulanmasından sonra geçen zaman dahil, kanama gelişme riski göz önünde bulundurularak uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Kılıf çekilmesi tamamlandıktan sonra subkutan ARİXTRAtedavisine tekrar ne zaman başlanacağı, klinik karara bağlıdır. STEMI klinik çalışmasında ARİXTRAtedavisine kılıf çekilmesi tamamlanmasını takiben 3 saat geçmeden tekrar başlanmamıştır.

Koroner arter bypass grefti (CABG) yapılacak hastalar

Koroner arter bypass grefti (CABG) yapılacak STEMI veya UA/NSTEMI hastalarında mümkünse ameliyattan önceki 24 saat içinde ARİXTRAverilme­melidir. Ameliyattan 48 saat sonra ARİXTRA’ya tekrar başlanabilir.

Yüzeyel ven trombozunun tedavisi

Önerilen fondaparinuks dozu günde bir defa subkutan enjeksiyonla uygulanan 2,5 mg’dir. Fondaparinuks 2,5 mg tedavisi için uygun olan hastalarda alt ekstremitelerde ultrason incelemesi veya başka bir objektif yöntemle belgelenmiş en az 5 cm uzunluğunda akut, semptomatik, izole, spontan yüzeyel ven trombozu bulunmalıdır. Tanı konmasını ve eşzamanlı DVT veya safeno-femoral bileşkenin 3 cm yakınında yüzeyel ven trombozu varlığının dışlanmasını takiben tedavi mümkün olan en kısa süre içinde başlatılmalıdır. Tedavi en az 30 gün süresince ve tromboembolik komplikasyonlar açısından yüksek risk altında olan hastalarda en fazla 45 gün süresince devam ettirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). Hastaların kendi kendine enjeksiyon yapmak konusunda istekli ve yeterli olduğunun düşünülmesi durumunda hastalara bu yönde öneride bulunulabilir. Doktorlar kendi kendine enjeksiyon konusunda açık talimatlar vermelidir.

Cerrahi veya başka bir invazif prosedürün uygulanacak olan hastalar

Cerrahi veya başka bir invazif prosedürün uygulanacak olduğu yüzeyel ven trombozu hastalarında mümkün olduğunda fondaparinuks operasyondan önceki 24 saat içinde uygulanmamalıdır. Fondaparinuks, hemostaz sağlanmış olması koşuluyla, operasyondan en az 6 saat sonra yeniden başlatılabilir.

ARİXTRA, hasta yatar pozisyondayken derin subkutan enjeksiyonla uygulanır. Subkutan enjeksiyon için sağ ve sol anterolateral ile sağ ve sol posterolateral karın duvarları dönüşümlü kullanılmalıdır. Kullanıma hazır enjektör ile uygulama yapılırken tıbbi ürünün kaybını önlemek için enjeksiyondan önce enjektörün içinde bulunan hava kabarcığı dışarı çıkarılmamalıdır. İğne, başparmak ve işaret parmağı arasında tutulan deri boğumuna dikey olarak tümüyle batırılmalıdır. Deri boğumunun tutulması enjeksiyon boyunca sürdürülmelidir.

İntravenöz uygulama, mevcut bir intravenöz yolla doğrudan veya küçük hacimli (25 veya 50 ml’lik) % 0,9’luk serum fizyolojik seti kullanılarak yapılmalıdır. Tıbbi ürün kaybını önlemek amacıyla, kullanıma hazır enjektörün içindeki hava kabarcığını enjeksiyon öncesinde dışarı çıkarmayınız. Tıbbi ürünün tamamının verildiğinden emin olmak için enjeksiyon tamamlandıktan sonra infüzyon kateteri serum fizyolojik ile yıkanmalıdır. Uygulama küçük hacimli serum fizyolojik seti ile yapılacaksa, infüzyon 1–2 dakikalık sürede yapılmalıdır.

Kullanıma ve imhaya ilişkin ilave talimatlar için bölüm 6.6’ya bakınız.

Cerrahiyi takiben VTE’nin önlenmesi

Cerrahi operasyona giren hastalar söz konusu olduğunda >75 yaşındaki ve/veya vücut ağırlığı <50 kg olan ve/veya 20 ila 50 ml/dak arasında değişen kreatinin klirensiyle böbrek yetersizliği bulunan hastalarda ilk fondaparinuks enjeksiyonunun zamanlamasına katı şekilde uyulması gerekir.

İlk fondaparinuks uygulaması cerrahi kapatmayı takiben 6 saat geçmeden önce yapılmamalıdır. Hemostaz sağlanmadığı takdirde enjeksiyon yapılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği:

1 7 yaşın altındaki hastalarda ARİXTRA’nın güvenlilik ve etkililik verisi bulunmadığından bu hastalarda kullanılması önerilmez.

VTE önlenmesi ve UA/NSTEMI ve STEMI tedavisi-Vücut ağırlığı 50 kg’ın altında olan hastalar hastalar, artmış kanama riski altındadır Fondaparinuksun eliminasyonu kilo ile birlikte azalır. Fondaparinuks bu hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır (bkz Bölüm 4.4). Yüzeyel ven trombozunun tedavisi – Vücut ağırlığı 50 kg’nin altında olan hastalarda fondaparinuksun etkililiği ve güvenliliği araştırılmamıştır, dolayısıyla bu hastalarda fondaparinuks kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Cerrahi operasyona giren hastalar söz konusu olduğunda >75 yaşındaki ve/veya vücut ağırlığı <50 kg olan ve/veya 20 ila 50 ml/dak arasında değişen kreatinin klirensiyle böbrek yetersizliği bulunan hastalarda ilk fondaparinuks enjeksiyonunun zamanlamasına katı şekilde uyulması gerekir.

4.3. kontrendikasyonlar

– ARİXTRAveya bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda.

– Klinik yönden anlamlı aktif kanama.

– Akut bakteriyel endokardit.

– Kreatinin klerensi < 20 ml/dak ile tanımlı şiddetli böbrek yetmezliği.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ARİXTRAintramüsküler yolla uygulanmamalıdır.

Kanama

ARİXTRA, konjenital ya da kazanılmış kanama bozuklukları (örn trombosit sayısı <50,000/mm3), aktif ülseratif gastrointestinal hastalık ve yakın zamanda geçirilmiş intrakranial hemoraji ya da beyin, omurilik ya da göz ameliyatı olan kanama riski artmış hastalarda ve aşağıda tanımlanan özel hasta gruplarında dikkatli kullanılmalıdır.

VTE önlenmesi

Kanama riskini artırabilecek ilaçlar ARİXTRAile eşzamanlı kullanılmamalıdır. Bu ilaçlar desirudin, fibrinolitik ilaçlar, GP IIb/IIIa reseptör antagonistleri, heparin, heparinoidler ya da Düşük Moleküler Ağırlıklı Heparini (LMWH) içerir. Gerektiğinde K vitamini antagonistleri ile bölüm 4.5’teki bilgi doğrultusunda eşzamanlı tedavi uygulanabilir; diğer antitrombosit tıbbi ürünler (asetilsalisilik asit, dipiridamol, sülfinpirazon, tiklopidin ya da klopidogrel) ve NSAİ ilaçlar dikkatli kullanılmalıdır. Eşzamanlı kullanılması gerektiğinde yakın izlem gerekir.

