APACLOT 2,5 MG FİLM KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

APACLOT 2,5 mg film kaplı tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir tablette;

Apiksaban 2,5 mg

Susuz laktoz (inek sütü kaynaklı) 50,25 mg

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı) 1,6 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6,1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet

Sarı renkli, yuvarlak, bikonveks film kaplı tabletler.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonu geçirmiş yetişkin hastalarda venöz tromboembolik olayların (VTE) önlenmesi.

Geçirilmiş inme veya geçici iskemik atak (GİA), 75 ve üzeri yaş, hipertansiyon, diyabet, semptomatik kalp yetmezliği (NYHA Sınıf II ve üzeri) gibi bir veya daha fazla risk faktörü bulunan nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) yetişkin hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesi.

Yetişkinlerde derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolinin (PE) tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE’nin önlenmesi (hemodinamik olarak stabil olmayan PE hastaları için bkz. bölüm 4.4).

4.2. pozoloji ve uygulama şeklivte önlenmesi: elektif kalça veya diz replasmanı operasyonu

Tavsiye edilen APACLOT dozu günde iki kez oral yolla alınan 2,5 mg’dır. İlk doz operasyondan 12 ila 24 saat sonra alınmalıdır.

Hekim, bu zaman aralığı boyunca uygulama zamanına karar vermek için operasyon sonrası kanama riskleri kadar VTE profilaksisi için erken antikoagülasyonun potansiyel yararlarını da göz önüne alabilir.

Kalça replasmanı operasyonu geçiren hastalarda, tavsiye edilen tedavi süresi 32 ila 38 gündür. Diz replasmanı operasyonu geçiren hastalarda, tavsiye edilen tedavi süresi 10 ila 14 gündür.

Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesi Tavsiye edilen APACLOT dozu günde iki kez oral yolla alınan 5 mg’dır.

Atriyal fibrilasyonu olan hastalarda; >80 yaş, <60 kg vücut ağırlığı veya >1,5 mg/dL serum kreatinin (133 mikromol/L) kriterlerinden en az ikisi bulunanlar için tavsiye edilen APACLOT dozu günde iki kez 2,5 mg'dır.

Tedaviye uzun dönem devam edilmelidir.

DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE’nin önlenmesi (VTE tedavisi) APACLOT’un akut DVT tedavisi ve PE tedavisi için önerilen dozu ilk 7 gün oral olarak günde iki kez 10 mg ve takiben oral olarak günde iki kez 5 mg’dır. Medikal kılavuzlara göre; kısa tedavi süresi (en az 3 ay) geçici risk faktörleri (örn. yakın zamanda geçirilmiş operasyon, travma, immobilizasyon) varlığında düşünülmelidir.

DVT ile PE’nin tekrarının önlenmesinde, günde iki kez 5 mg APACLOT ya da başka bir antikoagülan ile yapılan 6 aylık DVT ve PE tedavisi sonrasında, günde iki kez 2,5 mg APACLOT başlanmalıdır. Tedavinin idamesi için günde iki kez 2,5 mg APACLOT aşağıdaki tabloda belirtildiği üzere kullanılmalıdır.

Tablo 1: VTE tedavisi için doz önerisi

Toplam tedavi süresi, tedavi yararının kanama riskine göre dikkatle değerlendiril­mesinden sonra bireyselleşti­rilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Oral kullanım içindir.

APACLOT yemeklerle birlikte veya tek başına, su ile alınmalıdır.

Tabletleri bütün olarak yutamayan hastalar için APACLOT tabletler ezilip suda veya su içinde %5’lik glukoz çözeltisinde (G5W) veya elma suyu içinde süspansiyon haline getirildikten veya elma püresi ile karıştırıldıktan hemen sonra içilebilir (bkz bölüm 5.2). Alternatif olarak, APACLOT tabletler ezilip 60 mL su veya G5W içinde süspansiyon haline getirildikten hemen sonra nazogastrik bir tüp aracılığı ile verilebilir (bkz. bölüm 5.2). Ezilmiş APACLOT tabletler su, G5W, elma suyu ve elma püresi içinde 4 saate kadar stabildir.

Hafif veya orta böbrek yetmezliği olan hastalarda aşağıdaki öneriler geçerlidir:

– Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonunda VTE önlenmesi, DVT tedavisi, PE tedavisi, tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

– >80 yaş veya vücut ağırlığı <60 kg olan ve nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) ve serum kreatinin >1,5 mg/dL (133 mikromol/L) olan hastalarda inme ve sistemik embolizmi önlemek için, bir doz azaltma gereklidir ve yukarıda açıklanmıştır. Eğer doz azaltımı için diğer kriterler (yaş, vücut ağırlığı) yok ise, doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15–29 mL/dk) olan hastalarda aşağıdaki öneriler geçerlidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2):

– Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonunda VTE önlenmesi, DVT tedavisi, PE tedavisi, tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için APACLOT dikkatli kullanılmalıdır;

– Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi için hastalar APACLOT’un günde iki kez 2,5 mg’lık düşük dozunu almalıdır.

Kreatinin klirensi <15 mL/dk olan veya diyalize giren hastalarda klinik deneyim olmadığından, bu hastalarda APACLOT tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

APACLOT, koagülopati ve klinik önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

APACLOT’un ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Hafif veya orta karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A veya B) olan hastalarda APACLOT dikkatle kullanılmalıdır. Hafif veya orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Artmış karaciğer enzimleri alanin aminotranferaz (ALT)/aspartat aminotransferaz (AST) >2 x NÜS veya total bilirubin >1,5 x NÜS olan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu nedenle apiksaban bu popülasyonda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). Apiksaban başlanmadan önce, karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.

Apiksaban’ın güvenlilik ve etkililiği 18 yaş altı çocuklarda ve adolesanlarda belirlenmemiştir. Bu konuya ilişkin veri bulunmamaktadır.

VTE önlenmesi ve VTE tedavisi: Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

NVAF: Doz azaltılması kriterlerinin bulunmadığı durumlarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.2 doz azaltılması).

Katater ablasyonu geçirecek hastalar APACLOT kullanmaya devam edebilirler (bkz. bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5)

Kardiyoversiyon gereken NVAF hastalarında apiksaban başlanabilir veya devam edilebilir.

Antikoagülanlar ile daha önce tedavi almamış hastalar için, kardiyoversiyondan önce görüntüleme yöntemi (örneğin transözofageal ekokardiyografi (TEE) veya bilgisayarlı tomografi taraması (CT)) kullanılarak sol atriyal trombüsün dışlanması, belirlenmiş tıbbi kılavuzlara uygun olarak düşünülmelidir.

Apiksaban ile tedaviye başlayacak hastalar için yeterli antikoagülasyonu sağlamak amacıyla kardiyoversiyondan önce en az 2,5 gün boyunca günde iki kez (toplamda 5 ardışık doz) 5 mg apiksaban verilmelidir. (bkz. bölüm 5.1). Hastanın doz azaltma kriterlerini (bkz. dozun azaltılması ve böbrek yetmezliği ) karşılaması durumunda en az 2,5 gün boyunca günde iki kez (toplamda 5 ardışık doz) 2,5 mg’a düşürülmelidir.

Kardiyoversiyon 5 doz apiksaban uygulanmasından önce gerekli ise, önce 10 mg’lık yükleme dozu verilmeli ve günde iki kez 5 mg ile devam edilmelidir. Eğer hastalarda doz azaltma kriterleri karşılanıyorsa günde iki kez 5 mg’lık bir yükleme dozunu günde iki kez 2,5 mg takip etmelidir (bkz. yukarıdaki yaş, vücut ağırlığı ve/veya serum kreatinin için dozun azaltılması ve Böbrek yetmezliği bölümleri). Yükleme dozunun uygulanması kardiyoversiyondan en az 2 saat önce olmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Kardiyoversiyona girecek tüm hastalar için kardiyoversiyondan önce hastanın reçete edilen şekilde apiksaban aldığı teyit edilmelidir. Kardiyoversiyon yapılacak hastalarda, antikoagülan tedaviye başlanması ve tedavinin süresi hakkındaki kararlar kılavuzlardaki önerilere göre verilmedir.

AKS’li ve /veya hemostaz sağlandıktan sonra PKG geçirecek hastalarda, apiksabanın NVAF hastalarının tedavisinde önerilen dozları ile antiplatelet ajanların kombine kullanımı konusunda sınırlı deneyim mevcuttur (bkz. bölüm 4.4, 5.1).

VTE önlenmesi ve VTE tedavisi: Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

NVAF: Doz azaltılması kriterlerinin bulunmadığı durumlarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.2 başındaki dozun azaltılması).

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

Parenteral antikoagülan tedavisinden APACLOT tedavisine geçiş (veya tam tersi), bir sonraki planlanmış dozlamada yapılabilir (bkz. bölüm 4.5). Bu ajanlar eş zamanlı uygulanmamalıdır.

Hastaları K vitamini antagonisti (VKA) tedavisinden APACLOT’a geçirirken, varfarin veya diğer VKA tedavisi sonlandırılmalı ve uluslararası normalize oran (INR) <2 olduğunda APACLOT tedavisine başlanmalıdır.

Hastaları APACLOT’dan VKA tedavisine geçirirken, VKA tedavisini başlattıktan sonra en az 2 gün boyunca APACLOT uygulamasına devam edilmelidir. APACLOT’u 2 gün boyunca VKA tedavisiyle eş zamanlı uyguladıktan sonra APACLOT’un sonraki planlanan dozunu uygulamadan önce INR ölçülmeli ve INR >2 olana kadar APACLOT ve VKA tedavisini eş zamanlı uygulamaya devam edilmelidir.

Eğer bir doz atlanırsa, hasta APACLOT’u hemen almalı ve sonrasında önceden olduğu gibi günde iki kez almaya devam etmelidir.

4.3. kontrendikasyonlar

Etkin bileşen veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık. Klinik olarak anlamlı aktif kanama. Koagülopati ve klinik olarak önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı. (bkz. bölüm 5.2). Mevcut veya yakın dönemde oluşmuş gastrointestinal ülser, yüksek kanama riski olan malign neoplazm, yakın dönemde gelişen beyin yaralanması veya spinal yaralanma, yakın dönemde geçirilmiş beyin, spinal veya oftalmik cerrahi, yakın dönemde geçirilmiş intrakraniyal hemoraji, bilinen veya şüphelenilen özofajiyal varis, arteriyovenöz malformasyon, vasküler anevrizma veya majör intraspinal veya intraserebral vasküler anomaliler gibi lezyon veya belirgin majör kanama riski olan durumlar. Fraksiyone olmamış heparin, düşük molekül ağırlıklı heparinler (enoksaparin, dalteparin, vb.), heparin türevleri (fondaparinuks, vb.), oral antikoagülanlar (varfarin, rivaroksaban, dabigatran, vb.) gibi diğer herhangi bir antikoagülan ile birlikte kullanım (bu tedavilerden APACLOT’a veya APACLOT’dan bu tedavilere geçiş durumları (bkz. bölüm 4.2), fraksiyone olmamış heparinin, gerekli dozlarda bir merkezi venöz veya arteriyel kateterin idamesini sağlamak için verildiği durumlar veya fraksiyone olmamış heparinin atriyal fibrilasyon için katater ablasyonu sırasında verilmesi dışında (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5)).

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama riski

Diğer antikoagülanlar ile olduğu gibi, APACLOT kullanan hastalar da kanama belirtileri açısından dikkatle izlenmelidir. Aktif kanama riski barındıran rahatsızlıkları olan hastalarda APACLOT’un dikkatle kullanılması tavsiye edilir. Şiddetli kanama görülürse APACLOT kullanımı durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.8 ve 4.9).

APACLOT ile tedavi maruziyetinin rutin izlenmesi gerekmese de; kalibre edilmiş kantitatif bir anti-Faktör Xa miktar tayini, APACLOT maruziyeti bilgisinin faydalı olabileceği, doz aşımı veya acil cerrahi gibi klinik kararların verilmesi gibi istisnai durumlarda yararlı olabilir (bkz. bölüm 5.1).

Apiksabanın anti-faktör Xa aktivitesini tersine çeviren bir ajan mevcuttur.

Hemostazı etkileyen diğer tıbbi ürünler ile etkileşim

Artmış kanama riski nedeniyle, herhangi bir başka antikoagülan ile birlikte kullanım kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Apiksaban’ın antitrombosit ajanlarla eş zamanlı kullanımı kanama riskini arttırır (bkz. bölüm 4.5).

Hastalara, selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRIs), serotonin norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI) veya asetil salisilik asiti de içeren non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) eş zamanlı uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Cerrahi bir işlemin ardından, diğer trombosit agregasyon inhibitörlerinin apiksaban ile eş zamanlı uygulanması tavsiye edilmez (bkz. bölüm 4.5).

Atriyal fibrilasyonu olan ve mono veya dual antitrombosit tedavisi gereken hastalarda, bu tedavi apiksaban ile birleştirilmeden önce potansiyel yararlar, potansiyel risklere karşı dikkatli şekilde değerlendiril­melidir.

Atriyal fibrilasyonu olan hastalara ilişkin bir klinik çalışmada; ASA’nın eş zamanlı kullanımı, apiksaban ile majör kanama riskini yılda %1,8’den yılda %3,4’e arttırmıştır ve varfarin ile kanama riskini yılda %2,7’den yılda %4,6’ya arttırmıştır. Bu klinik çalışmada, eş zamanlı dual antitrombosit tedavisinin kullanımı kısıtlı olmuştur (%2,1) (bkz. bölüm 5.1).

AKS'si olan ve / veya PKG uygulanan, bir P2Y12 inhibitörü (ASA ile birlikte veya hariç) ve bir oral antikoagülan ile (apiksaban veya VKA) tedavi süreci planlanmış atriyal fibrilasyon hastaları 6 ay boyunca bir klinik çalışmaya dahil edilmiştir. ASA’nın birlikte kullanılması, ISTH (Uluslararası Tromboz ve Hemostaz Derneği) majör veya CRNM (klinik olarak anlamlı non-majör) kanama riskini apiksaban ile tedavi edilen hastalarda yıllık %16.4’den %33.1’e yükseltmiştir (bkz bölüm 5.1).

ASA veya ASA ile klopidogrel kombinasyonu alan, birden fazla kardiyak ve kardiyak olmayan komorbidite ile karakterize yüksek riskli post akut koroner sendromlu olup atriyal fibrilasyonu olmayan hastalara ilişkin bir klinik çalışmada, plaseboya (yılda %2,04) kıyasla apiksaban (yılda %5,13) için ISTH majör kanama riskinde anlamlı bir artış bildirilmiştir.

Akut iskemik inme tedavisinde trombolitik ajanların kullanımı

APACLOT uygulanan hastalarda akut iskemik inmenin tedavisi için trombolitik ajanların kullanımı ile ilgili deneyim oldukça sınırlıdır (bkz. bölüm 4.5).

Prostetik kalp kapağı bulunan hastalar

Atriyal fibrasyonu olsun ya da olmasın, prostetik kalp kapağı bulunan hastalarda apiksaban’ın güvenlilik ve etkililiği çalışılmamıştır. Bu nedenle bu grup için apiksaban kullanımı tavsiye edilmez.

Antifosfolipid sendromu

Tromboz öyküsü olan ve antifosfolipid sendromu (APS) tanısı almış hastalarda apiksabanın da dahil olduğu Non-Vitamin K Oral Antikoagülan (NOAK) ajanlar ile tedavi önerilmez. Özellikle üçlü pozitif (lupus antikoagülan, antikardiyolipin antikorları ve anti-beta 2 glikoprotein I antikorları için) olan hastalarda NOAK tedavisi, K vitamini antagonisti ile tedaviye kıyasla rekürren trombotik olaylarda artış ile ilişkilendiri­lebilir.

Cerrahi ve invaziv prosedürler

APACLOT, orta veya yüksek kanama riski bulunan elektif cerrahiden veya invaziv prosedürlerden en az 48 saat önce sonlandırılmalıdır. Bu prosedürler, klinik olarak anlamlı kanama olasılığının göz ardı edilemediği veya kanama riskinin kabul edilemez olduğu girişimleri içerir.

APACLOT, düşük kanama riski bulunan elektif cerrahiden veya invaziv prosedürlerden en az 24 saat önce sonlandırılmalıdır. Bu prosedürler, söz konusu herhangi bir kanamanın minimum düzeyde olmasının, kritik bölgede olmamasının veya kolaylıkla kontrol altına alınmasının beklendiği girişimleri içerir.

Cerrahi veya invaziv prosedürler ertelenemiyorsa, kanama riskindeki artış dikkate alınarak uygun tedbirler alınmalıdır. Kanama riski, girişimin aciliyetine karşı değerlendiril­melidir.

İnvaziv veya cerrahi müdahale sonrası, klinik durumun uygun olduğu ve uygun hemeostazın sağlanabildiği en yakın zamanda APACLOT’a tekrar başlanmalıdır (kardiyoversiyon için bkz. bölüm 4.2).

Atrial fibrilasyon için katater ablasyonu geçirecek hastalarda APACLOT tedavisinin kesilmesi gerekmez (bkz. bölüm 4.2, 4.3, ve 4.5).

Geçici olarak sonlandırma

Aktif kanama, elektif cerrahi veya invaziv prosedürler için APACLOT dahil antikoagülanların sonlandırılması, hastalarda yüksek tromboz riski oluşturur. Tedaviye ara verilmesinden kaçınılmalıdır ve herhangi bir nedenle APACLOT ile antikoagülasyonun geçici olarak sonlandırılması gerekiyorsa, mümkün olan en kısa sürede tedavi tekrar başlatılmalıdır.

Spinal/epidural anestezi veya ponksiyon

Nöroaksiyel anestezi (spinal/epidural anestezi) veya spinal/epidural ponksiyon uygulandığında, tromboembolik komplikasyonların engellenmesi için antitrombotik ajanlar ile tedavi edilmiş hastalar uzun süreli veya kalıcı paraliziye neden olabilecek epidural ya da spinal hematom gelişme riski altındadır. Bu olaylara ilişkin risk, epidural kateterlerin post operatif kullanımı veya hemostazı etkileyen tıbbi ürünlerin eş zamanlı kullanımı ile artabilir. İlk APACLOT dozundan en az 5 saat önce, epidural kateterler çıkartılmalıdır. Travmatik veya tekrarlanan epidural ya da spinal ponksiyon ile de risk artabilir. Hastalar nörolojik bozukluk belirti ve semptomları açısından (ör. bacaklarda uyuşukluk veya zayıflık, bağırsak veya mesane disfonksiyonu) sıklıkla izlenmelidir. Eğer nörolojik bozukluk görülürse, acilen tanı koyulması ve tedaviye başlanması gerekir. Nöroaksiyel girişim öncesi hekim, antikoagüle edilmiş hastalarda veya tromboprofilaksi için antikoagüle edilecek hastalarda olası yararlar ile riskleri değerlendirmelidir.

İntratekal veya epidural kateterlerle apiksaban uygulaması deneyimi bulunmamaktadır. Böyle bir ihtiyaç durumunda ve apiksaban’ın genel farmakokinetik özelliklerine dayanarak; apiksaban’ın son dozu ile kateterin çıkarılması arasında 20–30 saatlik bir zaman aralığı (ör. 2 x yarı ömür) geçmelidir ve kateterin çıkarılmasından önce en az bir doz atlanmalıdır. Sonraki apiksaban dozu, kateter çıkarıldıktan en az 5 saat sonra verilmelidir. Diğer antikoagülan ilaçlarla olduğu gibi; nöroaksiyal blok ile deneyim sınırlıdır ve nöroaksiyal blok olduğunda apiksaban kullanılırken çok dikkatli olunması önerilmektedir.

Hemodinamik olarak stabil olmayan PE hastaları veya tromboliz veya pulmoner embolektomi gereken hastalar

Hemodinamik olarak stabil olmayan veya tromboliz veya pulmoner embolektomi uygulanabilecek PE’li hastalarda apiksaban’ın güvenliliği ve etkililiği bilinmediğinden fraksiyone olmamış heparine alternatif olarak apiksaban önerilmemektedir.

Aktif kanserli hastalar

Aktif kanseri olan hastalar hem VTE hemde kanama olayları açısından yüksek risk altında olabilirler. Apiksabanın, kanser hastalarında DVT veya PE tedavisinde kullanılması düşünüldüğünde, elde edilecek yararlar risklere karşı dikkatli bir şekilde değerlendiril­melidir (bkz bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15–29 mL/dk) olan hastalardaki sınırlı klinik veriler, bu hasta popülasyonunda apiksaban’ın plazma konsantrasyonunun arttığını göstermektedir. Bu durum kanama riskinde artışa yol açabilir.

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15–29 mL/dk) olan hastalarda elektif kalça veya diz replasmanı operasyonunda VTE önlenmesi, DVT tedavisi, PE tedavisi, tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için APACLOT dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2)

Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesinde, şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15–29 mL/dk) olan hastalarda ve serum kreatinin düzeyi >1,5 mg/dL (133 mikromol/L) olan ve beraberinde yaş >80 olması veya vücut ağırlığı <60 kg olan hastalarda APACLOT günde iki kez 2,5 mg'lık düşük doza düşürülmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Kreatinin klirensi <15 mL/dk olan ve diyalize giren hastalarda klinik deneyim olmadığından, apiksaban bu hastalarda tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Yaşlı hastalar

Yaş artışı hemoraji riskini arttırabilir (bkz. bölüm 5.2).

Ayrıca, yaşlı hastalarda potansiyel yüksek kanama riski nedeniyle, APACLOT ve asetil salisilik asit (ASA) eş zamanlı uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Vücut ağırlığı

Düşük vücut ağırlığı (<60 kg) hemoraji riskini arttırabilir (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Koagülopati ve klinik önem taşıyan kanama riski ile ilişkili karaciğer hastalığı olanlarda APACLOT kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

APACLOT şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

APACLOT, hafif veya orta karaciğer yetmezliği (Child Pugh A veya B) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Artmış karaciğer enzimleri (ALT/AST >2×NÜS) veya total bilirubin >1,5×NÜS olan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu nedenle apiksaban bu popülasyonda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 5.2). Apiksaban başlanmadan önce, karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.

Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ve P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile etkileşim Azol-antimikotikleri (ör.ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ve HIV proteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) gibi hem CYP3A4 hem de P-gp’nin güçlü inhibitörleri olan ilaçlarla sistemik tedavi alan hastalarda apiksaban kullanımı önerilmemektedir. Bu tıbbi ürünler apiksaban maruziyetini 2 kat arttırabilir (bkz. bölüm 4.5). Ek faktörler mevcudiyetinde (ör. şiddetli böbrek yetmezliği ) bu oran daha da fazla artabilir.

CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri ile etkileşim

Apiksaban’ın, hem CYP3A4 hem de P-gp’nin güçlü indükleyicileri (ör. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital veya St. John’s Wort) ile eş zamanlı kullanımı apiksaban maruziyetinde yaklaşık %50 oranında azalmaya neden olabilir. Atriyal fibrilasyonu olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada; apiksaban’ın tek başına kullanımı ile karşılaştırıl­dığında, hem CYP3A4 hem de P-gp’nin güçlü indükleyicileri ile apiksaban’ın birlikte uygulanması sonucunda azalmış etkililik ve daha yüksek kanama riski gözlenmiştir. CYP3A4 ve P-gp’nin güçlü indükleyicileri ile eş zamanlı sistemik tedavi alan hastalarda aşağıdaki öneriler geçerlidir (bkz. bölüm 4.5):

– Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonunda VTE’nin önlenmesi, nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi ve tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için APACLOT dikkatli kullanılmalıdır;

– DVT tedavisi ve PE tedavisi için etkililik değişebileceğinden APACLOT kullanılmamalıdır.

Kalça kırığı operasyonu

Apiksaban, etkililik ve güvenliliğinin araştırılması amacıyla, kalça kırığı cerrahisine giren hastalardaki klinik çalışmalarda değerlendiril­memiştir. Bu nedenle, apiksaban bu hastalarda tavsiye edilmemektedir.

Laboratuvar parametreleri

Beklendiği gibi pıhtılaşma testleri [ör. protrombin zamanı (PT), INR ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT)] apiksaban’ın etki mekanizması tarafından etkilenir. Beklenen terapötik dozda bu pıhtılaşma testlerinde görülen değişimler az olmakla birlikte yüksek derecede değişkenlik göstermektedir (bkz. bölüm 5.1).

Yardımcı maddeler hakkında bilgi

APACLOT laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri

Hem CYP3A4 hem de P-gp’nin güçlü bir inhibitörü olan ketokonazol (günde bir kez 400 mg) ile apiksaban’ın birlikte kullanımı, ortalama apiksaban Eğri Altında Kalan Alan (EAA)’ında 2 kat artış ve ortalama apiksaban Cmaks değerinde 1,6 kat artışa neden olmuştur.

Azol-antimikotikleri (ör. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ve HIV proteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) gibi hem CYP3A4 hem de P-gp’nin güçlü inhibitörleri olan ilaçlarla sistemik tedavi alan hastalarda apiksaban kullanımı önerilmemektedir. (bkz. bölüm 4.4).

Hem CYP3A4, hem de P-gp’nin güçlü inhibitörleri olarak kabul edilmeyen aktif maddelerin (ör. amiodaron, klaritromisin, diltiazem, flukonazol, naproksen, kinidin, verapamil) apiksaban plazma konsantrasyonlarını daha az yükseltmeleri beklenir. Hem CYP3A4 hem de P-gp’nin güçlü inhibitörleri olmayan ajanlar ile birlikte uygulandığında apiksaban için doz ayarlaması gerekli değildir. Örneğin, orta derece CYP3A4 ve zayıf P-gp inhibitörü olarak görülmekte olan diltiazem (günde bir kez 360 mg), ortalama apiksaban EAA değerinde 1,4 kat ve ortalama Cmaks değerinde 1,3 kat artışa neden olmuştur. P-gp'nin inhibitörü olup CYP3A4’ü inhibe etmeyen naproksen (500 mg, tek doz), ortalama apiksaban EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla 1,5 kat ve 1,6 kat artışa neden olmuştur. P-gp'nin inhibitörü ve CYP3A4'ün güçlü bir inhibitörü olan klaritromisin (500 mg, günde iki kez), ortalama apiksaban EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla 1,6 kat ve 1,3 kat artışa neden olmuştur.

CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri

Hem CYP3A4 hem de P-gp’nin güçlü bir indükleyicisi olan rifampisin ile apiksaban’ın birlikte kullanımı, ortalama apiksaban EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla %54 ve %42 oranında azalmaya neden olmuştur. Apiksaban’ın diğer kuvvetli CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri (ör. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital veya St. John’s Wort) ile eş zamanlı kullanımı da apiksaban plazma konsantrasyonlarını düşürebilir. Bu ajanlarla eş zamanlı tedavi süresince apiksaban dozunun ayarlanması gerekli değildir, ancak hem CYP3A4 hem de P-gp’nin kuvvetli indükleyicileri ile eş zamanlı sistemik tedavi alan hastalarda; elektif kalça veya diz replasmanı operasyonunda VTE önlenmesi, nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi ve tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için apiksaban dikkatle kullanılmalıdır.

Hem CYP3A4 hem de P-gp’nin kuvvetli indükleyicileri ile eş zamanlı sistemik tedavi alan hastalarda etkililik değişebileceğinden DVT ve PE tedavisi için apiksaban önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Antikoagülanlar, trombosit agregasyon inhibitörleri; SSRI/SNRI’lar ve NSAİİ'ler

Açık bir santral venöz veya arteriyel kateteri korumak için gerekli dozlarda UFH verildiğinde veya atriyal fibrilasyon için kateter ablasyonu sırasında UFH verildiği durumlar gibi antikoagülan tedaviye geçiş yapılması gereken haller dışında artmış kanama riskine bağlı olarak, başka herhangi bir antikoagülan ile birlikte tedavi kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Enoksaparinin (40 mg tek doz) apiksaban (5 mg tek doz) ile kombine uygulamasından sonra, anti-Faktör Xa aktivitesi üzerinde aditif bir etki görülmüştür.

Apiksaban günde bir defa 325 mg ASA ile birlikte kullanıldığında farmakokinetik veya farmakodinamik bir etkileşim görülmemiştir.

Apiksaban olmaksızın uygulanan antitrombosit ajanlara kıyasla, Faz I çalışmalarında klopidogrel (75 mg günde bir kez) veya günde bir kez klopidogrel 75 mg ve ASA 162 mg kombinasyonu veya prasugrel (60 mg’lık dozu takip eden günde 1 kez 10 mg) ile uygulanan apiksaban ile kanama zamanında önemli bir artış veya trombosit agregasyonunda daha fazla inhibisyon görülmemiştir. Pıhtılaşma testlerindeki (PT, INR ve aPTT) artışlar, tek başına apiksaban’ın etkileriyle tutarlı olmuştur.

P-gp’nin bir inhibitörü olan naproksen (500 mg), ortalama apiksaban EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla 1,5 kat ve 1,6 kat artışa neden olmuştur. Pıhtılaşma testlerinde apiksaban için benzer artışlar görülmüştür. Naproksenin, araşidonik asit tarafından indüklenen trombosit agregasyonu üzerinde bir etkisi görülmemiştir ve apiksaban ile naproksenin eş zamanlı uygulamasını takiben kanama zamanında klinik olarak anlamlı bir uzama tespit edilmemiştir.

Bu bulgulara rağmen, antitrombosit ajanlar apiksaban ile birlikte verildiğinde daha belirgin farmakodinamik cevap veren kişiler olabilir. SSRI/SNRI’lar, NSAİİ’ler, ASA’lar ve/veya P2Y12 inhibitörleri ile eş zamanlı tedavide apiksaban dikkatli kullanılmalıdır, çünkü bu tıbbi ürünler tipik olarak kanama riskini artırırlar (bkz. bölüm 4.4).

Diğer trombositagregasyon inhibitör ajanları (GPIIb/IIIa reseptör antagonistleri, dipiridamol, dekstran veya sülfinpirazon gibi) veya trombolitik ajanlar ile birlikte kullanımı konusunda sınırlı deneyim mevcuttur. Bu ajanların kanama riskini arttırdığından apiksaban ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Diğer eş zamanlı tedaviler

Apiksaban, atenolol veya famotidin ile birlikte kullanıldığında klinik önem taşıyan farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşimler görülmemiştir. 10 mg apiksaban’ın 100 mg atenolol ile birlikte kullanımının apiksaban farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. İki ilacın birlikte uygulanmasını takiben, ortalama apiksaban EAA ve Cmaks değerleri tek başına uygulamaya kıyasla sırasıyla %15 ve %18 azalmıştır. 10 mg apiksaban 40 mg famotidin ile kullanımının apikasban EAA veya Cmaks değerleri üzerinde bir etkisi yoktur.

Apiksaban’ın diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

İn vitro apiksaban çalışmalarında CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 veya CYP3A4 (IC50 >45 liVI) aktivitesi üzerinde inhibe edici bir etki görülmemiş ve hastalarda görülen plazma konsantrasyon­larının pik plazma konsantrasyonundan anlamlı ölçüde fazla olduğu durumlarda CYP2C19 (IC50>20 ııM) aktivitesi üzerinde zayıf inhibe edici etki tespit edilmiştir. Apiksaban, 20 ^M’ye kadar olan konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5’i in­düklememiştir. Bu nedenle, apiksaban’ın bu enzimler tarafından metabolize edilen ilaçların metabolik klirensini etkilemesi beklenmez. Apiksaban belirgin bir P-gp inhibitörü değildir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda, aşağıda açıklandığı gibi apiksaban digoksin, naproksen veya atenololün farmakokinetiğini anlamlı şekilde değiştirmemiştir.

Digoksin: apiksaban (günde bir kez 20 mg) ile bir P-gp substratı olan digoksinin (günde bir kez 0,25 mg) birlikte kullanımı digoksin EAA veya Cmaks değerlerini etkilememiştir. Yani apiksaban P-gp aracılı substrat taşınmasını etkilememektedir.

Naproksen: Tek doz apiksaban (10 mg) ile yaygın olarak kullanılan bir NSAİİ olan naproksenin (500 mg) tek doz olarak birlikte kullanımının naproksen EAA veya Cmaks değerleri üzerinde bir etkisi yoktur.

Atenolol: apiksaban (10 mg) ile yaygın kullanılan bir beta-blokör olan atenololün (100 mg) birlikte kullanımı atenolol farmakokinetiğini etkilememiştir.

Aktif kömür

Aktif kömür uygulaması apiksaban maruziyetini azaltır (bkz. bölüm 4.9).

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: b

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların, apiksaban tedavisi süresince etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilir.

Önlem olarak APACLOT’un gebelik sırasında kullanımından kaçınılması tercih edilir.

Apiksaban’ın gebelikte kullanımına ilişkin veri yoktur.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, üreme toksisitesi ile ilgili olarak doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).

Apiksaban’ın veya metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, apiksaban’ın sütle atıldığını göstermektedir (bkz. bölüm 5.3). Emzirme dönemindeki çocuklarda risk göz ardı edilemez.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına veya apiksaban ile tedavinin kesilmesine ya da hiç başlanmamasına karar verilmelidir. Bu karar verilirken emzirmenin çocuk açısından yararı ve tedavinin anne için gerekliliği konuları göz önünde bulundurulmalıdır.

Apiksaban uygulanan hayvanlarda yapılan çalışmalar fertilite üzerinde bir etki göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

APACLOT’un araç veya makine kullanımı üzerine herhangi bir etkisi yoktur veya önemsiz düzeydedir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Apiksaban’ın güvenliliği, 21.000’den fazla hastayı içeren 7 Faz III çalışmasında araştırılmıştır: VTE önlenmesi çalışmalarında 5.000’den fazla hasta, NVAF çalışmalarında 11.000’den fazla hasta ve VTE tedavisi çalışmalarında 4.000’den fazla hasta; ortalama total maruziyet sırasıyla 20 gün, 1,7 yıl ve 221 gündür.(bkz. bölüm 5.1)

Yaygın olarak görülen yan etkiler hemoraji, kontüzyon, epistaksis ve hematom olmuştur. Yan etki profili aşağıda endikasyon bazında verilmiştir.

VTE önlenmesi çalışmalarında toplamda, günde iki kez apiksaban 2,5 mg ile tedavi edilen hastaların %11’inde advers reaksiyon görülmüştür. Apiksaban ile görülen kanama ile bağlantılı yan etkilerin genel insidansı apiksaban ile enoksaparinin karşılaştırıldığı çalışmalarda %10 olmuştur.

NVAF çalışmalarında, apiksaban ile görülen kanamayla ilişkili advers reaksiyonların genel insidansı, apiksaban karşı varfarin çalışmasında %24,3 ve apiksaban’a karşı asetil salisilik asit çalışmasında %9,6 olmuştur.

Apiksaban’a karşı varfarin çalışmasında, apiksaban ile ISTH majör gastrointestinal kanamaların (üst GİS, alt GİS ve rektal kanama dahil) insidansı yılda %0,76 olmuştur. apiksaban ile ISTH majör intraoküler kanama insidansı yılda %0,18 olmuştur.

VTE tedavisi çalışmalarında, apiksaban ile görülen kanama ile bağlantılı yan etkilerin genel insidansı, apiksaban’a karşı enoksaparin/var­farin çalışmasında %15,6 ve apiksaban’a karşı plasebo çalışmasında %13,3 olmuştur (bkz. bölüm 5.1).

Yan etkilerin listesi

Sistem organ sınıfı başlıkları altında ve aşağıdaki sıklıklara göre sıralanan yan etkiler:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 2: Yan etki tablosu

*CV185057 çalışmasında (uzun dönem VTE koruması) genel kaşıntı ortaya çıkmamıştır.

f“Beyin kanaması” terimi tüm intrakraniyal ve intraspinal hemorajileri (yani hemorajik inme veya putamen, serebral, intraventriküler veya subdural hemorajiler) kapsar.

Diğer antikoagülanlar ile olduğu gibi, APACLOT herhangi bir doku veya organdan kaynaklanan artmış gizli veya aşırı kanama riski ile ilişkili olabilir ve bunlar post-hemorajik anemiye neden olabilmektedir. Belirtiler, semptomlar ve ciddiyet kanama yeri ve derecesi veya kapsamına göre değişkenlik gösterir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (; e- posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Apiksaban doz aşımı daha yüksek kanama riskine neden olabilir. Hemorajik komplikasyonlar görüldüğünde tedavi kesilmeli ve kanamanın kaynağı incelenmelidir. Cerrahi hemostaz, taze donmuş plazma transfüzyonu veya faktör Xa inhibitörleri için tersine çevirme ajanı uygulaması gibi uygun bir tedaviye başlanması düşünülmelidir.

Kontrollü klinik çalışmalarda, 3 ila 7 gün arasında 50 mg’a kadar olan dozlarda (7 gün süresince 25 mg bid ve 3 gün süresince 50 mg od) oral yolla kullanılan apiksaban’ın sağlıklı gönüllülerde klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar görülmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde 20 mg apiksaban kullanımından 2 ve 6 saat sonra aktif kömür uygulaması, ortalama Apiksaban EAA değerini sırasıyla %50 ve %27 azaltmıştır ve Cmaks üzerinde etki göstermemiştir. Apiksaban tek başına uygulandığında 13,4 saat olan ortalama yarılanma ömrü, apiksaban’dan 2 ve 6 saat sonra aktif kömür uygulanması ardından sırasıyla 5,3 saate ve 4,9 saate düşmüştür. Bu nedenle, apiksaban doz aşımının veya yanlışlıkla kullanımının tedavisinde aktif kömür uygulanması yararlı olabilir.

Hayatı tehdit edici veya kontrol altına alınamayan kanamadan dolayı, antikoagülasyonu tersine çevirme gerekliliği olduğu durumlar için faktör Xa inhibitörlerinin etkisini tersine çeviren bir ajan mevcuttur (bkz. bölüm 4.4). Ayrıca protrombin kompleks konsantratları (PCC) veya rekombinant faktör VIIa uygulanması da düşünülebilir. Sağlıklı gönüllülerde 4-faktörlü bir PCC’nin 30 dakikalık infüzyonunun sonunda, trombin üretim tayinindeki değişikliklerle gösterilen apiksaban’ın farmakodinamik etkilerinin tersine döndüğü görülmüştür ve infüzyonun başlamasından sonra 4 saat içinde başlangıç değerlerine ulaşılmıştır. Ancak apiksaban alan kişilerde 4-faktörlü PCC ürünleri kullanımının kanamayı geri çevirebileceğine dair klinik deneyim bulunmamaktadır. Henüz apiksaban alan hastalarda rekombinant faktör VIIa kullanımı ile ilgili bir deneyim bulunmamaktadır. Kanamanın düzelme derecesine göre faktör VIIa ile tekrar doz ayarlaması ve titrasyon düşünülebilir.

Lokal şartlara bağlı olarak majör kanama durumunda bir hematoloğa danışılması düşünülebilir.

Son evre böbrek hastalığı olan hastalarda, oral yoldan tek doz apiksaban 5 mg uygulandığında hemodiyaliz apiksaban’ın EAA’ını %14 oranında düşürmüştür. Bu nedenle, hemodiyalizin apiksaban doz aşımı tedavisinde etkili olması beklenmez.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, Direkt faktör Xa inhibitörleri

ATC kodu: B01AF02

Etki mekanizması

Apiksaban kuvvetli, oral, reverzibl, direkt ve yüksek seçiciliğe sahip bir faktör Xa aktif bölge inhibitörüdür. Antitrombotik aktivite için antitrombin III’e ihtiyaç duymaz. Apiksaban serbest ve pıhtıya bağlı faktör Xa’yı ve protrombinaz aktivitesini inhibe eder. Apiksaban’ın trombosit agregasyonu üzerinde doğrudan bir etkisi yoktur ancak trombin aracılığıyla trombosit agregasyonunu dolaylı yoldan inhibe eder. Faktör Xa’yı inhibe ederek, Apiksaban trombin üretimini ve trombüs gelişimini engeller. Hayvan modellerinde Apiksaban’ın kullanıldığı klinik öncesi çalışmalarda, hemostazı koruyan dozlarda arteryel ve venöz trombozların engellendiği gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler

Apiksaban’ın farmakodinamik etkileri etki mekanizmasının (FXa inhibisyonu) bir yansımasıdır. FXa inhibisyonunun bir sonucu olarak, apiksaban protrombin zamanı (PT), INR ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) gibi pıhtılaşma testlerinin süresini uzatır. Beklenen terapötik dozlarda, bu pıhtılaşma testlerinde görülen değişimler az olur ve büyük oranda değişkenlik gösterir. Apiksaban’ın farmakodinamik etkilerini değerlendirmek için bu testlerin kullanılması önerilmez. Trombin üretimi tayininde apiksaban, insan plazmasında trombin üretiminin bir ölçütü olan endojen trombin potansiyelini azaltmıştır.

Apiksaban, birden fazla ticari anti-FXa kitinde, Faktör Xa enzim aktivitesinde azalmayla kanıtlandığı gibi, anti-FXa aktivitesi gösterir ancak bulgular, kitler arasında farklılık gösterir. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler sadece Rotachrom Heparin kromojenik testi için mevcuttur ve sonuçlar aşağıda verilmiştir. Anti-FXa aktivitesi Apiksaban plazma konsantrasyonları ile yakın doğrusal ilişki göstererek, Apiksaban pik plazma konsantrasyon­larında maksimum değerlere ulaşır. Apiksaban konsantrasyonu ve anti-FXa aktivitesi arasındaki ilişki geniş bir Apiksaban doz aralığında doğrusaldır.

Aşağıdaki tablo her endikasyon için beklenen kararlı durum maruziyetini ve anti-FXa aktivitesini göstermektedir. Kalça veya diz replasman operasyonunu takiben VTE’nin önlenmesi için apiksaban alan hastalarda sonuçlar tepe/çukur seviyelerinde 1,6 kattan daha az bir dalgalanma olduğunu göstermektedir. İnme veya sistemik embolizmin önlenmesi için apiksaban alan NVAF hastalarında sonuçlar tepe/çukur seviyelerinde 1,7 kattan daha az bir dalgalanma olduğunu göstermektedir. DVT ve PE tedavisi veya tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için apiksaban alan hastalarda sonuçlar tepe/çukur seviyelerinde 2,2 kattan daha az bir dalgalanma göstermiştir.

Tablo 3. Beklenen apiksaban kararlı durum maruziyeti ve anti-FXa aktivitesi

ARISTOTLE çalışmasında doz ayarlanmış popülasyon 3 doz azaltma kriterinin 2’sine dayanmaktaydı.

Apiksaban ile tedavi maruziyetin rutin izlenmesini gerektirmese de; apiksaban maruziyetinin bilinmesinin doz aşımı veya acil cerrahi gibi klinik kararların verilmesine yardım edebileceği istisnai durumlarda kalibre edilmiş kantitatif bir anti-FXa miktar tayini faydalı olabilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

VTE önlenmesi: Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonu

Apiksaban klinik programı, elektif kalça veya diz replasmanı geçiren yetişkin hastaları içeren geniş bir popülasyonda VTE’nin engellenmesinde apiksabanın etkililik ve güvenliliğini belirlemek amacıyla tasarlanmıştır. Toplam 8.464 hasta, günde iki kez oral 2,5 mg apiksaban (4,236 hasta) veya günde bir kez 40 mg enoksaparin (4.228 hasta) alacak şekilde, iki pivotal, çift-kör ve çok uluslu çalışmada randomize edilmiştir. Bu toplam sayıya, 75 yaş veya üzeri 1.262 hasta (apiksaban grubunda 618 hasta), düşük vücut ağırlığı olan 1.004 hasta (apiksaban grubunda 499 hasta) (<60 kg), BMI >33 kg/m olan 1495 hasta (apiksaban grubunda 743 hasta) ve orta derece böbrek yetmezliği olan 415 hasta (apiksaban grubunda 203 hasta) dahildir.

ADVANCE-3 çalışmasına elektif kalça replasmanı geçiren 5.407 hasta ve ADVANCE-2 çalışmasına elektif diz replasmanı geçiren 3.057 hasta alınmıştır. Gönüllüler, günde iki kez oral yolla verilen apiksaban 2,5 mg (po bid) veya günde bir kez subkütan uygulanan 40 mg enoksaparin (sc od) almışlardır. İlk apiksaban dozu operasyondan 12 ila 24 saat sonra verilirken enoksaparin operasyondan 9 ila 15 saat önce başlanmıştır. Hem apiksaban hem de enoksaparin

ADVANCE-3 çalışmasında 32–38 gün ve ADVANCE-2 çalışmasında 10–14 gün süreyle verilmiştir.

ADVANCE-2 ve ADVANCE-3 çalışmalarında (8.464 hasta) çalışılan popülasyondaki hastaların medikal hikayelerine dayanarak, hastaların %46’sı hipertansiyon, %10’u hiperli­pidemi, %9’u diyabet ve %8’i koroner arter hastasıydı.

VTE/tüm nedenlere bağlı ölümlerin bir bileşimi olan primer sonlanım noktasında ve proksimal DVT, fatal olmayan PE ve VTE-ilişkili ölümün bir bileşimi olan Majör VTE sonlanım noktasında apiksaban enoksaparine kıyasla hem elektif kalça hem de diz replasmanı geçiren hastalarda istatistiksel olarak daha üstün azalma sağlamıştır (bkz. tablo 4).

Tablo 4: Pivotal faz III çalışmalarda etkinlik sonuçları.

Majör kanama, majör ve klinik olarak anlamlı majör olmayan kanama kompoziti (CRNM), ve tüm kanamaları içeren güvenlilik sonlanım noktalarında 40 mg enoksaparin ile tedavi edilen hastalara kıyasla apiksaban 2,5 mg ile tedavi edilenlerde benzer oranlar görülmüştür (tablo 5). Tüm kanama kriterleri operasyon bölgesi kanamasını içermiştir.

Tablo 5: Pivotal faz III çalışmalarında kanama sonuçları

tüm kanama kriterleri ameliyat bölgesi kanamasını içermektedir

1

2

Enoksaparinin ilk dozundan sonra meydana gelen olayları içerir (operasyon öncesi)

Apiksabanın ilk dozundan sonra meydana gelen olayları içerir (operasyon sonrası)

Kanama, anemi ve transaminaz düzeylerinde anormallik (ör. alanin aminotransferaz düzeyleri) gibi advers reaksiyonların toplam insidansı, elektif kalça ve diz replasmanı operasyonu geçiren hastalarda yapılan Faz II ve faz III çalışmalarda enoksaparin alan hastalara kıyasla apiksaban alan hastalarda sayısal olarak daha düşüktür.

Diz replasmanı operasyonunda öngörülen tedavi süresi boyunca enoksaparin kolunda gözlenmemesine karşın, apiksaban kolunda 4 PE vakası saptanmıştır. Bu yüksek PE sayısı için bir açıklama verilememektedir.

Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi Klinik programda (ARISTOTLE: apiksaban’a karşı varfarin, AVERROES: apiksaban’a karşı ASA), 11.927 hasta apiksaban’a randomize edilmek üzere, toplam 23.799 hasta randomize edilmiştir. Bu program, nonvalvüler atriyal fibrilasyon (NVAF) olan ve aşağıdaki risk faktörlerinden bir veya daha fazlası bulunan hastalarda inmenin ve sistemik embolizmin önlenmesinde apiksaban’ın etkililiğini ve güvenliliğini göstermek üzere tasarlanmıştır:

ARISTOTLE çalışması

ARISTOTLE çalışmasında toplam 18.201 hasta günde iki kez 5 mg apiksaban (veya belli hastalarda günde iki kez 2,5 mg [%4,7], bkz. bölüm 4.2) veya varfarin (hedef INR aralığı 2,03,0) ile çift kör olarak randomize edilmiş, hastalara ortalama 20 ay boyunca çalışma ilacı uygulanmıştır. Ortalama yaş 69,1, ortalama CHADS2 skoru 2,1 olmuştur, hastaların %18,9'unda geçirilmiş inme veya GİA vardır.

Çalışmada apiksaban, inmenin (hemorajik veya iskemik) ve sistemik embolizmin önlenmesi şeklindeki birincil sonlanım noktalarında varfarine kıyasla istatistiksel anlamlı üstünlük elde etmiştir (bkz. tablo 6).

Tablo 6: ARISTOTLE çalışmasında atriyal fibrilasyon olan hastalarda etkililik sonuçları

Varfarine randomize edilen hastalar için terapötik aralıktaki sürenin (TTR) medyan yüzdesi (INR 2– 3) %66 olmuştur.

Apiksaban, merkezi TTR'nin farklı düzeylerinde inme ve sistemik embolizm açısından vafarine kıyasla bir azalma göstermiştir; merkeze göre TTR'nin en yüksek %’lük bölümünde içinde varfarine karşı apiksaban için tehlike oranı 0,73 (%95 GA, 0,38, 1,40) olmuştur.

Çalışmada ikincil sonlanım noktaları olan majör kanama ve tüm nedenlere bağlı ölüm, toplam Tip I hatayı kontrol etmek için önceden belirlenmiş bir hiyerarşik test etme stratejisiyle test edilmiştir. Hem majör kanama hem de tüm nedenlere bağlı ölümün kilit sekonder sonlanım noktalarında istatistiksel olarak belirgin üstünlüğe ulaşılmıştır (bkz. tablo 7). INR’nin terapötik aralıkta daha iyi tutulduğu durumlarda, apiksaban’ın varfarine göre tüm nedenlere bağlı ölüm ile ilişkilifaydasında göreceli azalma görülür.

Tablo 7: ARISTOTLE çalışmasında atriyal fibrilasyon olan hastalarda sekonder sonlanım noktaları

ARISTOTLE çalışmasında, advers reaksiyonlar nedeniyle genel çalışmayı bırakma oranları apiksaban için %1,8 ve varfarin için %2,6 olmuştur.

CHADS2skoru, yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, renal fonksiyon durumu, geçirilmiş inme veya GİA ve diyabet dahil önceden belirlenmiş alt gruplar için etkililik bulguları, çalışmada incelenen genel popülasyona ilişkin birincil etkililik bulgularıyla tutarlı olmuştur.

ISTH majör gastrointestinal kanamaların (üst GİS, alt GİS ve rektal kanama) insidansı Apiksaban ile %0,76/yıl ve varfarin ile %0,86/yıl olmuştur.

CHADS2 skoru, yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, renal fonksiyon durumu, geçmiş inme veya GİA ve diyabet dahil önceden belirlenmiş alt gruplar için majör kanama bulguları, çalışmada incelenen genel popülasyona ilişkin sonuçlarla tutarlı olmuştur.

AVERROES çalışması

AVERROES çalışmasında, araştırıcılar tarafından VKA için uygun olmadığı düşünülen toplam 5.598 hasta günde iki kez apiksaban 5 mg (veya belli hastalarda günde iki kez 2,5 mg [%6,4], bkz. bölüm 4.2) veya ASA tedavisine randomize edilmiştir. ASA, araştırmacının kararına göre günde bir kez 81 mg (%64), 162 mg (%26,9), 243 mg (%2,1) veya 324 mg (%6,6) dozda verilmiştir. Hastalara ortalama 14 ay boyunca çalışma etkin maddesi uygulanmıştır. Ortalama yaş 69,9, ortalama CHADS2 skoru 2,0 olmuştur ve hastaların %13,6'sında geçirilmiş inme veya GİA vardır.

AVERROES çalışmasında VKA tedavisine uygun olmama açısından yaygın nedenler; istenen aralıklarda INR’lerin elde edilememesi/olası olmaması (%42,6), hastaların VKA tedavisini reddetmeleri (%37,4), CHADS2 skorunun 1 olması ve hekimin VKA tedavisini önermemesi (%21,3), hastanın VKA uygulama talimatına bağlı kalacağına güvenilmemesi (%15,0) ve acil doz değişimi durumunda hastaya ulaşılmasında güçlük olması/güçlük olmasının beklenmesini (%11,7) içermiştir.

Uygun bir güvenlilik profiliyle birlikte, inmenin ve sistemik embolizmin azaldığına dair açık kanıt elde edilmesi nedeniyle AVERROES, bağımsız veri izleme kurulunun önerisi üzerine erken sonlandırılmıştır.

AVERROES çalışmasında, advers reaksiyonlar nedeniyle genel çalışmayı bırakma oranları apiksaban için %1,5 ve ASA için %1,3 olmuştur.

Çalışmada apiksaban, inmenin (hemorajik, iskemik veya belirlenmemiş) veya sistemik embolizmin önlenmesi şeklindeki birincil sonlanım noktalarında ASA'ya kıyasla istatistiksel anlamlı üstünlük elde etmiştir (bkz. tablo 8).

Tablo 8: AVERROES çalışmasında atriyal fibrilasyon olan hastalarda önemli etkililik sonuçları

* Çalışmadaki genel tip I hatanın kontrolü için tasarlanmış sıralı test stratejisiyle test edilmiştir.

' İkincil sonlanım noktası.

Apiksaban ve ASA arasında majör kanama insidansında istatistiksel anlamlı fark bulunmamıştır (bkz. tablo 9).

Tablo 9: AVERROES çalışmasında atriyal fibrilasyon olan hastalarda kanama olayları

ISTH kriterleriyle tanımlanan majör kanama. t Klinik olarak anlamlı non-majör

AKS’li ve/veya PKG geçiren NVAF hastaları

Açık etiketli, randomize, kontrollü 2’ye 2 faktoriyel olarak dizayn edilmiş olan AUGUSTUS çalışmasına, AKS’li (%43) ve/veya PKG geçirmiş 4614 NVAF hastası alınmıştır. Tüm hastalar lokal tedavi standardına göre bir P2Y12 inhibitörü (klopidogrel %90,3) almışlardır.

Hastalar AKS ve/veya PKG sonrası 14 güne kadar ya günde 2 kere 5 mg apiksabana (doz azaltılması kriterlerinden 2 veya daha fazlasını karşılıyor ise günde 2 kere 2,5 mg; toplamda %10 düşük doz aldı) ya da VKA’ya ve ASA’ya (günde 2 kere 81 mg) ya da plaseboya randomize edilmişlerdir. Ortalama yaş 69,9’dur. Randomize edilen hastaların %94’ünün CHA2DS2-VASc skoru >2 ve %47’sinin HAS-BLED skoru >3’dür. VKA’ya randomize edilmiş hastaların terapötik alanda kalma süresi s (TTR) (INR 2–3) %56’dır (%32’si TTR altında %12’si TTR üstündedir).

AUGUSTUS çalışmasının primer objektifi güvenliliği değerlendirmektir. Primer sonlanım noktası ISTH majör veya CRNM kanamadır. Apiksaban ile VKA karşılaştırmasında 6. ayda primer güvenlilik sonlanım noktası olan ISTH majör veya CRNM kanama, apiksaban kolunda ve VKA kolunda sırasıyla 241 (%10,5) ve 332 (%14,7) hastada görülmüştür (HR = 0,69, % 95 GA: 0,58, 0,82; non-inferiorite için 2 taraflı p <0.0001 ve süperiorite için p <0.0001). VKA için TTR’nin alt grupları kullanılarak yapılan ilave analizler en yüksek kanama oranının, TTR’nin en düşük çeyreği ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Kanama oranı, apiksaban ve en yüksek TTR çeyreği arasında benzerlik göstermiştir.

ASA ile plasebo karşılaştırmasında 6. ayda primer güvenlilik sonlanım noktası olan ISTH majör veya CRNM kanama, ASA kolu ve plasebo kolunda sırasıyla 367 (%16,1) ve 204 (%9,0) hastada görülmüştür (HR = 1,88, % 95 GA: 1,58, 2,23; 2 taraflı p <0,0001).

Özellikle apiksaban ile tedavi gören hastalarda, majör veya CRNM kanama ASA kolunda ve plasebo kolunda sırasıyla 157 (%13,7) ve 84 (%7,4) hastada görülmüştür. VKA ile tedavi gören hastalarda, majör veya CRNM kanama ASA kolunda ve plasebo kolunda sırasıyla 208 (%18,5) ve122 (%10,8) hastada görülmüştür.

Diğer tedavi etkileri çalışmanın sekonder objektifi olarak kompozit sonlanım noktaları ile değerlendiril­miştir.

Apiksaban ile VKA karşılaştırmasında ölüm veya tekrar hospitalizasyonun kompozit sonlanım noktası, apiksaban ve VKA kolunda sırasıyla 541 (%23,5) ve 632 (%27,4) hastada görülmüştür. Ölüm veya iskemik olay (inme, miyokard enfarktüsü, stent trombozu veya acil revaskülarizasyon) kompozit sonlanım noktası, apiksaban ve VKA kolunda sırasıyla 170 (%7,4) ve 182 (%7,9) hastada görülmüştür.

ASA ile plasebo karşılaştırmasında ölüm veya tekrar hospitalizasyonun kompozit sonlanım noktası, ASA ve plasebo kolunda sırasıyla 604 (%26,2) ve 569 (%24,7) hastada görülmüştür. Ölüm veya iskemik olay (inme, miyokard enfarktüsü, stent trombozu veya acil revaskülarizasyon) kompozit sonlanım noktası, ASA ve plasebo kolunda sırasıyla 163 (%7,1) ve 189 (%8,2) hastada görülmüştür.

Kardiyoversiyon uygulanacak hastalar

Açık etiketli, çok merkezli EMANATE çalışması daha önce oral antikoagülan kullanmamış ya da 48 saatten az bir süre tedavi görmüş ve NVAF için kardiyoversiyon uygulanması planlanan 1.500 hastayı içermektedir. Kardiyovasküler olayların önlenmesi için hastalar, apiksaban ya da heparin ve/veya VKA içim 1:1 randomize edilmiştir. Daha önce kardiyoversiyon yapılması gerekli ise elektriksel ve/veya farmakolojik kardiyoversiyon uygulaması en az 5 doz günde 2 kere 5 mg (veya seçilen hastalarda günde iki kez 2,5 mg (bkz. bölüm 4.2)) apiksaban sonrası veya 10 mg’lık yükleme dozundan (veya seçilen hastalarda 5 mg'lık yükleme dozundan (bkz. bölüm 4.2)) en az 2 saat sonra gerçekleştiril­miştir. Apiksaban grubunda 342 hasta yükleme dozu (331 hasta 10 mg ve 11 hasta 5 mg doz) almıştır.

Apiksaban grubunda (n=753) hiç inme gözlenmezken (%0); heparin ve/veya VKA grubunda (%74,8; n=747; RR 0,00,% 95 GA 0,00; 0,64) ise inme 6 (%0,8) hastada görülmüştür. Tüm nedenlere bağlı ölüm, apiksaban gurubunda 2 (%0,27) ve heparin ve/veya VKA grubunda 1 (%0,13) hastada görülmüştür. Hiçbir sistemik embolizm olayı bildirilmemiştir­..

Major kanama ve CRNM kanama apiksaban grubunda sırasıyla 3 (%0,41) ve 11 (%1,5) hastada görülürken heparin ve/veya VKA grubunda 6 (%0,83) ve 13 (%1,8) hastada görülmüştür.

Bu deneysel çalışma, kardiyoversiyon uygulanmasında apiksaban ve heparin ve/veya VKA tedavi grupları arasında karşılaştırılabilir etkililik ve güvenlilik göstermiştir.

DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE’nin önlenmesi (VTE tedavisi)

Klinik program (AMPLIFY: enoksaparin / varfarine karşı apiksaban, AMPLIFY-EXT: plaseboya karşı apiksaban), apiksaban’ın DVT ve/veya PE tedavisi (AMPLIFY), ve VTE ve/veya PE için 6–12 aylık antikoagülan tedavisini takiben tekrarlayan DVT ve/veya PE’nin önlenmesi (AMPLIFY-EXT) için uzatılmış tedavinin etkililik ve güvenliliğini göstermek üzere dizayn edilmiştir. Her iki çalışma da semptomatik proksimal DVT veya semptomatik PE’si olan hastalarda randomize, paralel grup, çift-kör, çok uluslu çalışmalardı. Tüm kilit güvenlilik ve etkililik sonlanım noktaları bağımsız körlenmiş bir komite tarafından değerlendiril­miştir.

AMPLIFY çalışması

AMPLIFY çalışmasında toplam 5.395 hasta; 7 günlük günde iki kez 10 mg oral apiksaban’ı takiben 6 ay boyunca günde iki kez 5 mg oral apiksaban tedavisine veya en az 5 gün boyunca günde iki kez subkutan 1 mg/kg enoksaparin (INR>2 olana kadar) ve 6 ay boyunca oral varfarin (hedef INR aralığı 2–3) tedavisine randomize edilmiştir.

Ortalama yaş 56,9’dur ve hastaların %89,8’inde provoke edilmemiş VTE olayları mevcuttur.

Varfarine randomize edilen hastalar için terapötik aralıktaki (INR 2,0–3,0) ortalama zaman yüzdesi 60,9’dur. Apiksaban, tekrarlayan semptomatik VTE veya VTE-ilişkili ölümde, değişik merkez TTR seviyelerinde azalma göstermiştir; merkezdeki en yüksek çeyrekte enoksaparin/var­farine kıyasla apiksaban’ın relatif riski 0,79’dur (%95 GA, 0,39, 1,61).

Çalışmada, apiksaban’ın tekrarlayan semptomatik VTE (ölümcül olmayan DVT veya ölümcül olmayan PE) veya VTE-ilişkili ölüm kombine primer sonlanım noktasında etkisinin enoksaparin/var­farine göre non-inferior olduğu gösterilmiştir (bkz tablo 10).

Tablo 10: AMPLIFY çalışmasının etkililik sonuçları

Enoksaparin /varfarine kıyasla non-inferior (P<0,0001)

Apiksaban’ın VTE başlangıç tedavisindeki etkililiği, PE [Rölatif risk 0,9; %95 GA (0,5, 1,6)] veya DVT [Rölatif risk 0,8; %95 GA (0,5, 1,3)] tedavisi hastaları arasında tutarlıydı. Etkililik yaş, cinsiyet, vücut-kütle indeksi (BMI), böbrek fonksiyonu, indeks PE büyüklüğü, DVT trombozunun yeri, ve geçmişte parenteral heparin kullanan alt gruplarda genelde tutarlıydı. Primer güvenlilik sonlanım noktası majör kanamaydı. Çalışmada, primer güvenlilik sonlanım noktasında apikasaban, enoksaparin/var­farine göre istatistiksel olarak üstündür [Rölatif risk 0,31; %95 GA (0,17– 0,55), p değeri <0,0001] (bkz. tablo 11).

Tablo 11: AMPLIFY çalışmasındaki kanama sonuçları

Herhangi bir anatomik bölgede majör kanama ve CRNM kanama enoksaparin/var­farin ile karşılaştırıl­dığında apiksaban grubunda genel olarak daha düşüktür. ISTH majör gastrointestinal kanama apiksaban ile tedavi edilen hastaların 6 (%0,2)’sında ve enoksaparin/var­farin ile tedavi edilen hastaların 17 (%0,6)’sinde gözlenmiştir.

AMPLIFY-EXT çalışması

AMPLIFY-EXT çalışmasında toplam 2.482 hasta; 6 ila 12 aylık başlangıç antikoagülan tedavisini tamamladıktan sonra 12 ay boyunca günde iki kez 2,5 mg oral apiksaban, günde iki kez 5 mg oral apiksaban veya plasebo gruplarına randomize edilmiştir. Bunlardan 836 hasta (%33,7) AMPLIFY-EXT çalışmasına alınmadan önce AMPLIFY çalışmasına katılmıştır.

Ortalama yaş 56,7’dir ve hastaların %91,7’sinde provoke edilmemiş VTE olayları mevcuttur.

Çalışmada apiksabanın her iki dozu da semptomatik, tekrarlayan VTE veya tüm nedenlere bağlı ölüm primer sonlanım noktalarında plaseboya göre istatistiksel olarak üstün bulunmuştur (bkz. tablo 12).

Tablo 12: AMPLIFY-EXT çalışmasındaki etkililik sonuçları

p değeri <0,0001

* * kompozit sonlanım noktasına etki eden birden fazla olay olan hastalarda, sadece ilk olay raporlanmıştır (örn. eğer bir kişi hem bir DVT hem de sonrasında bir PE geliştirdiyse sadece DVT raporlanmıştır).

* ** Bireysel hastalar birden fazla olay deneyimlemiş olabilir ve her iki sınıflandırmada da gösterilebilir.

Bir VTE’nin tekrarlamasının önlenmesi için apiksaban’ın etkililiği; yaş, cinsiyet, vücut kütle indeksi (BMI), ve renal fonksiyonu içeren alt grupları içinde korunmuştur.

Primer güvenlilik sonlanım noktası tedavi süresince majör kanamadır. Çalışmada her iki apiksaban’ın dozu için majör kanama insidansı istatistiksel olarak plasebodan farklı olmamıştır.

Günde iki kez apiksaban’ın 2,5 mg ve plasebo tedavi grupları arasında majör + CRNM, minör ve tüm kanama insidansında istatistiksel olarak belirgin bir fark olmamıştır (bkz. tablo 13).

Tablo 13: AMPLIFY-EXT çalışmasındaki kanama sonuçları

ISTH majör gastrointestinal kanama, günde iki kez 5 mg dozda apiksaban ile tedavi edilen 1 hastada (%0,1) gözlenmiş, günde iki kez 2,5 mg dozda tedavi edilen hiçbir hastada gözlenmemiş, ve plasebo ile tedavi edilen 1 hastada (%0,1) gözlenmiştir.

5.2. farmakokinetik özellikleremilim:

10 mg’a kadar dozlarda apiksaban mutlak yararlanımı yaklaşık %50’dir. Apiksaban hızla emilerek maksimum konsantrasyonuna (Cmaks) tablet alımını takip eden 3 ila 4 saat içinde ulaşır. Besinler ile birlikte alınması 10 mg dozunda apiksaban EAA veya Cmaks değerlerini etkilemez. Apiksaban besinler ile birlikte veya tek başına alınabilir.

Apiksaban 10 mg’a kadar oral dozlarda, maruziyet üzerinde doz orantısal artış ile lineer farmakokinetik özellik gösterir. Apiksaban, > 25 mg dozlarda dissolüsyon ile sınırlı emilim ile azalmış biyoyararlanım gösterir.Birey içi ve bireyler arası sırasıyla ~ %20 ve ~ %30 varyasyon katsayısı (CV) ile de gösterildiği gibi Apiksabanın maruziyet parametreleri düşük ila orta derece değişkenlik gösterir.

10 mg apiksabanın; 30 mL su içinde 2 adet 5 mg ezilmiş tablet süspansiyonu halinde oral yoldan uygulanmasını takiben gözlenen maruziyet, 2 adet bütün 5 mg tabletin oral alımı sonrası gözlenen maruziyet ile karşılaştırıl­abilirdir. 10 mg apiksabanın; 30 g elma püresi ile 2 adet 5 mg ezilmiş tablet halinde oral yoldan uygulanmasını takiben gözlenen Cmaks ve EAA; 2 adet bütün 5 mg tablet alımı ile karşılaştırıl­dığında sırasıyla %21 ve %16 daha düşük bulunmuştur. Maruziyetteki azalma klinik açıdan belirgin değildir.

60 mL G5W içinde süspansiyon haline getirilen bir adet ezilmiş 5 mg apiksaban tabletin nazogastrik bir tüp aracılığı ile uygulanmasını takiben gözlenen maruziyet, oral tek doz 5 mg apiksaban tablet alan sağlıklı gönüllülerin dahil olduğu diğer klinik çalışmalarda gözlenenlere benzerdir.

Apiksabanın tahmin edilebilen, doz orantısal farmakokinetik profiline dayanarak; yapılan çalışmalardan elde edilen biyoyararlanım sonuçları apiksabanın düşük dozları için de geçerlidir.

Dağılım:

İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık %87 oranındadır. Dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 21 litredir.

Biyotransforma­syon:

3-oksopiperidinil fonksiyonel grubunun O-demetilasyonu ve hidroksilasyonu majör biyotransformasyon bölgeleridir. Apiksaban büyük oranda CYP3A4/5 tarafından metabolize edilir ve CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, ve 2J2 de küçük oranda katkıda bulunur. Değişmemiş apiksaban insan plazmasında bulunan majör etkin madde ile ilişkili bileşendir ve dolaşımda aktif metabolitler görülmez.

Eliminasyon:

Apiksaban’ın birçok eliminasyon yolu vardır. İnsanlara uygulanan apiksaban dozunun yaklaşık %25’i metabolitler olarak, çoğunluğu feçes ile atılır. Apiksaban’ın renal atılımı toplam klirensin yaklaşık %27’sinden sorumludur. Biliyer ve doğrudan intestinal atılımdan ilave katkı sırasıyla klinik ve klinik dışı çalışmalarda izlenmiştir. Apiksaban taşıma proteinleri, P-gp ve meme kanseri direnç proteini (BSRP) için sübstrattır.

Apiksaban’ın toplam klirensi 3,3 L/sa olup yarılanma ömrü yaklaşık 12 saattir.

Doğrusallık/Doğru­sal olmayan durum:

Apiksaban farmakokinetiği doğrusaldır ve 10 mg’a kadar olan oral dozlarda maruziyet ile orantısal artış gösterir. Apiksaban, >25 mg dozlarında, çözünme ile sınırlı emilim ile biyoyararlanımda azalma gösterir.

Böbrek yetmezliği:

Bozulmuş renal fonksiyonun apiksaban pik konsantrasyonu üzerinde bir etkisi görülmemiştir. Ölçülen kreatinin klirensi ile değerlendirildiği üzere, apiksaban maruziyetinde renal fonksiyonda azalma ile ilişkili bir artış görülmüştür. Hafif (kreatinin klirensi 51 – 80 mL/dk), orta (kreatinin klirensi 30 – 50 mL/dk) ve ağır (kreatinin klirensi 15 – 29 mL/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda, apiksaban plazma konsantrasyonları (EAA) normal kreatinin klirensi olan kişilere kıyasla sırasıyla %16, 29 ve 44 oranında artmıştır. Böbrek yetmezliğinin apiksaban plazma konsantrasyonu ve anti-FXa aktivitesi arasındaki ilişki üzerinde belirgin bir etkisi yoktur.

Son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalarda, hemodiyalizden hemen sonra tek doz 5 mg apiksaban uygulandığında, renal fonksiyonu normal olan kişilere kıyasla apiksabanın EAA’ı

%36 artmıştır. Tek doz 5 mg apiksaban uygulamasından 2 saat sonra başlatılan hemodiyaliz, bu SEBH olan hastalarda apiksaban diyaliz klirensi 18 mL/dk olacak şekilde apiksaban EAA’ını %14 düşürmüştür. Bu nedenle, hemodiyalizin apiksaban doz aşımı tedavisinde etkili olması beklenmez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan 8 hasta Child-Pugh A skor 5 (n = 6) ve skor 6 (n = 2), ve orta karaciğer yetmezliği olan 8 hastanın Child-Pugh B skor 7 (n = 6) ve skor 8 (n = 2) 16 sağlıklı gönüllü ile karşılaştırıldığı bir çalışmada, apiksaban 5 mg tek dozunun farmakokinetik ve farmakodinamiği karaciğer yetmezliği olan deneklerde farklı görülmemiştir. Anti-faktör Xa aktivitesi ve INR’de görülen değişimler, hafif – orta derece karaciğer yetmezliği olanlar ile sağlıklı gönüllüler arasında benzerdir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş üzeri) görülen plazma konsantrasyonları genç hastalardakinden yüksek olup ortalama EAA değeri yaklaşık %32 daha fazladır ve Cmaks’da herhangi bir değişiklik yoktur.

Cinsiyet:

Apiksaban maruziyeti erkeklere kıyasla kadınlarda yaklaşık %18 daha fazladır.

Etnik köken ve ırk:

Faz 1 çalışmalar arasında karşılaştırılan sonuçlarda, beyaz, asyalı ve siyah ırktan gönüllüler arasında apiksaban farmakokinetiği bakımından belirgin bir fark görülmemiştir. Elektif kalça veya diz replasmanı ameliyatı ardından apiksaban alan hastaları içeren bir popülasyon bazlı farmakokinetik analizin sonuçları da faz 1 çalışmalar ile tutarlıdır.

Vücut ağırlığı:

Vücut ağırlığı 65 ila 85 kg arasında olan hastalardaki apiksaban maruziyetine kıyasla, >120 kg vücut ağırlığı yaklaşık %30 oranında daha az maruziyet ve <50 kg vücut ağırlığı yaklaşık %30 oranında daha fazla maruziyet ile ilişkilidir.

Apiksaban plazma konsantrasyonu ve birçok farmakodinamik sonlanım noktası (anti-FXa aktivitesi, INR, PT, aPTT) arasındaki farmakokinetik/far­makodinamik (PK/PD) ilişki, geniş bir aralıkta bulunan dozların uygulanmasını takiben incelenmiştir. Apiksaban konsantrasyonu ve faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki doğrusal bir model ile tanımlanmıştır. Hastalarda gözlenen PK/PD ilişkisi, sağlıklı gönüllülerde gösterilen ile tutarlıdır.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, fertilite ve embriyo-fetal gelişim ve jüvenil toksisite üzerinde yapılan konvansiyonel çalışmalardan edinilen klinik öncesi veriler, insanlar için özel bir tehlike olduğunu göstermemektedir.

Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlenen majör etkiler apiksaban’ın kan koagülasyon parametreleri üzerine farmakodinamik etkileri ile ilişkilidir. Toksisite çalışmalarında, kanama eğiliminde ya az artış olmuş ya da hiç olmamıştır. Ancak, bu durum insanlarla karşılaştırıl­dığında klinik olmayan türlerin daha düşük bir duyarlılıkta olmasına bağlı olabileceğinden, bu sonuç insanlara uyarlanırken dikkatli olunmalıdır.

Sıçan sütünde muhtemelen aktif transport ile taşınmasından, süt-maternal plazma oranı (Cmaks yaklaşık 8; EAA yaklaşık 30) daha yüksek bulunmuştur.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Mikrokristalin selüloz

Susuz laktoz (inek sütü kaynaklı)

Sodyum lauril sülfat

Kroskarmelloz sodyum

Magnezyum stearat

Film kaplama:

Aquarius Prime LS Yellow BAT314205 şu bileşenleri içermektedir:

Hipromelloz

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı)

Titanyum dioksit

Triasetin

Demir oksit sarı

6.2. geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

APACLOT 2,5 mg Film Kaplı Tablet adlı ürünümüze ait primer ambalaj malzemesi olarak şeffaf PVC/PVdC blister ve aluminyum folyo kullanılmaktadır. Blisterler karton kutular içerisinde paketlenir. Bir kutu içinde uygun 10 veya 60 film kaplı tablet ve kullanma talimatı birlikte sunulmaktadır.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Deva Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah.

Basın Ekspres Cad. No.1 34303

Küçükçekmece/İSTAN­BUL

Tel: 0212 692 92 92

Faks: 0212 697 00 24

E-mail:

8. ruhsat numarasi

2022/96

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 03.03.2022

Ruhsat yenileme tarihi: