AREDIA 90 MG IV INFÜZYON IÇIN TOZ IÇEREN FLAKON - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

AREDIA 90 mg i.v. infüzyon için toz içeren llakon

2. KALİTATİF VE KANTİFATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Liyofılİze pamidronat disodyum 90 mg

Yardımcı maddeler için 6.1 ’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Flakonda toz ve rekonstitüsyon için enjeksiyonluk su içeren çözücü ampuldür.

Flakonlar, beraberinde bir çözücü ampul ile takdim edilir. Çözücü ampuller, 10 mİ enjeksiyonluk su ihtiva eder.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasy onlar

Artmış osteoklast aktivitesi ile ilişkili durumların tedavisinde:

4.2. pozoloji ve uygulama şekliyaygın litik kemik metastazları ve multipl miyelom:

Yetişkin ve yaşlı hastalarda yaygın litik kemik metastazları ve multipl miyelom tedavisinde önerilen AREDIA dozu her 4 haftada bir 90 mg’lık tek infüzyondur.

Kemik metastazı olan, 3 haftalık aralıklarla kemoterapi alan hastalarda AREDIA, 3 haftalık periyodla da verilebilir.

Tümöre bağlı hiperkalsemi:

Hastalar AREDIA uygulamasından önce ve uygulama sırasında uygun bir şekilde rehidrate edilmelidir.

Yetişkin ve yaşlı hastalarda AREDIA’nın bir tedavi süresinde kullanılacak toplam dozu, hastanın tedavi öncesi serum kalsiyum düzeylerine bağlıdır. Aşağıdaki tablo, düzeltilmemiş kalsiyum değerleri üzerine klinik verilerden elde edilmiştir. Bununla birlikte, verilen alanlar içindeki dozlar, rehidrate hastalarda serum proteini veya albumini için düzeltilmiş kalsiyum değerleri için de uygulanabilir.

T ablo 1: Serum kalsiyum seviyelerine göre önerilen dozlar

Toplam AREDIA dozu, ya tek bir infüzyon şeklinde veya ardarda 2–4 gün boyunca birden fazla infüzyon şeklinde verilebilir. Hem başlangıç hem de tekrar tedavilerde, bir tedavi süresi için maksimum doz 90 mg’dır.

Genellikle AREDIA uygulandıktan 24–48 saat sonra serum kalsiyum düzeyinde belirgin bir düşme gözlenir ve normalizasyona 3–7 gün içerisinde ulaşılır. Eğer bu süre içinde normokalsemi sağlanamazsa bir doz daha verilebilir. Cevap süresi bir hastadan diğerine değişir ve hiperkalsemi tekrar görüldüğünde tedavi tekrarlanabilir. Klinik deneyim, tedavi sayısı arttıkça AREDIA’nın daha az etkili olabileceğini düşündürmektedir.

Kemiğin paget hastalığı;

Yetişkin ve yaşlı hastalar İçin bir tedavi süresi için tavsiye edilen toplam AREDIA dozu 180–210 mg’dır. Bu doz haftada bir kez 30 mg’lık 6 doz şeklinde (toplam doz 180 mg) veya bir hafta arayla 60 mg’lık 3 doz şeklinde uygulanabilir. 60 mg’lık birim doz kullanıldığında, tedaviye 30 mg’lık başlangıç dozu ile başlanması önerilir (toplam doz 210 mg).

Bu rejim, başlangıç dozu verilmeden, 6 ay sonra hastalığın rcmisyonuna ulaşıncaya kadar ve relaps oluştuğunda tekrar edilebilir.

AREDIA, asla bolus enjeksiyon şeklinde verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri). AREDIA’nın kuru toz şeklinden elde edilen çözeltisi kalsiyum içermeyen bir infüzyon çözeltisi (öm. % 0.9 sodyum klorür veya % 5 glukoz çözeltisi) ile seyreltilmeli ve yavaşça infuze edilmelidir. AREDIA, kalsiyum veya Ringer solüsyonu gibi divalan katyon içeren diğer solüsyonlar ile kanştınlmamalıdır. AREDIA, diğer ilaçlardan farklı bir damar yolundan, tek başına verilmelidir.

AREDIA’nın infüzyon hızı 60 mg/saat’i (1 mg/dak.) geçmemeli ve infüzyon çözeltisindeki konsantrasyonu 90 mg/250 ml’yi aşmamalıdır. 60 mg’lık bir doz 250 mİ infüzyon çözeltisi içinde normalde 2 saatte verilmelidir. Bununla beraber multipl miyelomlu ve tümöre bağlı hiperkalsemili hastalarda 4 saatin üzerinde 90 mg/500 ml’yi aşmaması önerilir.

İnfüzyon bölgesindeki lokal reaksiyonları en aza indirmek için kanül nispeten büyük bir vene dikkatle takılmalıdır.

AREDIA, hayatı tehdit eden tümöre bağlı hiperkalsemisi olan ve ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensİ < 30 ml/dakika) olan hastalarda, yaran riskinden fazla olduğu düşünülmüyorsa kullanılmamalıdır.

Diğer i.v. bisfosfonatlarda olduğu gibi, böbrek fonksiyonlarının, örneğin serum kreatinin düzeyinin ölçümü gibi, her AREDIA dozundan önce kontrol edilmesi önerilmektedir. Kemik metastazı ya da multipl mi yel om için AREDIA kullanan ve böbrek fonksiyonlannda bozulma görülen hastalarda tedavi, böbrek fonksiyonlan başlangıç değerinin % 10 yakınına dönene kadar tedaviye ara verilmelidir. Bu Öneri, aşağıda sonuçlan belirtilen böbrek bozukluklannın saptandığı klinik çalışmalara dayanarak verilmiştir:

Böbrek fonksiyonu normal veya yetersiz olan kanser hastalarında yapılan bir farmakokİnetik çalışma, hafif (kreatinin klerensi 61–90 ml/dak.) ila orta derecede (kreatinin klerensi 30–60 ml/dak.) böbrek fonksiyonu bozukluğunda doz ayarlamasının gerekli olmadığını göstermiştir. Bu gruptaki hastalarda infiizyon hızı 90 mg/4 saat’i (yaklaşık 20–22 mg/saat) aşmamalıdır.

Hafif-orta şiddette karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yapılan bir farmakokİnetik çalışma, doz ayarlamasının gerekli olmadığını göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokİnetik özellikler – Hepatik bozukluk). AREDIA ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Bu nedenle, ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda AREDIA dikkatli kullanılmalıdır.

AREDIA’nın pediatrik hastalarda etkinliği ve güvenliliğine ilişkin sınırlı veri mevcut olduğundan, çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. kontrendikasyonlar

AREDIA aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

AREDIA, hiçbir zaman bolus enjeksiyon şeklinde verilmemeli, daima seyreltilmeli ve yavaş intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Hastalar uygun bir şekilde hidrate edildiklerinden emin olmak için AREDIA uygulamasından önce değerlendiril­melidir. Bu Özellikle diüretik tedavi alan hastalarda önemlidir.

Standart hiperkalseminin metabolik parametreleri olan serum kalsiyum, fosfat, magnezyum ve potasyum değerleri AREDIA tedavisinin başlangıcını takiben incelenmelidir. Özellikle, tiroid ameliyatı geçirmiş olan hastalar, göreceli hipoparatiroidizm nedeni ile hipokalsemi gelişimine açık olabilir.

Kalp rahatsızlığı olan hastalarda, özellikle yaşlılarda, İlave olarak serum fizyolojik yüklemesi kalp yetmezliğini (sol ventrikül yetmezliği veya konjestif kalp yetmezliği) alevlendirebilir. Bu nedenle, kalp yetmezliği riski taşıyan kişiler başta olmak üzere, hastaların tümünde aşırı sıvı tedavisinden kaçınılmalıdır. Ateş de (influenza benzeri belirtiler) bu alevlenmeyi artırabilir.

Tümöre bağlı hiperkalsemisi olan bazı hastalarda, bu durum ve etkili tedavisiyle ilişkili elektrolit değişiklikleri konvülsiyonlara zemin hazırlamaktadır.

Anemi, lökopeni veya trombositopeni olan hastalara düzenli hematolojik değerlendirme yapılmalıdır.

Böbrek bozukluğu:

AREDIA’nın da dahil olduğu bisfosfonatlar, böbrek fonksiyon bozuklukları ve potansiyel böbrek yetmezliği şeklinde de ortaya çıkan böbrek toksisitesi ile ilişkilendiril­mişlerdir. Başlangıç dozundan sonra ya da tek doz AREDIA’dan sonra böbrek bozukluğu, böbrek yetmezliği gelişmesi ve diyaliz bildirilmiştir. Multipl myelomlu hastalarda AREDIA ile uzun süreli tedaviyi takiben böbrek fonksiyonlarında kötüleşme de (böbrek yetmezliği dahil) bildirilmiştir.

AREDIA başlıca böbreklerden atılır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler), bu nedenle böbrek ile ilgili advers reaksiyon görülme riski, böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalarda daha yüksek olabilir.

Klinik açıdan önemli olan, böbrek yetmezliğine neden olabilen böbrek fonksiyonlarının bozulması riskine bağlı olarak, AREDIA’nın tek dozu 90 mg’ı aşmamak ve önerilen infüzyon süresine uyulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Diğer i.v. bisfosfonatlarda olduğu gibi, herbir AREDIA dozunun uygulanmasından önce serum kreatinİn düzeyinin ölçülmesi gibi, böbrek fonksiyonlarının izlenmesi gerekir.

Uzun bir süre sık sık AREDIA infüzyonuna maruz kalan, özellikle önceden geçirilmiş böbrek hastalığı olan veya böbrek yetmezliği eğilimi olan hastalarda (örn; multipl miyelomu ve/veya tümöre bağlı hiperkalsemi olan hastalar) böbrek fonksiyonunun standart laboratuvar ve klinik parametreleri her bir AREDIA dozunun verilmesinden önce değerlendiril­melidir.

Kemik metastazı ya da multipl miyeiom için AREDIA ile tedavi edilen hastalarda böbrek fonksiyonları bozulmuş ise, tedaviye ara verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

AREDIA, diğer bisfosfonatlarla birlikte verilmemelidir, çünkü kombine etkileri araştırılmamıştır.

Karaciğer bozukluğu:

Ağır karaciğer bozukluğu olan bastarda klinik veri mevcut olmadığından, bu hasta grubu için özel bir öneride bulunulamaz ancak AREDIA bu hastalara verilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Gebelik ve emzirme;

AREDIA, yaşamı tehdit eden hiperkalsemi olguları hariç gebelerde kullanılmamalı, tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon).

Kalsiyum ve D vitamini katkısı:

Hiperkalseminin yokluğunda, litik kemik metastazları veya multip miyelomu baskın olan ve kalsiyum veya D vitamini eksikliği riski taşıyan hastalar ve kemiğin paget hastalığı olan hastalarda, hipokalsemi riskini en aza indirmek için oral olarak kalsiyum ve D vitamini katkısı verilmelidir.

Çene kemiği osteonekrozu:

AREDIA da dahil olmak üzere bisfosfonat içeren tedavi kürü alan kanserli hastalarda çene kemiğinde osteonekroz bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu kemoterapi ve kortikosteroid de alan hastalardır. Birçok hastada osteomiyelitİn de dahil olduğu lokal enfeksiyon semptomları görülmüştür.

Pazarlama sonrası deneyim ve bu konudaki literatür, çene kemiği osteonekrozu raporlarının büyük bir kısmının tümör tipine (ilerlemiş meme kanseri, multipl miyeiom) ve kişinin diş durumuna (diş çekimi, periodontal hastalık, zayıf bağlantılı takma dişleri de içeren lokal travma) dayandığını ileri sürmektedir.

Kanser hastalan iyi oral hijyeni sürdürmeli ve bisfosfonatlarla tedaviden önce koruyucu diş hekimliği ile diş muayenelerini yaptırmalıdırlar.

Bu hastalar, tedavi süresince, eğer mümkün ise invasiv dental uygulamalardan uzak durmalıdırlar. Bisfosfonat tedavisi esnasında, çene kemiğinde osteonekroz gelişen hastalarda, diş ameliyatları durumu kötüleştirebilir. Dental uygulamalara gereksinim duyan hastalarda, bisfosfonat tedavisinin kesilmesi çene kemiğinin osteonekroz riskini azaltsa da, bu konuda hiçbir veri bulunmamaktadır. Tedavi eden doktorun klinik görüşü, kişisel yarar/risk değerlendirmesine dayanarak her hastanın tedavi planını yönlendirmelidir.

Atipik femur kırıkları:

Uzun süreli osteoporoz tedavisi gören hastalar başta olmak üzere, bisfosfonat tedavisi sırasında atipik subtrokanterik ve diafizal femur kırıklarının görüldüğü bildirilmiştir. Bu transvers veya kısa oblik kırıklar, küçük trokanterden suprakondiler kısma kadar, femurun herhangi bir bölgesinde meydana gelebilir. Bu kırıklar, minimum düzeyde travma sonrasında, kimi zaman da travma olmaksızın oluşur. Bazı hastalarda, komplet femur kırığı meydana gelmeden haftalar, hatta aylar önce, genellikle stres kırıklarının görüntülenme özellikleri ile ilişkilendirilen uyluk veya kasık ağrısı görülür. Kırıklar çoğunlukla bilateral olduğundan, devam eden femur cisim kırığı olan ve AREDIA tedavisi verilen hastalarda kontralateral femur da muayene edilmelidir. Bu kırıkların iyileşme düzeylerinin kötü olduğu bildirilmiştir. Atipik femur kırığı şüphesi olan hastalarda, yarar ve risk değerlendirmesi yapılarak, AREDIA tedavisi sonlandırılmahdır. AREDIA ile tedavi edilen hastalarda atipik femur kırıklan bildirilmiş olup, kınklann oluşumunda AREDIA tedavisinin rolü kesin olarak bilinmemektedir.

AREDIA tedavisi sırasında hastalara her türlü uyluk, kalça veya kasık ağrısını bildirmeleri önerilir. Bu tür semptomların geliştiği hastalar, inkomplet femur kırığı açısından değerlendiril­melidir.

Kas-iskelet ağrısı:

Pazarlama sonrası deneyimde, AREDIA dahil bisfosfonat alan hastalarda, ağır ve bazen işlev kaybına neden olan kemik, eklem ve/veya kas ağrısı bildirilmiştir, Semptomlann başlamasına kadar geçen süre ilaca başladıktan sonra 1 gün ile birkaç ay arasında değişmektedir. Çoğu hastada tedavi kesildikten sonra semptomlar ortadan kalkmaktadır. Bir alt grupta aynı ilaca yeniden başlandığında ya da başka bir bisfosfonat kullanıldığında semptomlar tekrarlamaktadır.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

AREDIA’nın ilaç-ilaç etkileşim olasılığı oldukça düşüktür (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokİnetik özellikler). AREDIA, sıkça kullanılan antikanser ajanlar ile bir etkileşme görülmeksizin, birlikte kullanılmıştır.

Dikkate alınması gereken, gözlemlenmiş etkileşimler:

Şiddetli hiperkalsemisi olan hastalarda AREDIA, kalsitonin ile kombine uygulanmış, sinerjist bir etki sonucu serum kalsiyum düzeylerinde daha hızlı bir düşme meydana gelmiştir.

Dikkate alınması gereken, beklenen etkileşimler:

AREDIA, diğer nefrotoksik potansiyeli olan ilaçlar ile birlikte kullanılacağı zaman dikkat edilmelidir.

Multipl miyelom hastalarında, AREDIA, talidomid ile kombine kullanıldığı zaman böbrek işlev bozukluğu riski artabilir.

Özel popülasyonlara İlişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popüiasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: d

Doğurganlık çağındaki kadınların, tedavi sırasında yüksek düzeyde etkili bir doğum kontrol yöntemi ile korunması gerekmektedir.

AREDIA’nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Yapılan hayvan çalışmalarında, teratojenite açısından kesin bir kanıta rastlanmamıştır (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Pamidronat, kalsiyum homeostazı üzerinde farmakolojik bir etki sergileyerek, fetus ve yenidoğan için bir risk teşkil edebilir. Hayvanlarda tüm gebelik süresince kullanıldığında, pamidronatın, özellikle uzun kemiklerde açısal çarpıklığa yol açarak, kemik mineralizasyon bozukluğuna neden olduğu saptanmıştır.

İnsanlarda pamidronatın muhtemel riski kesin olarak bilinmediğinden, AREDIA yaşamı tehdit eden hiperkalsemi olguları hariç, gebelerde kullanılmamalıdır.

Çok sınırlı sayıda deneyim, pamidronatın matemal süt seviyesinin, saptanma sınırının altında olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, pamidronatın oral biyoyararlanımı düşük olduğundan, emzirme yollu total pamidronat emiliminin muhtemel olmadığı düşünülmektedir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Ancak, son derece sınırlı sayıda deneyim ve pamidronatın kemik mineralizasyonu üzerinde önemli bir etki sergileme potansiyeli nedeniyle, tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Sıçanlarda oral yolla 150 mg/kg AREDIA almış olan ana-babanın ilk jenerasyon yavrularında azalmış fertilite ortaya çıkmıştır; ancak bu durum, sadece hayvanlar aynı doz grubunun üyeleriyle çiftleştikleri zaman meydana gelmiştir. AREDIA, bu tip bir çalışmada intravenoz verilmemiştir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar, AREDIA infüzyonunu takiben somnolans ve/veya baş dönmesi olasılığına karşı uyarılmalıdırlar. Bu durumda, araç sürmemeli, tehlikeli olabilecek makineleri kullanmamalı veya uyanıklılıktaki azalma nedeniyle tehlikeli olabilecek diğer aktiviteleri yapmamalıdırlar.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Yan etkiler genellikle hafif ve geçicidir. En yaygın yan etkiler; infuzyonun ilk 48 saatinde görülen ateş (vücut sıcaklığında 1–2°C artış) ve asemptomatik hipo kal semidir. Ateş genellikle kendiliğinden düşer ve tedavi gerektirmez.

Klinik çalışmalarda görülen advers ilaç reaksiyonlarının öze­ti:

Klinik çalışmalarda görülen advers ilaç reaksiyonları, MedDRA’da sistem organ sınıflarına göre listelenmektedir. Her sistem organ sınıfı içerisinde, advers olay reaksiyonları, en yaygından en seyreğe doğru, görülme sıklıklarına göre sıralanmaktadır. Her görülme sıklığı kategorisinde, en şiddetliden başlayarak, advers İlaç reaksiyonları sunulmaktadır. Bununla birlikte, her advers ilaç reaksiyonu için karşılık gelen görülme sıklığı kategorisi, aşağıdaki aralıklar kullanılarak (CIOMS III) verilmektedir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek>l/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Çok seyrek: Herpes simplex reaktivasyonu, Herpes zoster reaktivasyonu

Yaygın: Anemi, trombositopeni, lenfositopeni, lökopeni

Yaygın olmayan: Anaflaktoid reaksiyonları da kapsayan alerjik reaksiyonlar, bronkospazm/dispne, Quincke (anjiyonörotik) öde­mi

Çok seyrek: Anaflaktik şok

Çok yaygın: Hipokalsemi, hipofosfatemi

Yaygın: Hipokalemi, hipomagnezemi

Çok seyrek: Hiperkalemi, hipematremi

Yaygın: Semptomatik hipokalsemi (tetani, parestezi), baş ağrısı, uykusuzluk, somnolans Yaygın olmayan: Nöbetler, letarji, ajitasyon, baş dönmesi

Çok seyrek: Konfuzyon, görsel halüsinasyonlar

Yaygın: Konjunktivit

Yaygın olmayan; Üveit (irit, iridosiklit)

Çok seyrek: Sklerit, episklerit, ksantopsi

Bilinmiyor: Orbital inflamasyon

Yaygın; Atriyal fibrilasyon

Çok seyrek: Sol ventrikül yetmezliği (dispne, akciğer ödemi), aşırı sıvı yüküne bağlı konjestif kalp yetmezliği (ödem)

Yaygın: Hipertansiyon

Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Bilinmiyor: Erişkin solunum sıkıntısı sendromu (ARDS), interstisyel akciğer hastalığı (ILD)

Yaygın: Bulantı, kusma, anoreksi, karın ağrısı, diyare, kabızlık, gastrit

Yaygın olmayan; Dİspepsi

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Kaşıntı

Yaygın: Geçici kemik ağrısı, eklem ağrısı, kas ağrısı, yaygın ağrı

Yaygın olmayan: Kas krampları

Bilinmiyor: Şiddetli ve zaman zaman kemik, eklem ve/veya kaslarda ağn, çene osteonekrozu (ONJ). AREDIA dahil olmak üzere, bisfosfonat tedavisi sırasında atipik subtrokanterik ve diafızal femur kırıklarının (advers reaksiyon sınıfı) görüldüğü bildirilmiştir.

Yaygın olmayan: Akut böbrek yetmezliği

Seyrek: Yıkılmış varyantı içeren fokal segmental glomerulosklerosis, nefrotik sendrom Çok seyrek: Daha önceden varolan böbrek hastalığının kötüleşmesi, hematüri Bilinmiyor: Renal tübüler bozukluklar (RTD), tübülointerstisyel nefrit ve glomerülonefro­patİler

Çok yaygın: Ateş ve keyifsizlik, titreme, yorgunluk ve yüzde kızarıklığın eşlik ettiği influenza benzeri belirtiler

Yaygın: İnfüzyon yerinde reaksiyonlar (ağrı, kırmızılık, şişme, sertlik, flebit, tromboflebit)

Yaygın: Serum kreatinin değerinde artış

Yaygın olmayan: Anormal karaciğer fonksiyon testleri, serum üre değerinde artış

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarının tanımı (sınıf etkisi):

Atrial fıbrilasyon: Zoledronik asit (4 mg) ve pamidronatm (90 mg) etkilerinin karşılaştırıldığı bir klinik çalışmada pamidronat grubundaki atrial fıbrilasyon advers olay sayısının (12/556, %2.2), zoledronik asit grubundakinden (3/563, %0.5) daha yüksek olduğu görülmüştür. Diğer bisfosfonatlarla gerçekleştirilen birkaç çalışmada da izole yüksek atrial fıbrilasyon insidansı vakaları bildirilmiştir. AREDIA da dahil bazı bisfosfonatlarla gerçekleştirilen izole çalışmalardaki bu atrial fıbrilasyon insidans artışının mekanizması bilinmemektedir,

Çene osteonekrozu; AREDIA da dahil olmak üzere bisfosfonatlarla tedavi edilen kanser hastalarında osteonekroz (özellikle çene kemiğinde) bildirilmiştir. Bu hastaların çoğunda ostemiyelitin de dahil olduğu lokal enfeksiyon belirtileri görülmüştür ve raporların önemli bir kısmı, diş çekimleri veya diğer diş ameliyatları geçiren kanser hastalarını kapsamıştır. Çene kemiğinde görülen osteonekrozun kanser teşhisi, bir arada yürütülen çeşitli tedaviler, (öm. kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) ve yanında görülen hastalıklar (öm. anemi, koagülopati, enfeksiyon, daha önceden mevcut ağız hastalıkları) gibi risk faktörleri gösterilmiştir. Bağlantısı tayin edilmemiş olmakla beraber, iyileşmesi uzun sürebileceğinden dolayı, diş ameliyatlarının yapılmasından kaçınılması uygundur (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri). Veriler çene kemiği osteonekrozu raporlannın büyük bir kısmının tümör tipine (ilerlemiş meme kanseri, multipl miyelom) dayandığını ileri sürmektedir.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Tavsiye edilenden daha fazla doz uygulanan hastalar dikkatle izlenmelidir. Tetani, hipotansiyon ve parestezi ile birlikte klinik olarak önemli hipokalsemi durumu kalsiyum glukonat İnfüzyonuyla tersine çevrilebilir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

Etki mekanizması:

AREDIA’nın etkin maddesi olan pamidronat dİsodyum, güçlü bir osteoklastik kemik rczorpsiyonu inhibitörüdür. Hidroksiapatit kristallerine kuvvetle bağlanır ve bu kristallerin in vitro oluşumunu ve çözünmesini inhibe eder. Osteoklastik kemik rezorpsiyonunun in vivo inhibisyonu, hiç olmazsa kısmen İlacın kemik mineraline bağlanmasına bağlı olabilir.

Pamidronat osteoklast öncülerinin kemiğe tutunmasını ve sonuçta olgun, rezorbe eden osteoklastlara dönüşmesini engeller. Bununla beraber, kemiğe bağlı bisfosfonatm lokal ve direkt antirezorptif etkisi hakim, in vitro ve in vivo etki şekli olarak görülür.

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik rezorpsiyon inhibitörü

ATC kodu: M05BA03

Deneysel çalışmalar, tümör hücrelerinin aşılanması veya transplantasyonu sırasında veya önce verildiğinde pamidronatm tümöre bağlı osteolizi inhibe ettiğini göstermiştir. Pamidronatm tümöre bağlı hiperkalsemi üzerine inhibitör etkisini gösteren biyokimyasal değişiklikler serum kalsiyum ve fosfat düzeylerinde düşme ve sekonder olarak idrar ile kalsiyum, fosfat ve hidroksiprolin atılmasının azalması İle karakterize edilir.

Hiperkalsemi ekstraselüler sıvı hacminde eksikliğe ve glomerüler fıltrasyon hızında azalmaya yol açabilir. Hiperkalsemiyi kontrol ederek, pamidronat glomerüler fıltrasyon hızını düzeltir ve hastaların çoğunda yükselmiş olan serum kreatinin düzeyini düşürür.

Klinik çalışmalar:

Yaygın litİk kemik metastazı veya multipl miyelomu olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda pamidronatın iskelete bağlı olayları (hiperkalsemi, kırıklar, radyasyon tedavisi, kemiğe cerrahi müdahale, omurilik sıkışması) geciktirdiği veya önlediği ve kemik ağrısını azalttığı görülmüştür. Standart antikanser tedavi ile kombinasyon şeklinde kullanıldığında AREDIA kemik metastazının ilerlemesinde gecikmeye neden olur. Buna ilaveten, sitotoksik ve hormonal tedaviye refrakter olduktan anlaşılan osteolitik kemik metastazlarında hastalığın stabilizasyonu veya sklerozu radyolojik olarak anlaşılabilir.

Kemik rezorpsiyonunun artmış olduğu lokal alanlar ve kemiğin yeniden şekillenmesinde kalitatif değişiklikler oluşması ile karakterize edilen kemiğin Paget hastalığında, AREDIA ile tedaviye iyi cevap alınır. Hastalığın klinik ve biyokimyasal olarak iyileşmesi kemik sintigrafısi, idrardaki hidroksipirolin ve serum alkali fosfatazındaki azalma ve semptomatik iyileşme ile gösterilmiştir.

5.2 farmakokinetik özelliklerpamidronatın kalsifıye dokulara güçlü bir ilgisi vardır ve pamidronatın vücuttan total eüminasyonu deneysel çalışmalardaki zaman dilimi içinde gözlenmez. kalsifıye dokular bu nedenle “zahiri eliminasyon” yerleri olarak kabul edilirler.

Emİlİm: Pamidronat disodyum intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Emilim, infüzyon sonunda tamamlanır.

Dağılım: Pamidronatın plazma konsantrasyonları infüzyon başladıktan sonra hızla yükselir ve infüzyon durdurulduğunda hızla düşer. Plazmadaki zahiri yarılanma ömrü yaklaşık 0.8 saattir. Bu nedenle zahiri kararlı durum konsantrasyonları yaklaşık 2–3 saatten daha fazla süren infüzy onlarla elde edilir. 60 mg intravenöz infüzyonun 1 saat verilmesinden sonra, 10 nmol/ml pik plazma pamidronat konsantrasyonları elde edilir.

Herbir pamidronat disodyum dozundan sonra hayvanlarda ve insanda, benzer oranda dozlar vücutta tutulur. Böylece, pamidronatın kemikte birikimi kapasite ile sınırlı değildir ve yalnızca verilen total kümülatif doza bağlıdır.

Plazma proteinlerine bağlı olarak dolaşan pamidronat oranı nispeten düşüktür (~ % 54) ve kalsiyum konsantrasyonları patolojik olarak yükseldiğinde ar­tar.

Bİyotransformas­von: Pamidronatın hepatik ve metabolik klerensleri minör düzeydedir. Bu nedenle AREDIA, gerek metabolik düzeyde gerekse protein bağlama düzeyinde çok az ilaç-İlaç etkileşimi potansiyeli gösterir.

Elimİnasvon: Pamidronat, biyotransformasyon ile elimine olmaz ve hemen hemen yalnız böbrek yoluyla elimine edilir. İntravenöz İnfüzyondan sonra verilen dozun ~ % 20–55’i 72 saat içinde, değişmemiş pamidronat şeklinde idrarda toplanır. Deneysel çalışmalara göre, dozun kalan kısmı vücutta tutulur. Vücutta tutulan dozun oranı doza (15–180 mg doz aralığında) ve İnfüzyon hızına (1.25–60 mg/saat) bağlı değildir. İdrardaki pamidronat eliminasyonu bieksponansiyeldir, zahiri yarı ömrü 1.6–27 saat civarındadır. Zahiri total plazma klerensi 180 ml/dak. civarındadır ve zahiri renal klerensi 54 ml/dakikadır. Pamidronatın renal klerensinin kreatinin klerensi ile bağlantılı olma eğilimi vardır.

Böbrek yetmezliği: Kanser hastalarında yapılan bir farmakokinetik çalışma, normal böbrek fonksiyonu olan hastalar ile hafıf-orta derecede böbrek bozukluğu olan hastalar arasında, pamidronatın plazma EAA’sı bakımından fark olmadığını göstermiştir. Pamidronatın EAA’sı, ciddi böbrek bozukluğu olan (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) hastalarda, böbrek fonksiyonları normal olan hastaların (kreatinin klerensi > 90 ml/dak.) yaklaşık 3 katıdır.

Karaciğer yetmezliği: Pamidronatın farmakokinetiği, kemik metastazları riski taşıyan karaciğer fonksiyonu normal olan (n₆) ve hafif -orta şiddette karaciğer fonksiyon bozukluğu olan (n-9) erkek kanser hastalarında incelenmiştir. Her hastaya 4 saat içinde 90 mg’lık tek bir doz AREDIA verilmiştir. Normal ve hepatik fonksiyon bozukluğu olan hastalar arasındaki farmakokİnetikte istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmasına rağmen, fark klinik olarak ilgili bulunmamıştır. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda daha yüksek EAA (eğri altındaki alan) (%39,7) ve Cmaks (%28,6) değerleri bulunmuştur. Yine de, pamidronat plazmadan hızla atılmıştır. İlacın verilmesinden 12–36 saat sonrasına kadar hastalarda ilaç seviyeleri teşhis edilememiştir. AREDIA aylık olarak kullanıldığı için, ilaç birikmesi beklenmez. Hafif-orta şiddette karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar için AREDIA dozunda herhangi bir değişiklik önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4,2 Pozoloji ve uygulama şekli).

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite: Pamidronatın toksisitesi i.v. uygulamadan sonra özellikle böbrekler gibi, kan akımının fazla olduğu organları direkt (sitotoksik) etkilemesi ile karakterizedir.

Üreme toksisitesi: Sıçan ve tavşanlarda yürütülen bolus intravenöz çalışmalar, tek bir intravenöz infüzyon için insanda önerilen en yüksek dozun 0.6 ila 8.3 katı dozlarda pamidronatın organojcncz sırasında matemal toksisite ve embriyo/fetal etkiler oluşturduğunu saptamıştır. Pamidronatın sıçanlarda plasentayı geçebildiği ve sıçan ve tavşanlarda belirgin matemal ve non-teratojenik embriyo/fetal etkiler oluşturduğu gösterilmiş olduğundan gebelik sırasında kadınlara verilmemelidir.

Bisfosfonatlar, haftalarla yıllar arasında değişen bir süre boyunca kademeli olarak serbestlendikleri kemik matriksiyle birleşirler. Bisfosfonatın erişkin kemiğine birleşiminin miktarı ve bu nedenle sistemik dolaşıma geri salınım için mevcut miktarı, doğrudan bisfosfonat kullanımının süresi ve toplam dozla ilişkilidir. İnsanlardaki fetal risk hakkında çok sınırlı verilerin olmasına rağmen, bisfosfonatlar hayvanlarda fetal hasar oluşturmaktadır ve hayvan verileri bisfosfonatların matemal kemiğe kıyasla fetal kemiğe girişinin daha fazla olduğunu düşündürmektedir. Bu nedenle, eğer bir kadın bisfosfonat tedavisi kürünü tamamladıktan sonra gebe kalırsa teorik olarak fetusun zarar görme riski vardır (örn. iskelet anormallikleri ve başka anormallikler). Bisfosfonat tedavisinin kesilmesiyle gebe kalma arasındaki süre, kullanılan özel bisfosfonat ve uygulama yolu (orale karşı intravenöz) gibi değişkenlerin bu risk üzerindeki etkileri belirlenmemiştir.

Emziren sıçanlarda yapılan bir çalışmada, pamidronatm anne sütüne geçtiği belirlenmiştir.

Mutajenisite ve karsinojenik potansiyel; Bileşik mutajenik değildir ve karsinojenik potansiyeli olduğu gözlenmemiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Flakon:

Çözücü içeren ampul:

6.2. geçimsizlikler

Polivinil klorür ve polietilen (% 0.9 a/h sodyum klorür solüsyonu veya % 5 a/h glukoz solüsyonu ile önceden doldurulmuş) infuzyon torbalarında olduğu gibi, cam şişeler ile de yapılan çalışmalarda AREDIA ile hiçbir geçimsizlik saptanmamıştır.

Geçimsizlik olasılığını engellemek için, kullanıma hazır hale getirilmiş AREDIA solüsyonu % 0.9 a/h sodyum klorür solüsyonu veya % 5 a/h glukoz solüsyonu ile seyreltilir.

Kullanıma hazır hale getirilmiş AREDIA solüsyonu, Ringer solüsyonu gibi kalsiyum içeren solüsyonlarına karıştırılmamalıdır.

6.3. raf ömrü

Çözücü içeren ampulleriyle birlikte 90 mg toz içeren flakon: 36 ay.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakon ısıdan korunarak, 30 °C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Steril enjeksiyonluk su ile sulandırılarak hazırlanmış AREDIA çözeltisi oda sıcaklığında kimyasal ve fiziksel olarak 24 saat stabildir. Bununla birlikte, mikrobiyolojik açıdan düşünüldüğünde, aseptik sulandırmayı ve seyreltmeyi takiben derhal kullanılması tercih edilir.

Hemen kullanılmayacak ise, kullanım öncesi bekletme koşullan ve süresi uygulayıcının sorumluluğundadır. Sulandırma, seyreltme arasındaki total zamanda buzdolabında 2–8°C‘de saklanır ve uygulama sonu 24 saati aşmamalıdır.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

1 flakon + 10 ml’lik çözücü İçeren ampul

Butil kauçuk türevi bir tıpa ile kapatılan 10 mİ’ lik renksiz cam flakonlarda bulunmaktadır.

Solvent, mühürlü, renksiz cam ampullerde bulunmaktadır.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Flakonda toz halindeki madde Önce 10 mİ steril enjeksiyonluk suda çözülmelidir. Enjeksiyonluk su, flakonlarla birlikte temin edilen ampuller içinde bulunmaktadır. Hazırlanan çözeltinin pH’sı 6.0–7.0’dır. Hazırlanan çözelti uygulanmadan önce, kalsiyum içermeyen infuzyon çözeltisi (% 0.9 sodyum klorür veya % 5 glikoz çözeltisi) ile seyreltilmelidir. Hazırlanan çözelti seyreltmek için enjektöre çekilmeden önce tozun tamamen çözünmüş olması önemlidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Novartis Ürünleri

34912 Kurtköy – İstanbul

Tel.no: 0 216 560 10 00

Faks no: 0 216 482 64 08

8. ruhsat numarasi

106/91