UA/NSTEMI ve STEMI tedavisi

Fondaparinuks eşzamanlı olarak kanama riskini artıran diğer ilaçlar (GPIIb/IIIa inhibitörleri ya da trombolitikler gibi) kullanan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Yüzeyel ven trombozunun tedavisi için

Fondaparinuks kanama riskini arttıran başka tıbbi ürünlerle eşzamanlı şekilde tedavi uygulanan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

PCI ve kılavuz kateter trombüs riski

STEMI’de, primer PCI geçiren hastalarda, PCI öncesinde ve sırasında fondaparinuks kullanımı önerilmemektedir. Benzer şekilde, acil revaskülarizasyon gerektiren yaşamı tehdit edici durumların görüldüğü UA/NSTEMI hastalarında PCI öncesinde ve sırasında fondaparinuks kullanımı önerilmemektedir. Bunlar dinamik ST sapması, kalp yetmezliği, yaşamı tehdit edici aritmiler veya hemodinamik dengesizlik ile ilişkili refrakter veya rekürren anjina hastalarıdır.

Kılavuz kateter trombüsü riskinin artmış olmasından dolayı, primer dışı PCI uygulanan UA/NSTEMI ve STEMI hastalarında PCI sırasında tek antikoagülan olarak fondaparinuks kullanımı önerilmemektedir (bkz. klinik çalışmalar, bölüm 5.1). Bu nedenle, primer olmayan PCI sırasında standart uygulamaya uygun şekilde ek tedavi olarak UFH kullanılmalıdır (bkz. pozoloji, bölüm 4.2).

Yüzeyel ven trombozu görülen hastalar

Fondaparinuks tedavisi başlatılmadan önce safeno-femoral bileşkenin 3 cm’den daha fazla uzağında yüzeyel ven trombozu varlığı doğrulanmalıdır ve kompresyonlu ultrason veya objektif yöntemlerle eşzamanlı DVT dışlanmalıdır. Eşzamanlı DVT veya safeno-femoral bileşkenin 3 cm yakınında yüzeyel ven trombozu görülen yüzeyel ven trombozu hastalarında 2,5 mg fondaparinuks kullanımına ilişkin veri mevcut değildir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

Şu gruplarda 2,5 mg fondaparinuksun güvenliliği ve etkililiği araştırılmamıştır: skleroterapiyi takiben veya bir intravenöz yol komplikasyonu olarak ortaya çıkan yüzeyel ven trombozu görülen hastalar, önceki 3 ay içinde yüzeyel ven trombozu öyküsüne sahip hastalar, önceki 6 ay içinde venöz tromboembolik hastalık öyküsüne sahip olan hastalar veya aktif kanser görülen hastalar (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

Spinal / epidural anestezi

Paraliz ile sonuçlanabilecek epidural veya spinal hematomlara yol açabilir. Majör ortopedik cerrahi uygulanacak olan hastalarda eşzamanlı fondaparinuks ve spinal/epidural anestezi veya spinal ponksiyon kullanımı ile birlikte uzun süreli veya kalıcı felce yol açabilecek epidural veya spinal hematom olasılığı dışlanamaz. Seyrek görülen bu olayların gelişme riski, postoperatif indwelling epidural kateter kullanımı veya hemostazı etkileyen diğer tıbbi ürünlerin eşzamanlı kullanımıyla daha yüksek olabilir.

Yaşlı hastalar

Yaşlı popülasyon kanama açısından artmış risk altındadır. Böbrek fonksiyonları genellikle yaşla azaldığı için, bu hastalarda eliminasyon azalır ve ARİXTRAmaruziyeti artabilir. ARİXTRA yaşlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli).

Düşük vücut ağırlığı

Böbrek bozukluğu

Fondaparinuks başlıca böbrekler vasıtasıyla vücuttan uzaklaştırılır.

artmıştır ve bu hastalara dikkatli şekilde tedavi uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2). Kreatinin klirensi 30 ml/dakikanın altında olan hastalarda sınırlı klinik veri mevcuttur.

Şiddetli karaciğer bozukluğu

Heparin ile indüklenen trombositopeni

ARİXTRA HIT öyküsü olan hastalarda ilaç dikkatli kullanılmalıdır. ARİXTRA ’nın HIT tip II hastaları üzerindeki etkililik ve güvenliliği ile ilgili çalışmalar yapılmamıştır. ARİXTRA trombosit faktör 4’e bağlanmaz ve heparin ile indüklenen trombositopeni (HIT) tip II hastalarının serumları ile çapraz reaksiyon vermez. Bununla birlikte fondaparinuks ile tedavi edilen hastalarda seyrek HIT bildirimi mevcuttur.

Lateks alerjisi

Kullanıma hazır enjektörün iğne koruyucusu, latekse duyarlılığı olan kişilerde ciddi alerjik reaksiyonlara neden olma potansiyeline sahip olan kuru doğal lateks lastik içerebilir.

ARİXTRA, her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Fondaparinuks ve hemoraji riskini artırabilen ilaçlarla eşzamanlı kullanımda kanama riski artar (bkz. Bölüm 4.4).

Oral antikoagülanlar (varfarin), asetilsalisilik asit (trombosit inhibitörü), NSAİ (piroksikam) ve digoksin fondaparinuksun farmakokinetiğini etkilememiştir. Etkileşim çalışmalarında kullanılmış olan fondaparinuks dozu (10 mg) mevcut endikasyonlar için önerilen dozdan yüksektir. Fondaparinuks ne varfarinin Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) aktivitesini, ne asetilsalisilik asit veya piroksikam tedavisi altında kanama zamanını, ne de kararlı durumdaki digoksin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Başka bir antikoagülan tıbbi ürünle takip tedavisi

Heparin ya da düşük moleküler ağırlıklı heparin ile izlem tedavisine başlanırken, genel kural olarak ilk enjeksiyon son fondaparinuks enjeksiyonundan bir gün sonra yapılmalıdır.

Bir K Vitamini antagonisti ile izlem tedavisi gerektiğinde, fondaparinuks tedavisi hedef INR değerlerine ulaşılana dek devam ettirilmelidir.

Böbrek / karaciğer yetmezliği olan hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyonda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Geriyatrik popülasyonda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) ARİXTRAtedavisinin oral kontraseptifler üzerindeki etkisi çalışılmamıştır.

Fondaparinuksun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fötal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir.

Fondaparinuks açık biçimde gerekli olmadıkça gebe kadınlarda kullanılmamalıdır (bkz. Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Fondaparinuksun sıçanda sütle atıldığı, ancak insanda anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. ARİXTRAtedavisi süresince emzirme tavsiye edilmemektedir. Bununla birlikte çocuk tarafından oral absorbsiyonun gerçekleştirilmesi muhtemel değildir.

Fondaparinuksun insanlarda fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar fertilite üzerinde herhangi bir etki ortaya koymamaktadır.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Fondaparinuksla en yaygın şekilde bildirilen ciddi advers reaksiyonlar kanama komplikasyonları (seyrek intrakraniyal/ intraserebral ve retroperitoneal kanama vakalarını içeren çeşitli durumlar) ve anemidir. Fondaparinuks kanama riskinin artmış olduğu hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

VTE’nin önlenmesine yönelik uygulamada, Aadvers reaksiyonlar sistem organ sınıflamasına, sıklığına ve endikasyona göre aşağıda sıralanmıştır. Advers reaksiyonlar sıklığa göre şöyle sınıflandırılmıştır: Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100, < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1000, < 1/100), seyrek (> 1/10000, < 1/1000), çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor olarak tanımlanmıştır. Bu advers etkiler, endikasyonların cerrahi ya da tıbbi içeriği ile bağlantılı olarak yorumlanmalıdır.

Fondaparinuks 2,5 mg güvenliliği 9 güne kadar alt ekstremite majör ortopedik cerrahisi uygulanan 3.595 hastada, bir haftalık başlangıç profilaksisi ardından 3 hafta tedavi edilen 327 kalça kırığı ameliyatı geçirmiş hastada, 9 güne kadar tedavi edilen 1.407 abdominal cerrahi hastasında ve 14 güne kadar tedavi edilen tromboembolik komplikasyon riski olan 425 medikal hastada, UA veya NSTEMI ACS tedavisi görmekte olan 10.057 hastada ve STEMI ACS tedavisi görmekte olan 6.036 hastada değerlendiril­miştir.

Seyrek: Post-operatif yara enfeksiyonları.(A)

Yaygın: Anemi, post operatif kanama, (A)

Yaygın olmayan: Kanama (epistaksis, gastrointestinal, hemoptizi, hematüri, hematom),

trombositopeni, purpura, trombositemi, trombosit anormallikleri, pıhtılaşma bozukluğu, (A) Seyrek: İntrakranyal/ intraserebral ve retropenitoneal kanama (pazarlama sonrası bildirilen yan etkilerdir.) (A)

Yaygın: Kanama (hematom, hematüri, hemoptizi, dişeti kanaması) (B)

Yaygın olmayan: Anemi (B)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Alerjik reaksiyon (anjiyoödem ve anaflaktoid/a­naflaktik reaksiyon üzerine çok seyrek olarak bildirilenler dahil) (A)

Seyrek: Alerjik reaksiyon (anjiyoödem ve anaflaktoid/a­naflaktik reaksiyon üzerine çok seyrek olarak bildirilenler dahil) (B)

Seyrek: Hipokalemi (A)

Seyrek: Anksiyete, konfüzyon, sersemlik, uyku hali, baş dönmesi, baş ağrısı (A)

Seyrek: Hipotansiyon (A)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Dispne, öksürük (A)

Yaygın olmayan: Dispne (B)

Yaygın olmayan: Bulantı, kusma (A)

Seyrek: Karın ağrısı, dispepsi, gastrit, konstipasyon, diyare (A)

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik, karaciğer enzimlerinde artış (A) Seyrek: Bilirubinemi (A)

Yaygın olmayan: Döküntü, kaşıntı (A) (B)

Yaygın olmayan: Ateş, ödem, periferik ödem, ödem, yara sekresyonu (A)

Seyrek: Göğüs ağrısı, bacak ağrısı, bitkinlik, yüzde ani kızarma, sıcak basması, senkop, genital ödem. (A)

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı (B)

(A) : Alt ekstremitelerde majör ortopedik cerrahi ve/veya abdominal cerrahi uygulanan hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar

(B) : Medikal hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar

Diğer çalışmalarda veya pazarlama sonrası deneyimde, seyrek intrakraniyal / intraserebral ve retroperitoneal kanama vakaları bildirilmiştir.

ACS programında bildirilen advers olay profili, VTE profilaksisi için tanımlanan advers ilaç reaksiyonları ile tutarlıdır.

Kanama, UA/NSTEMI ve STEMI hastalarında sık bildirilen bir olay olmuştur. Karara bağlanmış majör kanama insidansı Faz III UA/NSTEMI çalışmasında 9. güne kadar (9. gün dahil) %2,1’e (fondaparinuks) karşılık %4,1 (enoksaparin) olmuştur ve modifiye TIMI kriterlerine göre birleşik şiddetli hemoraji insidansı Faz III STEMI çalışmasında 9. güne kadar (9. gün dahil) %1,1’e (fondaparinuks) karşılık %1,4 (kontrol [UFH/plasebo]) olmuştur.

Faz III UA/NSTEMI çalışmasında en yaygın şekilde bildirilmiş olan kanama dışı advers olaylar (fondaparinuks alan gönüllülerin en az %1’inde bildirilmiş) baş ağrısı, göğüs ağrısı ve atriyal fibrilasyondur.

STEMI hastaları üzerinde gerçekleştirilen Faz III çalışmada en yaygın şekilde bildirilmiş olan kanama dışı advers olaylar (fondaparinuks alan gönüllülerin en az %1’inde bildirilmiş) atriyal fibrilasyon, pireksi, göğüs ağrısı, baş ağrısı, ventriküler taşikardi, kusma ve hipotansiyondur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. e- posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve bulgular

Tavsiye edilenin üzerindeki ARİXTRAdozları kanama riskinde artışa yol açabilir.

Tedavi

Fondaparinuksun bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımına bağlı kanama komplikasyonu görüldüğünde tedavi durdurulmalı ve birincil neden araştırılmalıdır. Cerrahi hemostaz, kan transfüzyonu, taze plazma transfüzyonu, plazmaferez gibi uygun bir tedaviye başlanması düşünülmelidir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ilaçlar

ATC Kodu: B01AX05

Farmakodinamik özellikler

Fondaparinuks aktif faktör X’un (Xa) sentetik ve selektif bir inhibitörüdür. Fondaparinuksun antitrombotik aktivitesi, Faktör Xa’nın antitrombin III (ATIII) aracılı selektif inhibisyonu ile sağlanır. ATIII’e selektif olarak bağlanan fondaparinuks, Faktör Xa’nın ATIII ile nötralizasyonunu artırır (yaklaşık 300 kat). Faktör Xa’nın nötralizasyonu, koagülasyon yolağını bloke eder ve hem trombin oluşumunu hem de trombüs gelişimini önler. Fondaparinuks 9

trombini (aktif Faktör II) inaktive etmez ve trombosit fonksiyonları üzerinde bilinen etkisi yoktur.

2,5 mg dozunda fondaparinuks, plazmada aktif parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT), aktif pıhtılaşma zamanı (aPT)veya protrombin zamanı (PT)/(INR) testleri gibi rutin koagülasyon testlerini, kanama zamanını veya fibrinolitik aktiviteyi etkilemez. Bununla birlikte, 2,5 mg dozda yükselmiş aPPT seyrek spontan raporları alınmıştır.

Fondaparinuks, heparinin indüklediği trombositopeni (HIT) hastalarının serumlarıyla çapraz reaksiyona girmez. Bununla birlikte, fondaparinuks ile tedavi gören hastalarda HIT seyrek spontan raporları alınmıştır.

5.2. farmakokinetik özellikleremilim:

Subkutan uygulamadan sonra fondaparinuks tamamen ve hızlıca absorbe edilir (mutlak biyoyararlanım % 100). Sağlıklı genç bireylerde 2,5 mg fondaparinuksun tek subkutan uygulamasını takiben, doruk plazma konsantrasyonuna, ortalama Cmaks 0,34 mg/L yaklaşık 2 saat sonra ulaşılmıştır. Ortalama Cmaks değerinin yarısı düzeyindeki plazma konsantrasyonlarına uygulamadan 25 dakika sonra ulaşılır.

Günde bir kez yapılan subkutan uygulamayı takiben kararlı durum plazma seviyesi, Cmaks ve EAA’da 1,3 kat artışla 3 – 4 günde elde edilmiştir.

Subkutan yolla günde bir kez 2,5 mg fondaparinuks kullanan, kalça protezi cerrahisi geçiren hastalarda: Cmaks (mg/l)- 0,39 (%31), Tmaks (saat) – 2,8 (%18) ve Cmin (mg/l) –0,14 (%56) bulunmuştur. Kalça kırığı hastalarında ileri yaşları ile ilişkili olarak fondaparinuks kararlı durum plazma konsantrasyonu Cmaks (mg/l) – 0,50 (%32) ve Cmin (mg/l) – 0,19 (%58) bulunmuştur.

Dağılım:

Fondaparinuksun dağılım hacmi sınırlıdır (7 – 11 litre). Fondaparinuks in vitro koşullarda antitrombin proteine yüksek oranda (0,5 ila 2 mg/l konsantrasyon aralığından %98,6 ila % 97,0) ve spesifik olarak bağlanır ve—t. Trombosit Faktör 4’ü (PF4) ya da diğer plazma proteinlerine önemli düzeyde bağlanmaz.

Fondaparinuks ATIII’den başka plazma proteinlerine önemli düzeyde bağlanmadığından, proteinlere bağlanan diğer tıbbi ürünler ile bir etkileşme beklenmez.

Biyotransforma­syon:

Tam olarak değerlendirilmemiş olmakla birlikte, fondaparinuksun metabolize olduğuna ya da aktif metabolit oluşumuna ilişkin kanıt bulunmamaktadır.

Fondaparinuks in vitro koşullarda CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ya da CYP3A4) inhibisyonu yapmaz. Bu nedenle fondaparinuksun in vivo koşullarda CYP aracılı metabolizma inhibisyonu nedeniyle diğer tıbbi ürünlerle etkileşmesi beklenmez.

Eliminasyon:

Sağlıklı genç bireylerde eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 17 saat ve sağlıklı yaşlı bireylerde ise yaklaşık 21 saattir. Fondaparinuksun % 64 ila %77’si böbreklerden değişmemiş olarak atılır.

Doğrusallık/Doğru­sal olmayan durum:

Yaşlı sağlıklı bireylerde, subkutan yolla uygulanan 2–8 mg fondaparinuksun farmakokinetiği doğrusaldır.

Pediyatrik hastalar:

Fondaparinuks bu popülasyonda VTE'nin önlenmesi veya yüzeyel ven trombozu ya da akut koroner sendrom (ACS) tedavisi açısından araştırılmamıştır.

Geriyatrik hastalar:

Böbrek fonksiyonu yaşla birlikte azalabilir ve dolayısıyla yaşlılarda fondaparinuksa ilişkin eliminasyon kapasitesi düşebilir. Ortopedik cerrahi uygulanan 75 yaşından büyük hastalarda hesaplanan plazma klirensi, 65 yaş altı hastalardakinden 1,2 ila 1,4 kat daha düşük bulunmuştur.

Böbrek bozukluğu:

Böbrek işlevleri normal (kreatinin klerensi > 80 ml/dak.) olan hastalarla karşılaştırıl­dığında, plazma klerensi hafif böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 50 – 80 ml/dak.) olan hastalarda 1,2 –1,4; orta derecede böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30 – 50 ml/dak.) olan hastalarda ortalama 2 kat düşmüştür. Şiddetli böbrek bozukluğu olan (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) hastalarda plazma klerensi normal böbrek işlevine sahip hastalara göre yaklaşık 5 kat düşmüştür. İlişkili terminal yarı ömür orta dereceli böbrek bozukluğu olan hastalarda 29 saat, şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda 72 saat olmuştur.

Cinsiyet:

Vücut ağırlığı için doz ayarlaması yapıldıktan sonra cinsiyet ile ilgili herhangi bir farklılık gözlenmemiştir.

Irk:

Irka bağlı farmakokinetik farklılıklar prospektif olarak araştırılmamıştır. Bununla birlikte, sağlıklı beyaz ırk bireyleri ile yapılan çalışmalar, Asyalı (Japonlar) sağlıklı bireyler ile yapılan çalışmalarla karşılaştırıl­dığında farklı bir farmakokinetik profil göstermemiştir. Benzer şekilde, ortopedik cerrahi geçiren hastalar ile yürütülen popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayanarak, siyah ve beyaz ırk arasında plazma klerens farklılığı gözlenmemiştir.

Vücut ağırlığı:

Fondaparinuksun plazma klirensi vücut ağırlığıyla birlikte artar (her 10 kg’de %9 artış).

Karaciğer bozukluğu:

Orta dereceli karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Kategori B) tek bir subkutan fondaparinuks dozunu takiben, toplam (yani bağlı ve bağlı olmayan) Cmaks ve EAA değerleri, normal karaciğer fonksiyonuna sahip gönüllülerdekine kıyasla sırasıyla %22 ve %39 azalmıştır. Fondaparinuksun düşük plazma konsantrasyonları, karaciğer bozukluğu olan hastalarda plazma ATIII konsantrasyon­larının düşük olmasına bağlı olarak ATIII'ye bağlanmanın azalmasına ve dolayısıyla fondaparinuksun renal klirensinin artmasına bağlanmıştır. Sonuç olarak, hafif ila orta dereceli karaciğer bozukluğu olan hastalarda fondaparinuksun bağlı olmayan konsantrasyon­larının değişmemesi beklenir ve dolayısıyla farmakokinetiğe dayalı doz ayarlaması gerekmez.

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda fondaparinuks farmakokinetiği ile ilgili bir çalışma yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2. ve 4.4.).

Alt ekstremitelerde, major ortopedik cerrahi işlem geçiren hastalarda 9 gün kadar süren tedaviyle venöz tromboembolinin (VTE) önlenmesi:

Fondaparinuks klinik programı kalça kırığı, majör diz cerrahisi ya da kalça protezi gibi majör ortopedik cerrahi uygulanan hastalarda proksimal ve distal DVT ve pulmoner emboli (PE) gibi venöz tromboembolinin(VTE) önlenmesinde fondaparinuksun etkililiğini göstermek üzere tasarlanmıştır. Kontrollü Faz II ve Faz III klinik çalışmalarda en az 8000 hasta (kalça kırığı –1,711, kalça protezi – 5,829, majör diz cerrahisi – 1,367) çalışılmıştır. Ameliyattan 6–8 saat sonra günde tek doz 2.5 mg başlanan fondaparinuks, ameliyattan 12 saat önce günde tek doz 40 mg ya da ameliyattan 12–24 saat sonra günde iki kez 30 mg başlanan enoksaparin ile karşılaştırıl­mıştır.

Bu çalışmaların havuz analizinde önerilen fondaparinuks rejimi enoksaparine göre, ameliyattan sonra 11 güne dekameliyat tipinden bağımsız olarak VTE oranında anlamlı azalmaya yola açmıştır (%54 [%95 GA, %44–63]). Sonlanım noktalarının çoğuna önceden planlanmış venografi ile tanı konulmuş ve esas olarak distal DVT saptanmıştır fakat proksimal DVT insidansı da anlamlı derecede azalmıştır. PE dahil olmak üzere semptomatik VTE insidansı tedavi grupları arasında anlamlı fark göstermemiştir.

Ameliyattan 12 saat önce 40 mg enoksaparin ile karşılaştırma yapılan çalışmada önerilen doz ile tedavi edilen fondaparinuks tedavi grubundaki hastaların %2,8’inde majör kanama saptanırken, bu oran enoksaparin tedavi grubunda %2,6 bulunmuştur.

1 haftalık başlangıç profilaksisinden sonra 24 güne kadar tedavi edilen, kalça kırığı operasyonu geçiren hastalarda VTE önlenmesi:

Randomize bir çift kör klinik çalışmada, 737 hastaya kalça kırığı ameliyatını takiben 7 +/- 1 gün boyunca günde bir kez 2,5 mg fondaparinuks ile tedavi uygulanmıştır. Bu sürenin sonunda 656 hasta ilave 21 +/- 2 gün boyunca günde bir kez 2,5 mg fondaparinuks veya plasebo almak üzere randomize edildi.

Fondaparinuks VTE’de plaseboya kıyasla belirgin bir şekilde azalma sağlamıştır (sırasıyla 77 hastaya (%35) karşı 3 hasta (% 1,4). Kaydedilen VTE olaylarının çoğunluğunu (70/80),

venografik olarak tespit edilmiş semptomatik olmayan DVT vakaları oluşturmuştur. Fondaparinuks, aynı zamanda plasebo grubunda bildirilen ve ölümle sonuçlanan iki PE’yi de içeren semptomatik VTE (DVT ve/veya PE) oranında da anlamlı bir azalma sağlamıştır [sırasıyla 1 (%0,3) ve 9 hasta (%2,7)]. Tümü cerrahi uygulanan bölgelerde ortaya çıkan ve ölümcül olmayan majör kanamalar, 2.5 mg fondaparinuks ile tedavi uygulanan 8 hastada (%2,4) ve plasebo uygulanan 2 (%0,6) hastada gözlenmiştir.

Tromboembolik komplikasyon riskinin yüksek olduğu düşünülen abdominal kanser ameliyatı uygulanan hastalar gibi abdominal cerrahi hastalarında, Venöz Tromboembolik Olayların (VTE) önlenmesi:

Çift kör bir klinik çalışmada 2.927 hasta, tek bir operasyon öncesi 2.500 IU enjeksiyon ve 2.500 IU’luk bir operasyon sonrası ilk enjeksiyonla 7+2 gün boyunca, günde bir kez 2,5mg fondaparinuks veya günde bir kez 5.000 IU dalteparin almak üzere randomize edilmiştir. Temel cerrahi bölgeleri kolonik/rektal, gastrik, hepatik, kolesistektomi veya diğer biliyer şeklindedir. Hastaların %60’ına kanser için cerrahi uygulanmıştır. Ürolojik (böbrek dışında) veya jinekolojik cerrahi, laparoskopik cerrahi veya vasküler cerrahi uygulanan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.

Bu çalışmada, toplam VTE insidansı fondaparinuks ile %4,6 (47/1.027), dalteparinle ise%6,1 (62/1.021) olmuştur: olasılık oranı düşüşü [%95 CI] = -%25,8 [-%49,7, %9,5]. Tedavi grupları arasında toplam VTE oranları açısından söz konusu olan ve istatistiksel açıdan anlamlı olmayan fark, temel olarak asemptomatik distal DVT’deki bir düşüşten kaynaklanmıştır. Semptomatik DVT insidansı tedavi grupları arasında benzerlik sergilemiştir: fondaparinuks grubunda 6 hastaya (%0,4) karşılık dalteparin grubunda 5 hasta (%0,3). Kanser ameliyatı geçiren geniş hasta alt grubunda (hasta popülasyonunun %69'u), VTE oranı fondaparinuks grubunda %4,7, dalteparin grubunda ise %7,7 olmuştur.

Fondaparinuks grubundaki hastaların %3,4'ünde ve dalteparin grubundaki hastaların ise %2,4'ünde majör kanama gözlenmiştir.

Akut hastalığa bağlı kısıtlı mobilite nedeniyle tromboembolik komplikasyon riski yüksek olan medikal hastalarda, Venöz Tromboembolik Olayların (VTE) önlenmesi:

Randomize bir çift kör klinik çalışmada, 839 hastaya 6 ila 14 gün boyunca günde bir kez 2,5 mg fondaparinuks veya plasebo uygulanmıştır. Bu çalışma, > 60 yaşında, en az dört gün boyunca yatak istirahatine gereksinim uyması beklenen ve konjestif kalp yetmezliği NYHA sınıf III/IV ve/veya akut solunum yolu hastalığı ve/veya akut enfeksiyöz ya da enflamatuvar hastalık nedeniyle hastaneye yatırılan akut medikal hastaları içermiştir. Fondaparinuks, genel VTE oranını plaseboya kıyasla anlamlı düzeyde azaltmıştır [sırasıyla 18 hasta (%5,6), 34 hasta (%10,5)]. Olayların çoğunu asemptomatik distal DVT oluşturmuştur.

Fondaparinuks aynı zamanda karara bağlanmış ölümcül PE oranını da anlamlı düzeyde azaltmıştır [sırasıyla 0 hasta (%0,0) ve 5 hasta (%1,2)]. Her gruptan 1 hastada (%0,2) majör kanamalar gözlenmiştir.

Unstabil Anjina veya ST yükselmesi olmayan miyokard infarktüsü (UA/NSTEMI) tedavisi:

Çift kör randomize bir non-inferiority (farksızlık) çalışması (OASIS 5), yaklaşık 20.000 UA/NSTEMI hastasına, günde 1 kez, subkutan yolla uygulanan 2.5 mg ARİXTRAile günde 2 kez subkutan yolla uygulanan 1 mg/kg enoksaparini karşılaştırıl­mıştır. Tüm hastalara UA/NSTEMI’ya yönelik standart tıbbi tedavi uygulanmıştır ve hastaların %34'üne PCI, %9'una ise CABG yapılmıştır. Ortalama tedavi süresi fondaparinuks tedavi grubunda 5,5—gün, enoksaparin tedavi grubunda 5,2 gündür. PCI yapılmış olduğu takdirde, hastalara son subkutan dozun zamanlamasına ve planlanan GP IIb/IIIa inhibitörü kullanımına bağlı olarak ek tedavi olarak ya intravenöz fondaparinuks (fondaparinuks hastaları) ya da ağırlığa göre ayarlanmış intravenöz UFH (enoksaparin hastaları) verilmiştir. Hastaların yaş ortalaması 67’dir ve hastaların yaklaşık % 60’ı en az 65 yaşındadır. Hastaların yaklaşık % 40’ında ve % 17’sinde sırasıyla hafif (kreatin klerensi >50 ila <80 ml/dakika) ve orta şiddetli (kreatin klerensi >30 ila <50 ml/dakika) böbrek bozukluğu vardır.

Randomizasyonu izleyen 9 gün içinde ölüm, miyokard infarktüsü (MI) veya tedaviye dirençli iskemi (RI) primer olarak karara bağlanan birleşik sonlanma noktası olarak değerlendiril­miştir. Dokuzuncu güne kadar fondaparinuks ve enoksaparin ile tedavi edilen hastaların sırasıyla % 5,8’inde ve % 5,7’sinde advers olay gelişmiştir (risk oranı 1,01, % 95 GA, 0,90, 1,13, tek taraflı non-inferiority (farksızlık) p değeri = 0,003).

30. güne gelindiğinde, tüm nedenlerden kaynaklanan mortalite insidansı enoksaparin uygulanırken gözlenen %3,5'ten fondaparinuks uygulanırken gözlenen %2,9'a düşmüştür (risk oranı 0,83, %95 CI, 0,71; 0,97, p = 0,02). MI ve RI insidansı üzerindeki etkiler, fondaparinuks ve enoksaparin tedavisi grupları arasında istatistiksel açıdan farklılık sergilememiştir.

9. günde fondaparinuks ve enoksaparin uygulanırken gözlenen majör kanama insidansı sırasıyla %2,1 ve %4,1 olmuştur (risk oranı 0,52, %95 CI, 0,44;0,61, p < 0,001).

Majör kanama konusundaki etkililik bulguları ve sonuçları, yaşlılar, böbrek bozukluğu olan hastalar, eşzamanlı trombosit agregasyonu inhibitörlerinin tipi (aspirin, tienopiridinler veya GP IIb / IIIa inhibitörleri) gibi önceden belirlenmiş alt gruplarda tutarlılık sergilemiştir.

PCI uygulanan ve fondaparinuks veya enoksaparin ile tedavi uygulanan hasta alt grubunda hastaların sırasıyla %8,8’i ve %8,2’si randomizasyonu takip eden 9 gün içinde ölüm/Mİ/RI yaşamıştır (risk oranı 1,08, %95 CI, 0,92; 1,27). Bu alt grupta 9. Günde fondaparinuks ve enoksaparin uygulanırken gözlenen majör kanama insidansı sırasıyla %2,2 ve %4,1 olmuştur (risk oranı 0,43, %95 CI, 0,33;0,57). PCI uygulanan gönüllülerde karara bağlanmış kılavuz kateter trombüsü insidansı, fondaparinuks ile %1,0, enoksaparinle ise %0,3 olmuştur.

UFH ile birlikte PCI uygulanan hastalarda kararsız anjina (UA) ya da ST yükselmesi olmayan miyokard infarktüsü (NSTEMI) tedavisi:

Açık etiketli fondaparinuks ile tedavi edilen ve PCI uygulanması planlanan yüksek riskli 3235 UA/NSTEMI hastası ile yürütülen çalışmada (OASIS 8/FUTURA), PCI endikasyonu olan 2026 hasta UFH doz rejimlerinden birine çift kör olarak randomize edilmiştir. Çalışmaya katılan hastalar 8 gün ya da taburcu olana dek günde bir kez 2.5 mg subkutan fondaparinuks almıştır.

Randomize edilen hastalara PCI’nın başlamasından hemen önce “düşük doz” UFH rejimi (planlanan GPIIb/IIIa kullanımından bağımsız olarak 50 U/kg; ACT kılavuzu olmadan) veya “standart doz” UFH rejimi (GPIIb/IIIa kullanılmadan: 85 U/kg, ACT kılavuzlu; planlanan GPIIb/IIIa kullanımı: 60 U/kg, ACT kılavuzlu) uygulanmıştır.

Fondaparinuks tedavisinin süresi ve başlangıç özellikleri her iki UFH grubunda benzerdi. “Standart doz UFH” ya da “düşük doz UFH” rejimine randomize edilen gönüllülerde, ortalama UFH dozu sırasıyla 85 U/kg ve 50 U/kg olmuştur.

Primer sonlanım peri-PCI (randomizasyondan PCI sonrası 48 saat) majör ya da minör kanama ya da majör vasküler erişim yeri komplikasyonlarıdır.

“Standart doz” ve “düşük doz” UFH’ye randomize edilmiş olan hastalarda PCI sırasında karara bağlanmış kılavuz kateter trombüsü insidansları sırasıyla %0,1 (1/1002) ve %0,5 (5/1024) olmuştur.

Randomize edilmeyen dört hastada (%0,3) koroner anjiyografi sırasında tanı kataterinde tromboz gelişmiştir. 12 (%0,37) hastada arteriyel tromboz gelişmiş ve bunlardan 7’si anjiyografi ve 5’i PCI sırasında bildirilmiştir.

revaskülarizasyonu

STyükselmesi olan miyokard infarktüsü (STEMI) tedavisi :

OASIS 6, STEMI görülen yaklaşık 12.000 hastada günde bir defa uygulanan 2,5 mg fondaparinuksun güvenliliğini ve etkililiğini olağan bakımla [plasebo (%47) veya UFH (%53)] karşılaştırmalı şekilde değerlendirmiş olan çift kör, randomize bir çalışmadır. Tüm hastalar araştırıcının tercihine bağlı olarak primer PCI ile birlikte reperfüzyon (% 31), trombolitikler (% 45) ve perfüzyon (% 24) dahil standart STEMI tedavisi almışlardır. Bir trombolitikle tedavi uygulanan hastaların %84'üne fibrine spesifik olmayan bir ajanla (ağırlıklı olarak streptokinaz) tedavi uygulanmıştır. Fondaparinuksla uygulanan tedavinin ortalama süresi 6,2 gün olmuştur. Hastaların yaş ortalaması 61’dir ve bunların yaklaşık % 40’ı en az 65 yaşındadır. Bu hastaların sırasıyla yaklaşık % 40’ında ve % 14’ünde sırasıyla hafif (kreatin klerensi >50 ila <80 ml/dakika) ve orta şiddetli (kreatin klerensi >30 ila <50 ml/dakika) böbrek bozukluğu vardır.

Randomizasyonu izleyen 30 gün içinde ölüm ve tekrarlayan miyokard infarktüsü (re-MI) primer olarak karara bağlanan birleşik sonlanma noktası olarak değerlendiril­miştir. Otuzuncu güne kadar fondaparinuks ile tedavi edilen ve kontrol grubundaki hastaların sırasıyla % 9,7’sinde ve % 11,1’inde advers olay gelişmiştir (hazard ratio 0,86, % 95 Cl, 0,77, 0,96, p=0,008).

Fondaparinuksla plasebonun karşılaştırıldığı önceden tanımlanmış basamaklandırmada [yani fibrine spesifik olmayan litiklerle tedavi uygulanan hastalar (%77,3), reperfüzyon görülmeyenler (%22), fibrine spesifik litiklerle tedavi uygulananlar (%0,3), primer PCI (%0,4)], 30. Günde ölüm/yeniden Mİ insidansı, plaseboyla gözlenen %14,0’a kıyasla anlamlı bir düşüşle %11,3 olmuştur (risk oranı 0,80, %95 CI, 0,69, 0,93, p = 0,003). Fondaparinuks ile UFH’nin karşılaştırıldığı önceden tanımlanmış basamaklandırmada [primer PCI (%58,5), fibrine spesifik litikler (%13), fibrine spesifik olmayan litikler (%2,6) ile tedavi uygulanan hastalar ve reperfüzyon görülmeyenler (%25,9)], 30. günde fondaparinuks ve UFH’nin ölüm/yeniden Mİ insidansı üzerindeki etkileri istatistiksel açıdan anlamlı farklılık sergilememiştir: sırasıyla %8,3’e karşılık %8,7 (risk oranı 0,94, %95 CI, 0,79, 1,11, p = 0,460). Bununla birlikte, bu

basamaklandırmada yer alan tromboliz yaşayan veya reperfüzyon görülmeyen belirtilmiş popülasyon alt grubunda (yani primer PCI uygulanmayan hastalarda) 30. Günde ölüm/yeniden Mİ insidansı, UFH ile gözlenen %14,3’e kıyasla anlamlı bir düşüşle fondaparinuksla %11,5 olmuştur (risk oranı 0,79, %95 CI, 0,64, 0,98, p = 0,03).

30. günde tüm nedenlerden kaynaklanan mortalite insidansı kontrol grubunda gözlenen %8,9'dan fondaparinuks grubunda gözlenen %7,8'e düşmüştür (risk oranı 0,87, %95 CI, 0,77; 0,98, p = 0,02). Mortalitedeki fark, basamak 1’de (plasebo ile karşılaştırma) istatistiksel anlamlılık sergilemiştir fakat basamak 2’de (UFH ile karşılaştırma) sergilememiştir. Mortalite konusunda fondaparinuks grubunda gözlenen yararın 180. Gündeki takip periyodu bitimine kadar korunduğu gösterilmiştir.

Bir trombolitikle revaskülarizasyon uygulanan hastalarda fondaparinuks, 30. günde kontrol grubunda %13,6 olan ölüm/yeniden Mİ insidansını anlamlı düzeyde azaltarak %10,9’a düşürmüştür (risk oranı 0,79, %95 CI, 0,68;0,93, p = 0,003). Başlangıçta reperfüzyon

görülmeyen hastalarda 30. Günde ölüm/yeniden Mİ insidansı kontrol grubunda %15’ken fondaparinuks grubunda %12,1 olmuştur (risk oranı 0,79, %95 CI, 0,65; 0,97, p = 0,023). Primer PCI uygulanan hastalarda 30. Günde ölüm/yeniden Mİ insidansı iki grup arasında istastistiksel farklılık sergilememiştir (fondaparinuks grubunda %6,0, kontrol grubunda %4,8; risk oranı 1,26, %95 CI, 0,96; 1,66).

Fondaparinuks ile tedavi uygulanan hastaların %1,1’i ve kontrol hastalarının %1,4’ü 9. Günde şiddetli bir kanama yaşamıştır. Bir trombolitik uygulanan hastalar arasında şiddetli kanama, fondaparinuks hastalarının %1,3’ünde ve kontrollerin %2,0’ında ortaya çıkmıştır. Başlangıçta reperfüzyon gözlenmeyen hastalarda şiddetli kanama insidansı fondaparinuks için %1,2, kontroller içinse %1,5 olmuştur. Primer PCI uygulanan hastalarda şiddetli kanama insidansı fondaparinuks için %1,0, kontroller içinse %0,4 olmuştur.

Primer PCI uygulanan gönüllülerde karara bağlanmış kılavuz kateter trombüsü insidansı, fondaparinuks alanlarda %1,2, kontrol gönüllülerinde ise %0 olmuştur.

Şiddetli kanama konusundaki etkililik bulguları ve sonuçları, yaşlılar, böbrek bozukluğu olan hastalar, eşzamanlı trombosit agregasyonu inhibitörlerinin tipi (aspirin, tienopiridinler) gibi önceden belirlenmiş alt gruplarda tutarlılık sergilemiştir.

Derin Ven Trombozunun (DVT) eşlik etmediği akut semptomatik spontan yüzeyel ven trombozu görülen hastaların tedavisi:

Randomize, çift kör bir klinik çalışmaya (CALISTO), kompresyonlu ultrason incelemesiyle doğrulandığı üzere, alt ekstremitelerde en az 5 cm uzunluğunda akut, semptomatik, izole, spontan yüzeyel ven trombozu bulunan 3002 hasta dahil edilmiştir. Hastalar eşzamanlı DVT veya safeno-femoral bileşkenin 3 cm yakınında yüzeyel ven trombozu sergiledikleri takdirde çalışmaya dahil edilmemiştir. Hastalar şiddetli karaciğer bozukluğu (kreatinin klirensi <30ml/dak), düşük vücut ağırlığı (<50kg), aktif kanser, semptomatik PE veya yakın zamanlı DVT/PE (<6 ay) ya da yüzeyel ven trombozu (<90 gün) öyküsü veya skleroterapi ya da IV yol komplikasyonu ile ilişkili yüzeyel ven trombozu görüldüğü veya yüksek kanama riski söz konusu olduğu takdirde çalışmaya dahil edilmemiştir.

Hastalar 45 gün süresince elastik çoraplar, analjezik ve/veya topikal NSAİİ anti-enflamatuvar ilaçlara ek olarak günde bir defa 2,5 mg fondaparinuks veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Takip 77. Güne kadar devam etmiştir. Medyan yaşı 58 olan çalışma popülasyonunun %64’ü kadındır ve %4,4’ü <50 ml/dakikalık bir kreatinin klirensine sahiptir.

47. Güne kadar meydana gelen birleşik semptomatik PE, semptomatik DVT, semptomatik yüzeyel ven trombozu uzaması, semptomatik yüzeyel ven trombozu rekürrensi veya ölüm şeklindeki primer etkililik sonucu, plasebo hastalarında %5,9’ken 2,5 mg fondaparinuks alanlarda anlamlı düşüş göstermiş ve %0,9 olmuştur (bağıl risk düşüşü: %85,2; %95 CI, %73,7 -%91,7 [p<0,001]). Aynı zamanda primer sonucun her bir tromboembolik bileşeninin insidansı da fondaparinuks alan hastalarda şu şekilde anlamlı azalma sergilemiştir: semptomatik PE [0’a (%0) karşılık 5 (%0,3) (p=0,031)], semptomatik DVT [3’e (%0,2) karşılık 18 (%1,2); bağıl risk düşüşü %83,4 (p<0,001)], semptomatik yüzeyel ven trombozu uzaması [4’e (%0,3) karşılık 51 (%3,4); bağıl risk düşüşü %92,2 (p<0,001)], semptomatik yüzeyel ven trombozu rekürrensi [5’e (%0,3) karşılık 24 (%1,6); bağıl risk düşüşü %79,2 (p<0,001)].

Tedavi gruplarında mortalite oranlarının düşük ve benzer olduğu gözlenmiştir ve fondaparinuks grubunda 2 (%0,1) ölüm, plasebo grubunda ise 1 (%0,1) ölüm meydana gelmiştir.

Etkililik 77. Güne kadar korunmuştur ve varikoz venlere sahip hastaları ve diz altında yüzeyel ven trombozuna sahip hastaları da içeren önceden tanımlanmış tüm alt gruplarda tutarlılık sergilemiştir.

1 (%0,1) fondaparinuks hastasında ve 1 (%0,1) plasebo hastasında tedavi sırasında majör kanama ortaya çıkmıştır. 5 (%0,3) fondaparinuks hastasında ve 8 (%0,5) plasebo hastasında klinik açıdan anlamlı majör olmayan kanama ortaya çıkmıştır.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksisitenin incelendiği klasik çalışmalar temelinde insanlar açısından özel bir risk ortaya koymamaktadır. Hayvan çalışmaları, sınırlı maruziyet nedeniyle, üreme toksisitesi üzerindeki etkiler bakımından yeterli değildir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

Enjeksiyonluk su

Hidroklorik asit Sodyum hidroksit

6.2. geçimsizlikler

Geçimsizlik ile ilgili çalışma yapılmadığından, ARİXTRA diğer tıbbi ürünlerle

karıştırılmamalıdır.

6.3. raf ömrü

36 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

ARİXTRA%0.9’luk serum fizyolojik serum setine ilave edilirse hemen infüze edilmelidir, ancak 24 saat kadar oda sıcaklığında saklanabilir.

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Dondurmayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

ARİXTRAtek kullanımlık enjektör Tip I, 1 ml’lik cam hazne, buna bağlı 27 gauge x 12,7 mm’lik iğne ve brombutil veya klorbütil elastomer pistondan oluşur.

0,5 ml’de 2,5 mg fondaparinuks sodyum içeren, mavi renkli, otomatik güvenlik sistemi olan, 10 adet kullanıma hazır enjektör.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Subkutan enjeksiyon, standart bir enjektör ile uygulandığı şekilde yapılır. İntravenöz uygulama var olan bir damar yolu aracılığıyla doğrudan veya küçük hacimli serum fizyolojik seti (25 veya 50 ml’lik) kullanılarak yapılmalıdır.

Parenteral çözeltiler uygulama öncesi herhangi bir partikül varlığı veya renk bozukluğu yönünden incelenmelidir.

Subkutan yolla yapılan kendi kendine uygulama ile ilgili talimatlar Kullanma Talimatında yer almaktadır.

ARİXTRAkullanıma hazır enjektörün iğne koruma sistemi, enjeksiyon sonrası olabilecek iğne yaralanmalarını önlemek için geliştirilmiştir.

1. İğne kapağı

2. Piston

3. Tutma yeri

4. Emniyet kılıfı

Şekil 1. Otomatik iğne koruma sistemli enjektör

1. Ellerinizi sabun ve su ile yıkayınız. Havlu ile kurulayınız.

2. Enjektörü karton kutudan çıkarınız ve şunları kontrol ediniz:

3. Rahat bir pozisyonda oturunuz veya uzanınız.

Alt karın bölgesinde göbek deliğinin en az 5 cm aşağısında bir nokta belirleyiniz. Enjeksiyon işlemini her seferinde alt karın bölgesinin sağ ve sol taraflarına dönüşümlü olarak uygulayınız.

Bu, enjeksiyon yerindeki rahatsızlığın azalmasına yardımcı olacaktır. Eğer alt karın bölgesine enjeksiyon mümkün değil ise, doktorunuz veya hemşirenize danışınız.

4. Enjeksiyon bölgesini alkollü pamukla temizleyiniz.

5. İğne kapağını önce döndürerek (şekil B1), sonra da düz doğrultuda enjektör gövdesinden uzağa doğru çekerek çıkarınız (şekil B2).

İğne koruyucusunu atınız.

– Enjeksiyondan önce iğneye dokunmayınız veya herhangi bir yüzeye temas etmesini önleyiniz.

– Enjektör içinde küçük bir hava kabarcığının olması normaldir. Herhangi bir ürün kaybını önlemek için hava kabarcığını enjeksiyondan önce çıkarmaya çalışmayınız, bu durum ilaç kaybına neden olabilir.

6. Önceden temizlenmiş olan bölgedeki deriyi, boğum oluşturacak şekilde, enjeksiyon sona erene kadar baş parmağınız ve işaret parmağınız arasında hafifçe tutunuz (şekil C).

7. Enjektörü tutma yerinden sağlamca tutunuz. İğnenin tamamını deri boğumuna dik açı ilederi içine sokunuz (şekil D).

8. Pistonu sonuna kadar iterek içeriğinin tümünü enjekte ediniz. (şekil E).

Şekil D

Şekil E

9. Piston serbest bırakıldığında iğne otomatik olarak deriden çıkacak ve bundan sonra, içinde kalacağı emniyet kılıfının içine çekilecektir (şekil F).

Şekil F

Kullanılmış enjektörü evsel atık olarak atmayınız, hemşireniz ya da doktorunuzun tavsiye ettiği şekilde imha ediniz.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kotrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

VLD Danışmanlık, Tıbbi Ürünler ve Tanıtım Hizmetleri A.Ş.

Büyükdere Cad. No:127 Astoria İş Merkezi A Blok Kat:8

Esentepe, Şişli- İstanbul

Telefon: (212) 340 76 84

8. ruhsat numarasi

13.05.2015 – 2015/363

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 13.05.2015

Ruhsat yenileme tarihi: