ANZATAX 30 MG/5 ML ENJEKTABL SOLÜSYON IÇEREN FLAKON - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

ANZA1’AX 30 mg/ 5 mİ Enjektabl Solüsyon içeren Flakon

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Paklitaksel 6 mg/ml

1

Yardımcı maddeler:

Susuz etanol 393 mg/ml

Polioksil kastor yağı 527 mg/ml

Diğer yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Enjeksiyon! uk çözelti

Berrak, renksiz ila açık sarı viskoz çözelti, görsel incelemede esasen partikül madde yoktur.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Över Kanserinde

Paklitaksel,

Meme kanserinde

Erken evre adjuvan tedavide:

I

Birinci basamak tedavide:

-.Antrasiklin tedavisinin uygun olduğu hastalarda bir antrasiklinle kombine olarak veya ;

– /Antrasiklin tedavisinin uygun olmadığı hastalarda tek ajan olarak veya

– HFR-2‘si kuvvetli pozitif (3 pozitif veya F1SH tekniği ile pozitif) olduğu immunohistokimyasal yöntem ile tayin edilen hastalarda trasluz.umab ile kombine olarak endikedir.

İkinci basamak tedavide:

Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanserinde (NSCLC)

Pakiitaksel. küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin birinci basamak tedavisinde küratif cerrahi müdahale veya radyasyon tedavisi almayacak hastalarda bir platin bileşiği ile kombine olarak endikedir.

Kaposi Sar komada

AIDS’e bağlı Kaposi Sarkoma'mn ikinci basamak tedavisinde endikedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekliciddi aşın duyarlılık reaksiyonlarının riskini azaltmak için anzatax uygulanıasmdan önce bütün hastalara ön tedavi yapılmalıdır. 13u tür bir ön tedavi pakiitaksel uygulamasından yaklaşık 6 ve 12 saat önce oral olarak veya yaklaşık 30 ila 60 dakika önce l.v. olarak 20 mg deksametazon (veya eşdeğeri). 30 ila 60 dakika önce l.v. olarak 50 mg difenhidramin (veya eşdeğeri) ve 30 ila 60 dakika önce 300 mg simelidin veya 50 mg ranitidin’den oluşabilir.

Daha sonraki pakiitaksel dozları. solid tümörü olan hastalarda nötrofil sayısı > 1.500 hücrc/mm' ve trombosit sayısı > 100.000 hücre/mml (Kaposi sarkomalı hastalarda< 1000 hücre/mm3) olana kadar uygulanmamalıdır. Ciddi nötropeni (<500 hücrc/mm3) ya da ciddi perii’eral nöropali gelişen hastalarda daha sonraki ilaç uygulamalarında doz % 20 azaltılmalıdır. Nöroloksisile insidansı ve nötropeni şiddeti doz ile artar.

İlerlemiş veya met asi atik över kanserinde

Kombinasyon tedavisi : Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik l.V. inlüzyonla 175 mgm' dozunda uygulanır. Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik l.V. inlüzyonla 135 mg/nr’lik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir. Bir platin bileşiği ile kombine edilerek kullanılacak ise pakiitaksel platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek ajan tedavisi : Daha önceden kcnıotcrapi görmüş hastalarda önerilen rejim her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m2dir.

Meme kanserinde

Adjuvan tedavi: Pakiitaksel. antrasiklin ve siklofosfamid (AC) tedavisini takiben 4 kür olarak her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m2 dozunda uygulanır.

İlerlemiş veva metastatik meme kanserinin birinci basamak, kombinasyon tedavisi:. " I 7 7 j 7 7 ' ----—" "-----------

pakiitaksel, doksorubisin (50 mg/m ) ile kombine kullanılırken doksorubisinden 24 saat sonra verilmelidir. Önerilen pakiitaksel dozu her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 220 mg/m"’dir.

Paklitakselin trastuzumab ile kombine kullanımında tavsiye edilen dozu, kürler arasında 3 hafta bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/nı2dır. Pakiitaksel inlüzyonuna trastuzumabın ilk dozunu izleyen gün , önceki trastuzumab dozu iyi lolere edilmişse trastuzumabın daha sonraki dozlarının hemen ardından başlanabilir.

Metastalik meme kanserinin tek ajan tedavisi: Her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m" olarak uygulanır.

Haftalık dozlama: Paklitaksel içeren ilaçlar meme kanseri tedavisinde 80–100 mg/m" dozunda haftada bir kullanılabilir.

Pre-medikasyon. paklitaksel uygulamasından 30 dakika önce intravenöz deksametazon sodyum fosfat enjeksiyonu (deksametazon 8 mg) ve ranitidin hidroklorür enjeksiyonu (ranitidin 50 mg) veya famotidin enjeksiyonu (famotıdin 20 mg) ve difenhidramin hidroklorür tablet (difenhidramin hidroklorür 50 mg) içerecek şekilde tamamlanmalıdır.

Deksametazonun başlangıç dozu 8 mg'dır. Bir sonraki uygulamaya kadar klinik olarak anlamlı herhangi bir aşırı duyarlılık reaksiyonu bildirilmemişse, devam eden haftada, deksametazon dozu önceki haftanın yarısı (4 mg) olacak şekilde azaltılır. Devam eden haftalarda klinik olarak belirgin bir aşırı duyarlılık reaksiyonu bildirilmez ise: minimum doz 1 mg olana kadar, doz önceki haftanın yansı olacak şekilde azaltılır.

Küçük hücreli olmay an akciğer kanserinde

Kombinasyon tedavisi: Daha Önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik l.V. infuzyonla 175 mg/m" dozunda uygulanır. Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik l.V.infuzyonla 135 mg/m~lik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir. Bir platin bileşiği ile kombine edilerek kullanılacak ise paklitaksel platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek_aian tedavisi; Paklitaksel 175–225 mg/m" dozunda her 3 haftada bir 3 saatlik l.V. infuzyonla uygulanır.

AIDS'e bağlı Kaposi sarkomunda

İkinci basamak tedavi: Kürler arasında 3 hafta ara bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 135 mg/m paklitaksel ya da kürler arasında 2 hafta ara bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 100 mg/m" paklitaksel uygulanır (doz yoğunluğu 45–50 mg/m"/hafta).

H1V hastalıkları ilerlemiş hastalarda gözlenen immunosuprcsyona dayanarak, bu hastalarda aşağıdaki modifikasyonlar önerilir:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite riski (özellikle III. – IV. derece miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlaması aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

Hastalar miyelosupresyon ön bulguları bakımından yakından izlenmelidir.

Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalar için Önerilen Doz

Karaciğer Yetmezliği derecesi

" 3 ve 24 saatlik intuzyonlar için verilen bilirubin seviye kriterleri arasındaki farklılıklar klinik çalışma dizaynındaki farklılıklardan dolayıdır.

b Tavsiye edilen dozlar tedavinin ilk kürü içindir; daha sonraki kürlerde yapılacak doz azaltması bireysel toleransa göre yapılmalıdır.

NÜS= Nonnal üst sınır

Pcdiyatrik popülasyon: Paklitaksclin 18 yaşın akındaki çocuklarda ve ergenlerde güvcnliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon: Paklitakselin yaşlılarda kullanımı ile ilgili sınırlı veri mevcuttur (bkz, bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, GcriyanikKullanım).

4.3. kontrendikasyonlar

Paklitaksele veya özellikle polioksil kastor yağı olmak üzere diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

Paklitaksel, gebelik ve laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.6).

Ayrıca başlangıç nötrofil sayısı 1.50ü hücre/mm3dcn düşük solid tümörü olan hastalarda ve başlangıç ya da takip eden nötrofil sayımları 1000 hücre/mın’den düşük olan AIDS'e bağlı Kaposi sarkomu olan hastalarda da kontrendikedir.

Kaposi sarkomunda: tekrarlayan, ciddi ve kontrol altma alınmayan enfeksiyonların görüldüğü hastalarda kontrendikedir.

4.4.

ANZATAX kanser kemoterapi ilaçlarının kullanımında deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır. Önemli aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişebileceğinden uygun destekleyici ekipmanların bulundurulması gerekir.

AN7.ATAX seyreltilerek infuzyon şeklinde uygulanmalıdır.

ANZATAX ile tedaviden önce hastalara kortikosteroidler. antilıistaminikler ve IL antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır (bkı; bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/.

ANZATAX sisplatin ile kombine olarak verildiği zaman sisplatindcıı önce verilmelidir.

Anafilaksi ve Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları

Anafilaksi ve ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları, paklitaksel alan hastalarda yaygın olarak oluşmuştur. Bu reaksiyonlar muhtemelen lıistamine bağlıdır. Ön tedaviye rağmen hastalarda nadiren ölümcül reaksiyonlar görülmüştür. Tüm hastalara kortikosteroidler. antihistaminikler ve İT antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır.

Ciddi aşın duyarlılık reaksiyonu görülürse ANZATAX inlîîzyonu derhal kesilmeli ve hastaya bir daha ANZATAX uygulanmamalıdır. Yüz ve boyunda kızarıklık, deri reaksiyonları, taşikardi, dispne ve hipotansiyon gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları ANZATAX tedavisinin kesilmesini genellikle gerektirmeyebilir. ancak dikkatli olunması gerekir.

Hematolojik Toks işit e

Kemik iliği supresyonu (özellikle nötropeni) doza ve uygulanan programa bağlıdır ve doz sınırlayan toksisnedir. ANZATAX ile tedavi sırasında sık sık kan sayımı yapılmalıdır. Başlangıç nötrofıl sayısı 1500 hücre/mm'den az (Kaposi sarkomu olan hastalarda 1000 hücre/mm3den az olduğunda) olan hastalara ANZATAX uygulanmamalıdır.

ANZATAX ile yapılan bir kür tedavi sırasında ciddi nötropeni (500 hücre/mmJden az) gelişmesi halinde sonraki kürlerin dozunun % 20 azaltılması önerilir.

Ağır Kalp İletim Anormallikleri

Tedavi sırasında ender olarak ağır iletim anormallikleri kaydedilmiştir. ANZATAX uygulanması sırasında ciddi İletim anormallikleri gelişirse uygun tedavi uygulanmalı ve daha sonra ANZATAX uygulandığında devamlı olarak elektrokardiy­ografik gözlem yapılmalıdır.

Kardiyovasküler 1 'oks i s it e

Paklitaksel uygulanması sırasında hipotansiyon, hipertansiyon vc bradîkardi gözlenmiştir: Hastalar genellikle asemplomatiktir ve çoğunlukla tedavi gerekmez. Ciddi vakalarda, doktorun karan doğrultusunda paklitaksel in füzyonlarının kesilmesi ya da ara verilmesi gerekebilir. Özellikle paklitaksel infuzyonunun ilk saatlerinde hayati bulguların sık sık gözlenmesi önerilir. Ciddi iletim anormallikleri olan hastalar dışında, devamlı elektrokardiy­ografik monitorizasyon gerekmez.

Paklitakscl. metastalik meme kanserinin birinci basmak tedavisinde trastuzumab veya doksorubisin ile kombine kullanıldığında kardiyak fonksiyonların izlenmesi tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Paklitakselin söz konusu kombinasyonları ile tedavi düşünüldüğünde hastalar kardiyak geçmiş, fiziksel muayene. EKG. ekokardiyogram ve/veya MUGA incelemelerini kapsayan temel kardiyak değerlendirmeye tabi tutulmalıdırlar. Kardiyak fonksiyon, tedavi süresince her 3 ayda bir devamlı olarak izlenmelidir, izleme kardiyak bozukluk gelişen hastalaruı tespit edilmesine yardımcı olabilir. Tedaviyi gerçekleştiren doktor tarafından vcntriküler fonksiyon değerlendirmesinin sıklığına karar verilirken, uygulanan antrasiklinin kümülatif dozu (mg.in2) dikkatle değerlendirmelidir. Testlerde kardiyak fonksiyonda bozulma görülürse, bu asemptomatik olsa dahi, geri dönüşümsüz kardiyak hasar oluşması potansiyeline karşı tedaviye devanı edilmesi halinde sağlanacak klinik yararlar, tedaviyi gerçekleştiren doktor tarafindan dikkatlice değerlendiril­melidir. Eğer tedaviye devam edilmesine karar verilirse kardiyak fonksiyon daha sık izlenmelidir (öm.her 1–2 siklus).

Sinir Sistemi

Her ne kadar periferal nöropati insidansı yüksek olsa da ciddi semptomlar nadiren ortaya çıkar. Ciddi vakalarda, daha sonraki tüm paklitakscl kürlerinde dozun % 20 azaltılması önerilir. ANZATAX etanol içerir ve bütün hastalarda etanolun merkezi sinir sistemi (MSS) üzerine olası etkileri ve diğer etkileri dikkate alınmalıdır. Çocuklar etanolun etkilerine yetişkinlerden daha duyarlı olabilir (Uyarı ve önlemler için Pediyatrik Kullanım bölümüne bakınız).

Enjeksiyon yeri Reaksiyonu

Ekstravazasyona sekonder reaksiyonlar dahil, enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olmuş ve eritem, yumuşaklık, deride renk değişmesi ya da enjeksiyon yerinde kabarıklık şeklinde kendini göstermiştir. Bu reaksiyonlar 24-saatlik inlüzyonla 3-saatlik infîizyonda olduğundan daha sık gözlenmiştir. Farklı bir yerde farklı bir bölgeye paklitaksel uygulanmasını takiben daha önce ekstravazasyon olan bir yerde deri reaksiyonlarının reküre etmesi, yani "tekrarr nadiren rapor edilmiştir. Flebit, selülit, iııdurasyon, deride ekslölyasyon, nekroz ve fibroz gibi daha ciddi olaylar paklitaksel güvcnlilik çalışmasında ender olarak bildirilmiştir. Bazı vakalarda enjeksiyon yeri reaksiyonları ya uzun süreli bir infuzyoıı sırasında ortaya çıkmış ya da bir halta ila on gün geç görülmüştür.

Halen ekstravazasyon reaksiyonları için bilinen spesifik bir tedavi yoktur. Ekstravazasyon olasılığı bulunduğundan, ilaç uygulanması sırasında inftlzyon yerinin yakından gözlenerek iııliltrasyon olasılıklarının kontrol edilmesi önerilir.

Karaciğer Yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksîsite riski (özellikle III. – IV. derece miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infuzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlaması ‘„Pozoloji ve uygulama şekli“ bölümündeki tabloda verilmiştir.

Hastalar miyelosupresyon ön bulgulan bakımından yakından izlenmelidir.

Paklitakscl kronolojik sıralamasından bağımsız şekilde akciğerlerdeki radyoterapiyle kombinasyon halinde, interstisyel pnömoni gelişimine yol açabilir.

KS hastalarında, ciddi mukozit seyrek görülmektedir. Ciddireaksiyonlar oluşursa, paklitaksel dozu %25 azaltılmalıdır.

Psödomembranöz kolit, eşzamanlı antibiyotik tedavisi uygulanmayan hastalar da dahil olmak üzere, nadir olarak bildirilmiştir. Paklitaksel tedavisi sırasında veya kısa süre sonra oluşan ciddi veya sürekli diyare vakalarının ayırıcı tanısında bu reaksiyon dikkate alınmalıdır.

Pediyatrik kullanım

Paklitakselin pediyatrik hastalardaki güvenlilişi ve etkinliği kanıtlanmamıştır. Paklitakselin 3 saatlik intravenöz infiizyonla 350 mg/m'den 420 mg/ın2 ye kadar giden dozlarda uygulandığı bir klinik çalışmada MSS toksisiıesi raporlan (nadiren ölümle bağlantılı) alınmıştır. Çok büyük olasılıkla toksisile kısa bir iniüzyon süresinde verilen paklitaksel taşıyıcısındaki etanol komponentinin yüksek dozu ile ilişkilidir. Antihistanıinlerin eşzamanlı kullanımı bu etkiyi yoğunlaştırabilir. Paklitakselin kendisinin direkt bir etkisinin olabileceği de göz ardı edilememekle birlikte, bu çalışmada kullanılan yüksek dozlar (önerilen yetişkin dozunun iki katından daha fazla) paklitakselin bu popülasyondaki güvenliliği değerlendirilirken dikkate alınmalıdır.

Geriyatrik Kullanım

İleri derecede yumurtalık kanseri, meme kanseri veya NSCLC tedavisinin güvenliğini ve etkinliğini değerlendiren sekiz klinik çalışmada paklitaksel alan 2228 hasta ve adjuvan meme kanseri çalışmasında paklitaksel alacak şekilde randomizc edilen 1570 hasta arasında 649 hasta (%17) 65 yaş veya üzerinde, bunlardan 49ü da (%1) 75 yaş veya üzerindedir. Çalışmaların çoğunda, ciddi miyelosupresyon yaşlı hastalarda daha sık görülürken, bazı çalışmalarda ciddi nöropati yaşlı hastalarda daha yaygın olmuştur. NSCLC ile ilgili iki klinik çalışmada, paklitaksel ile tedavi edilen yaşlı hastalarda kardiyovaskülcr olayların görülme sıklığı daha yüksek olmuştur. Etkinlikle ilgili tahminler, yaşlı ve genç hastalarda aynı gibi görünür, ancak çalışmaya katılan yaşlı hastaların sayısının düşük olması nedeniyle karşılaştırmalı etkinlik kesin olarak belirlenememiştir. Yumurtalık kanserinin tedavisiyle ilgili bir çalışmada, yaşlı hastalar, genç hastalara oranla daha düşük bir ortalama hayatta kalma oranı sergilemiş, ancak diğer etkinlik parametrelerinin hiçbiri genç grubun lehinde olmamışta.

AN7.ATAX alkol içerir (yaklaşık % 49.7 etanol), her ortalama doz 21 gram alkol içerir, bu da her doz için 740 mİ bira ( %3.5 vol) ve 190 mİ şaraba (%14 vol) eşdeğerdir. Bu ilaç alkolik hastalar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çcuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

Bu ilacın yardımcı maddelerinden biri olan kastor yağı (%50 polioksietillenmiş kastor yağı), şiddetli aşın duyarlılık reaksiyonlarına yol açabilir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Başka ilaçların paklitaksel üzerindeki etkisi:

Sisplalin

Klinik kombinasyon çalışmalarında paklitakselin sisplatinden ÖNCE uygulanması ile karşılaştırıl­dığında, paklitaksel sisplatinden SONRA verildiği zaman, daha belirgin miyelosupresyon ve paklitaksel klerensinde yaklaşık % 33 azalma görülür.

Silokrom P450 2C8 ve 3A4 Snbstralları. İndükleyicileri ve İnhibitörleri

Paklitakscl metabolizması ve sitokrom P450 izocnzimlcri CYP2C8 ve CYP3A4 tarafından katalize edilir. Paklitakscl bilinen sitokrom P450 izocnzimlcri CYP2C8 ve CYP3A4 substralları. inhibitörleri (eritromisin, fluoksetin. gemlıbrozil) ya da indükleyicileri (rifanıpisin, karbamazepin, fenitoin, elavirenz, nevirapin) ile eşzamanlı uygulandığı zaman dikkatli olunmalıdır.

in vitro olarak, paklitakselin 6a-hidroksipaklıtak­sclc metabolize olması bazı ajanlarca (kelokonazoL verapamiL diazepam. kinidin. deksametazon, siklosporin. teniposid, ctoposid ve vinkrislin) inhibe edilmiş, ama kullanılan konsantrasyonlar normal tcrapötik dozları takiben in vivo olarak bulunanları geçmiştir. Testosteron. 17u-etinil estradiol, retinoik asit, montelukast ve CYP2C8'in spesifik bir inhibitörü olab guercetin de in vitro 6a-hidroksipakli­takscle oluşumunu inhibe etmiştir. Paklitakselin farmakokinetiği CYP2C8 ve/veya CYP3A4 substratlan, indüklcyiciler ya da inhibitörleri olan komponentlerle etkileşmeler sonucu in vivo olarak da değiştirilebilir.

Simefidin

■ Paklitakselin klerensi ön tedavi olarak uygulanan simetidinden etkilenmez.

Paklitakselin başka ilaçlar üzerindeki etkisi:

Doksorubİsin

Paklitaksel doksorubisinden ÖNCE ve önerilenden daha uzun inluzyon süreleri kullanılarak uygulandığı zaman, kombine paklitaksel ve doksorubİsin kullanımı ile daha derin nötropenik vc stomatit cpisodlan ile karakterize sıra etkileri gözlenmiştir (paklitaksel 24 saatte, doksorubİsin 48 saatte uygulanmıştır). Doksorubisinin (ve aktif metaboliti doksorubisinolün) plazma seviyeleri paklitaksel vc doksorubisinin kombine uygulanması île artabilir. Ancak, bolus doksorubİsin ve 3-saaılik paklitaksel infiizyonu uygulanarak yapılan bir çalışmanın verilerinde loksisite patemi üzerinde sıranın bir etkisine rastlanmamıştır.

Paklitakselin metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde önerilen bozlaması, paklitaksel ve doksorubİsin yakın aralıkla uygulandıklarında doksorubisinin ve aktif metabolillerinin eliminasyonu azalabîleceğindcn, doksorubisinden 24 saat sonradır.

Epirubisin

Literatürdeki raporlar, bir epirubisin metaboliti olan epirubisinolün plazma seviyelerinin, paklitakscl vc epirubisin kombine halde kullanıldığında artabileceğini öne sürmektedir. Artan epirubisinol plazma seviyelerinin klinik önemi bilinmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Referans dokümanlarda ek bilgi mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon

Referans dokümanlarda ek bilgi mevcut değildir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: d.

i

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon): Paklitakselin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

ANZATAX gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar. ANZATAX ile tedavi sırasmda gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdırlar. Eğer ANZATAX gebelik sırasında kullanılırsa veya hasla bu ilacı alırken gebe kalırsa hasta muhtemel tehlike konusunda bilgilendiril­melidir.

Doğurganlık çağındaki kadın ve erkek hastalar ve /veya partnerleri, paklitaksel tedavisinden sonra en az 6 ay doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Erkek hastalar kısırlık olasılığından dolayı paklitaksel tedavisinden önce spermlerin saklanması ■

konusunda tavsiye almalıdır.

Gebelik dönemi:

Paklitaksel gebe bir kadına verildiğinde J'etusa zarar verebilir. Paklitakselin embriyo ve fetus üzerinde toksik olduğu tavşanlarda ve fertiliteyi azalttığı da sıçanlarda gösterilmiştir. Gebe kadınlarda yapılmış çalışma yoktur.

Laktasyon dönemi:

Paklitakselin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemekledir. Paklitaksel ile tedavi ■

t reme yeteneği / Fertilite:

Paklitakselin fertiliteyi azalttığı sıçanlarda gösterilmiştir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ANZATAN etanol içerdiği için MSS üzerine olası etkisi ve diğer etkileri göz önünde tutulmalıdır. Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının riskini azaltmak için verilen ön tedavilerin MSS üzerinde yapabileceği muhtemel etkiler dikkate alınmalıdır.

Hastalar araç ve makine kullanılırken bu konularda dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Yan etkilerin sıklığı ve şiddeti paklitaksel tedavisi alan, över, meme, küçük hücreli olmayan akciğer veya Kaposi sarkomu hastalarında genellikle benzer olmuştur. Ancak AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan hastalarda daha sık ve şiddetli hematolojik toksisite, enfeksiyonlar (fırsatçı enfeksiyonlar* dahil) ve ateşli nötropeni görülebilir. Bu hastalar !

daha düşük doza ve destekleyici tedaviye gereksinim duyabilir,

Kaposi sarkoma hastalarında, solid tümörü olan hastalara kıyasla karaciğer fonksiyon testlerindeki yükseklikler ya da renal toksisite görülme sıklığı daha yüksektir.

* Cytomegalo virüs, llerpes simplex, Pneumocystis carini, M. Avlum intracelhdare, özofageal kandidiyazis, kriptosporidiyozis. kriptokokal menenjit ve lökoensefalopati

I

Klinik Deneyimde ve Pazarlama Sonrası Deneyimde Bildirilen İslenmeyen Yan Etkiler

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1 /1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Çok yaygın: Enfeksiyon

Yaygın olmayan: Septik şok

Bilinmiyor: Kriptokokal menenjit, sepsis, lökoensefalopati, fırsatçı enfeksiyon, eytomegalo virüs enfeksiyonu, pneumocystis carinii enfeksiyonu, mycobacterium avium kompleks enfeksiyonu, özofagcal kandidiyazis, kriptosporidial gastroenteriı, pnömoni, Herpes sîmplcx, idrar yolu enfeksiyonu, üst solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit, rinit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Kemik iliği yetmezliği, kanama, nötropeni, anemi, trombositopeni. lökopeni Seyrek: Febril nötropeni

Bilinmiyor: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom, hematotoksisite. platelet sayısında azalma

Çok yaygın: Aşın duyarlılık reaksiyonları, kızarma

Yaygın olmayan: Solunum sıkıntısı, anjiyoödem, genel ürtiker

Bilinmiyor: Anafîlaktik şok. anafilaktik reaksiyon (fatal sonuçlanabilen)

Bilinmiyor: Anoreksi

Bilinmiyor: Konfüzyonel durum

Çok yaygın: Nöroloksisite, periferal nöropati. anormal görsel uyarılmış potansiyeller

Bilinmiyor: Grand mal nöbet, otonomik nöropati. ensefalopati, konvülziyon, periferal motor nöropati, sersemlik, koordinasyon anormalliği, hipertoni, parestezi. baş ağrısı, uykusuzluk

Bilinmiyor: Optik sinir bozukluğu, gözde kıvılcım çakması, fotopsi, görsel yüzen cisimcikler

Bilinmiyor: İşitme kaybı, ototoksisite, vertigo, kulak çınlaması

Çok yaygın: Anormal elektrokardiyogram

Yaygın: Bradikardi

Yaygın olmayan: Miyokardiyal enfarktüs, kardiyomiyopati, ventriküler taşikardi, atriyo ventriküler blok ve taşikardi

Bilinmiyor: Ventriküler yetmezlik, kardiyak yetmezlik, konjestif kalp yetmezliği, atriyal librilasyon, ejeksiyon fraksiyonunda azalma, subraventriküler taşikardi, iletim bozukluğu, ekstrasistollcr, sinüs bradikardi, elektrokardiyogram repolarizasyon anormalliği

Çok yaygın: Hipotansiyon

Yaygın olmayan: Tromboz. hipertansiyon, tromboflebit

Bilinmiyor: Şok. tilebit

Bilinmiyor: Solunum yetmezliği, pulmoner embolizm, pulmoncr fîbröz, intersitisyel akciğer hastalığı, radyasyon pnömonisi. dispne, akciğer zarında efuzyon, burun kanaması, öksürük

Çok yaygın: Karın ağnsı, diyare, bulantı, kusma

Bilinmiyor: Barsak tıkanması, barsak perforasyonu, mezenterik tromboz, iskemik kolit, pankrealit. psödomembranöz kolit, nötropenik enterokolit, asit, özofajit. mukozal enflamasyon, kabızlık

Yaygın: Aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin l’oslatazında artış, karaciğer fonksiyon testi anormalliği

Yaygın olmayan: Kan bilirubininde artış

Bilinmiyor: Ilepatik nekroz (fatal sonuçlanabilen), hcpatik cnscfalopati (fatal sonııçlanabilen)

Çok yaygın: Alopesi

Yaygm: Cilt ve tırnak değişiklikleri

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu. toksik epidermal nckroliz. mulliform eritem, eksfoliyatif dermatit, ürtiker, recall fenomeni, ciltte dökülme, ciltte tıbröz, selülit. kaşıntı, döküntü, eritem. onikoliz. akne

Çok yaygın: Artralji, miyalji

Yaygın olmayan: Bel ağnsı

Bilinmiyor: Ekstremitelerde ağrı

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği, böbrek toksisitesi

Yaygın: Ekstravazasyon, enjeksiyon bölgesi reaksiyonu, lokalizc ödem, ağrı, dokuda sertleşme, yumuşaklık, ciltte renk değişimi, titreme, zedelenme

Bilinmiyor: Dchidrasyon. pireksi. ödem, göğüs ağrısı, hiperhidroz. asteni. kırıklık

Bilinmiyor: Kan kreatinin seviyesinde yükselme

Başka türlü belirtilmediği sürece, aşağıdaki tartışma klinik çalışmalarda tek-ajan paklilaksel ile (135 veya 175 mg/uT) dozlarından biriyle ve 3 veya 24 saatlik uygulamayla) tedavi edilen solid tümörleri olan 812 hastanın genci güvenlilik veritabanııu yansıtmaktadır.

Hematolojik toksisite: Paklitaksd'in doz kısıtlayıcı en önemli toksisitesi kemik iliği süpresy onudur. En önemli hematolojik toksisite olan nötropeni doza ve plana bağlı olmuş ve genellikle hızla reversibl olmuştur. Ciddi nötropeni (< 500 hücrc/mm1) 24-saatlik infuzyonla 3– saatlik ile olduğundan daha sık görülmüştün inftizyon süresinin miyelosuprcsyon üzerindeki etkisi dozdan daha fazla olmuştur. Nötropenide kümülatif ilaç alımı ile artış olmamıştır ve daha önce radyasyon tedavisi görmüş hastalarda daha sık veya dalıa şiddetli olarak ortaya çıkmamıştır.

Enfeksiyon episodları çok yaygın olarak gözlenmiş ve bütün hastaların % l'inde falal olmuştur ve bunlara sepsis. pnömoni ve peritonit dahildir. İdrar yolu enfeksiyonları ve üst solunum yolu enfeksiyonları en sık rapor edilen enfeksiyöz komplikasyonlar olmuştur. İleri IIIV hastalığı ve kötü prognozlu AIDS'e bağlı Kaposi sarkomu olan immun sistemi baskı altında bulunan hasta populasyonunda hastaların % 6l'inde en az bir fırsatçı enfeksiyon rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni gelişen hastalarda G-CSF dahil destek tedavisi kullanımı önerilir.

Hastaların yüzde yirmisinin trombosit sayımları tedavideyken en az bir defa 100.000 hücre/mm ' ün altına düşmüştür, % 7'sinin trombosit sayımı en kötü <50.000 hûcre/mnı3 düzeyinde olmuştur. Kanama episodları bütün kürlerin %4'ünde ve bürün hastaların % 14‘ünde rapor edilmiştir, ama hemorajik episodlarm çoğunluğu lokalize olmuş ve bu olayların sıklığı paklitaksel dozu ve planı ile bağlantısız bulunmuştur.

Nörolojik: Tek ajan paklitaksel alan hastalarda nörolojik belirtilerin sıklığı ve şiddeti genellikle doza bağlı olmuştur. Perileral nöropati sıklığı kümülatif dozla artmıştır. Parestezi genellikle hiperestezi şeklinde ortaya çıkar. Perifcral nöropati bütün hastaların %1'inde paklitakselin kesilme sebebi olmuştur. Paklitaksel tedavisinin kesilmesi ile birlikte birkaç ay içinde sensor semptomlar iyileşmiş ve kaybolmuştur. Daha önceki tedaviler sonucu oluşmuş nöropatiler paklitaksel tedavisi için bir kontrendikasyon değildir. Literatürdeki seyrek anormal görme raporları hastalarda inatçı optik sinir zararları olabileceğini hatırlatmaktadır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları (ADR): Bütün hastalara paklitakselden önce ön tedavi uygulanmıştır. Aşın duyarlılık reaksiyonlarının şiddeti ve sıklığı paklitaksel dozu vc planından etkilenmemiştir. Bu ciddi reaksiyonlar sırasında en sık gözlenen semptomlar dispne. kızarma. göğüs ağrısı ve taşikardi olmuştur. Ayrıca karın ağrısı, ckstremitelerde ağrı, terleme ve hipertansiyon da bildirilmiştir. Özellikle kızarma ve döküntü gibi minör aşın duyarlılık reaksiyonları terapötik müdahale veya paklitaksel tedavisinin bırakılmasını gerektirmemiştir.

Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu: Enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olmuş vc lokalize ödem, ağn, eriteni yumuşaklık, sertlik şeklinde kendini göstermiştir. Bazen ekstravazasyon, selüliı ile sonuçlanabilir. Bazen ekslravazasyona bağlı olarak ciltte kabuklaşma ve soyulma bildirilmiştir. Ayrıca ciltte renk değişikliği de görülebilir. Bu reaksiy onlar 24-saatlik infözyonla 3-saatlik infuzyonla olduğundan daha sık görülmüştür. Bazı vakalarda enjeksiyon yeri reaksiyonunun ortaya çıkması ya uzun süreli bir inlüzyon sırasında ortaya çıkmış yra da bir hafta ila 10 günlük bir gecikme görülmüştür.

Kardiyovasküler: Bütün hastaların % 12'sinde ve uygulanan bütün kürlerin % 3 ünde in füzyonun ilk 3 saat içinde hipotansiyon görülmüştür. Bütün hastaların % 3’ündc vc bütün kürlerin % l'inde infüzyonun ilk 3 saati içinde bradikardi gözlenmiştir. Kli­nik

çalışmalarda sinüs bradikardi, sinüs taşikardi ve prematüre vuruşlar gibi repolarizasyon anormallikleri şeklindeki elektrokardiyogram (EKG) değişiklikleri gözlenmiştir. Paklitaksel tedavisi süresince hastaların < % Tinde ciddi kardiyak iletim anormallikleri bildirilmiştir. Eğer hastalar belirgin iletim anormalliği geliştirirse, uygun tedavi uygulanmalı ve paklitaksel tedavisi süresince sürekli elektrokardiy­ografik izleme yapılmalıdır.

Gastrointcstinal (Gl) Toksisite: Bütün hastalarda çok yaygın olarak bulantı/kusma. diyare ve mukozit kaydedilmiştir. Mukozit plana bağlı olmuş ve 24-saatlik inflizyonla 3-saatlik infüzyonla olduğundan daha sık görülmüştür.

Paklitaksel ile tek başına ve diğer kcmotcrapötik ajanlarla kombine olarak tedavi edilen hastalarda G-CSJ-nin birlikte uygulanmasına rağmen nadiren nötropenik enterokolit (tiflit) gözlenmiştir.

Aşağıda tek ajan paklitaksel uygulanması ile (klinik çalışmalarda tedavi edilen 812 hasta) veya paklitaksel ile pazarlama sonrası deneyimde bildirilen yan etkiler verilmiştir.

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10): yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000). bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Çok yaygın: Enfeksiyon

Yaygın olmayan: Septik şok

Seyrek; Pnömoni. sepsis

Çok yaygın: Miyelosuprcsyon. nötropeni. anemi, trombosilopeni, lökopeni, ateş, kanama Seyrek: Ecbril nötropeni

Çok seyrek: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom

Çok yaygın: Minör aşırı duyarlılık reaksiyonları (daha çok kızarma ve döküntü)

Yaygın olmayan: Tedavi gerektiren belirgin aşın duyarlılık reaksiyonları (örn; hipotansiyon, anjiyonörotik ödem, solunum sıkıntısı, genel ürtiker, ödem, bel ağrısı, titreme)

Seyrek: Anafilaklik reaksiyonlar (fatal sonuçlar)

Çok seyrek: Analilaklik şok

Çok seyrek: Anoreksi

Çok seyrek: Konfüzyonel durum

Çok yaygın: nörotoksisite (genelde peril'eral nöropati)

Seyrek: Motor nöropati (minör distal zayıflık ile sonuçlanan)

Çok seyrek: Otonomik nöropati (paralitik ileus ve ortostatik hipotansiyon ile sonuçlanan). Grand mal nöbetler, konvülziyonlar, ensefalopati. sersemlik, baş ağrısı, ataksi

Çok seyrek: Geri dönüşlü optik sinir ve/veya görsel bozukluklar (skotomda kıvılcım çakması), özellikle önerilen dozdan daha yüksek dozlar alan hastalarda (otopsi ve görsel yüzen cisimcikler

Çok seyrek: Duyma kaybı, kulak çınlaması, vertigo, ototoksisite

Çok yaygın: Anormal EKG

Yaygın: Bradikardi

Yaygın olmayan: Kardı yomiy opal i. asemptomatik ventriküler taşikardİ. bigemincli taşikardi. AV1 blok ve senkop. miyokard enfarktüsü

Çok seyrek: Atriyal fibrilasyon. supraventriküler taşikardi

Çok yaygın: Hipotansiyon

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, tromboz, tronıbofilcbit

Çok seyrek: Şok

Seyrek: Dispne. akciğer zarında cfüzyon. solunum yetmezliği, intersitisyel pnömoni. akciğer fibrosisi, pulmoner embolizm

Çok seyrek: Öksürük

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyarc, mukoza cnflamasyontı

Seyrek: Barsak tıkanması, barsak perforasyonu. iskemik kolit, pankreatit

Çok seyrek: Mezcntcrik tromboz, psödomembranöz kolit, özofajit. kabızlık, asit

Çok seyrek: Karaciğer nekrozu (fatal sonuçlanabildi). karaciğer enselalopatisi (taıal sonuçlanabilen)

Çok yaygın Al öpesi

Yaygın: Geçici ve hafif tırnak ve cilt değişiklikleri

Seyrek: Kaşıntı, döküntü, eriteni, flebit, selülit. ciltte dökülme, nekroz ve libroz, radyasyon recall

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu. epidermal nekroliz. multifonn eritem. eksfolyatif dernıatit, ürtiker. onikoliz (tedavi alan hastalar el ve ayaklarına güneş koruyucu sürmelidirler)

Bilinmiyor : Skleroderma

Çok yaygın: Artralji, miyalji

^>'JCW5JW^Z^:­33ZÎ333X«J-. -E. ■

Yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (lokalize ödemi ağrı, eriteni, dokuda sertleşme, nadiren ekstravazasyon selülit ile sonuçlanabilir)

Seyrek: Asteni, kırıklık, pireksi. dehidrasyon. ödem

Yaygın: AST (SGOT) değerlerinde ciddi yükselme, alkalin Ibsfataz değerlerinde ciddi yükselme

Yaygın olmayan: Bilirubin seciyelerinde ciddi yükselme

Seyrek: Kan kreatinin seviyelerinde yükselme

Kombinasyon Tedavisi Çalınmalarından Elde Edilen Yan Etki Deneyimleri

Aşağıdaki tartışma sisplatin ile kombine olarak paklitaksel alan daha önce tedavi görmemiş över kanseri ya da NSCLC olan hastalar. En iyi Destekleyici Bakım ile birlikte tek ajan paklitaksel alan ameliyatın mümkün olmadığı NSCLC olan hastalar, adjuvan uygulamada doksorubisin/si­klofosfamid'den sonra paklitaksel alan meme kanserli hastalar, birinci basamak tedavi olarak paklitaksel ile birlikte trastuzumab alan melastatik meme kanserli hastalar ve AIDS'e bağlı Kaposi sarkomu olan hastalan yansıtmaktadır. Ayrıca, pazarlama sonrası deneyimlerinde ya da diğer klinik çalışmalarda bildirilen nadir olaylar da tanımlanmıştır.

Pakl itaksel ile birlikte sisplatin : Över kanseri tedavisinde birinci basamak kemoterapi olarak 3 saatlik infüzyon şeklinde paklitakseli takiben sisplatin ile tedavi edilen hastalarda, nörotoksisite. artralji/miyalji ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarının, siklofosfamidi takiben sisplatin ile tedavi edilen hastalara göre daha sık ve şiddetli görüldüğü bildirilmiştir. Miyclosuprcsyonun, 3 saatlik infuzyonla paklitakseli takiben sisplatin tedavisinde siklofosfamidi takiben sisplatin tedavisine göre daha seyrek ve hafif olduğu görülmüştür.

CA139–209 ve CA139–022'de nörotoksi sitenin çapraz çalışma karşılaştırması, paklitaksel ve sisplatin 75 mg'm'de ile kombine verildiğinde. 3 saatlik infüzyon ile 175 mg/m“ dozda paklitaksel ile ciddi nörotoksisite görülme sıklığı (%21) ,24 saatlik inluz.yon ile 135 mg/nı" doza göre (%3) daha yaygın olduğunu göstermiştir.

Paklitaksel ile birlikte sisplatin tedavisi gören hastalarda, jinekolojik kanserlerin tedavisi sırasında tek başına sisplatin tedavisi ile kıyaslandığında böbrek yetmezliği riskinde artış görülebileceği bildirilmiştir.

Paklitaksel ile birlikte trastuz.umab: Melastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde tek ajan paklitaksele kıyasla paklıtakselin trastuzumabla kombine olarak 3 saatlik infuzyonla uygulanması sonucu daha sık bildirilen advers etkiler (paklitaksel ve trastuz.umab ile ilişkisine bakılmaksızın); kalp yetmezliği, enfeksiyon, titreme, ateş, öksürük, döküntü, artralji. taşikardi. diyare. hipertoni, epitaksi. akne, herpes simplex, kazara yaralanma, uykusuzluk, rinit, sinüzit ve enjeksiyon yeri reaksiyonudur. Sıklıklardaki farklılıklar paklitaksel/tras­tuzumab kombinasyon tedavisinin tek ajan paklitaksel tedavisine kıyasla daha fazla sayıda ve daha uzun süreli olmasından kaynaklanıyor olabilir. Paklitaksel/tras­tuzumab kombinasyonu ve tek ajan paklitaksel tedavisinde ciddi yan etkiler benzer oranlarda bildirilmiştir.

Öncesinde antrasiklinle tedavi görmüş hastalarda paklitaksel/tras­tuzumab kombinasyonu tek ajan paklitaksel tedavisine kıyasla kardiyak disfonksiyonların ciddiyetinin ve sıklığının artmasıyla sonuçlanmıştır ve nadir de olsa ölümle ilişkilendiril­miştir. Bu nadir durumlar harici bütün tedavilerde hastalar uygun cevap vermektedir.

Paklitaksel ile birlikte doksorubisin : Metastatik meme kanserinde önceden tedavi edilmemiş ve keınoterapi almamış hastalarda paklitaksel ve doksorubisin kombinasyon tedavisinde konjestif kalp yetmezliği bildirilmiştir.

Miyokardiyal enfeksiyon olayları seyrek bildirilmiştir. Paklitaksel tedavisi alan ve özellikle antrasiklinler ile kemoterapi almış hastalarda kardiyak disfonksiyon ve sol ventriküler enjeksiyon fraksiyonunun redüksiyonu veya ventriküler yetmezlik tipik olarak bildirilmiştir.

Paklitaksel ile birlikte radyoterapi : Eşzamanlı radyoterapi alan hastalarda radyasyon pnömoniti bildirilmiştir.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Paklitaksel doz aşımının bilinen bir antidolu yoktur. Başlıca komplikasyonlar kemik iliği süpresyonu, periferal nörotoksisile ve mııkozit şeklindedir. Icdavi semptomatiktir. Pediyatrik hastalardaki doz aşımları akut etanol toksisitesi ile bağlantılı olabilir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar

ATCKodu: L01CD01

Etki mekanizması:

ANZATAX‘ın aktif maddesi paklitaksel antitümör aktivitesine sahip bir ajandır. Paklitaksel lübülin dinlerlerinden mikrotübüllcrin birleşine düzeyini artıran ve depolimerizasyonu önleyerek mikrotübüllcri stabilize eden yeni bir antimikrotübül ajanıdır. Bu stabilizasyon sonucu, yaşamsal interfaz ve mitotik hücre fonksiyonları için gerekli olan mikrotübül ağının normal dinamik reorganizasyonu inhibe olur. Paklitaksel ayrıca hücre siklusu boyunca anormal mikrotübül demetlerinin oluşumunu ve mitoz esnasında mikrotübül multipl asterlerini indükler.

5.2. farmakokinetik özelliklerpaklitakselin farmakokinetiği 300 mg/nı‘ dozuna kadar geniş bir dozlama aralığında ve 3 ila 24 saatlik in füzyonlarda değerlendirilmiştir. sonuçlar, paklitakselin farmakokinetiğinin artan dozla ile birlikte cmaj^ ve eaa'daki orantılı olmayan artış ile birlikte nonlineer ve doygun olduğunu göstermiştir. toplam vücut klerensi. paklitakselin plazma konsantrasyonu arttıkça azalma gösterir.

Başlangıçtaki hızlı azalma pcrifcrik kompartmanlara dağılımı ve ilacın eliminasyonunu temsil etmektedir. Bir sonraki faz, peri ferik kompartmanl ardan paklitakselin yavaş olarak taşınması ile ilişkilidir.

Sistemik paklitaksel ölçümlerindeki değişkenlik, başarılı tedavi uygulamaları için ölçülen F.AAr(M) ile kıyaslandığında düşüktür; çoklu doz uygulamalarında paklitakselin birikimine dair bir kanıt yoktur.

Emilim:

İntravenöz uygulanır.

İntravenöz uygulamayı takiben, paklitaksel plazma konsantrasyon­larında bifazik azalma göstermektedir.

135 ve 175 me/nı dozlarında ve 3 ve 24 saatlik in füzyonlarda ortalama terminal yanlanma Ömrü 13,1–52.7 saat aralığındadır ve total vücut klerensi 12.2 ile 23.8 1/saat/m dir.

Dağlım:

İlacın ortalama % 89'u serum proteinlerine bağlanır vc simetidin. ranitidin, deksametazon ya da difenhidramin paklitakselin proteinlere bağlanmasını etkilemez.

Ortalama kararlı dunun dağılım hacmi 198 ila 688 1/m‘dir ki bu paklitakselin yaygın ekstravasküler dağılımının vc/vcya dokulara bağlandığının göstergesidir.

Bivotransformasv oır

İnsan karaciğeri mikrozomlan ve doku dilimleri ile yapılan in vitro çalışmalar paklitakselin başlıca sitokrom P450 isozimi CYP2C8 tarafından 6n-hidroksipakli­taksclc metabolize edildiğini göstermiştir: ayrıca CYP3A4 iki minör mctabolit olan 3'-p-hidroksipaklilaksel ve 6a. 3’-p-dıhİdroksipakli­taksele metabolize eder, İn vdra olarak, paklitakselin 6a- hidroksipakli­laksele olan metabolizması bir takım ajanlarca inltibe edilmiştir (bkıız. Bölüm 4.5 Diğer nbhi ıtrimler ile etkileşmeler ve diğer etkileşim şekilleri).

Eliminasy on:

Paklitaksel esasen hepatik metabolizma ve safra klerensi ile vücuttan atılıyor olabilir. Paklitakselin başlıca sitokrom P450 enzimlerince metabolize edildiği düşünülmektedir. Paklitakselin 15–275 mg/ırr dozlarda 1. 6 ve 24 saatlik infüzyonlar şeklinde intravenöz uygulanmasını takiben dozun %1,3 ila %12,6'sı değişmeden idrara geçer; bu durum yoğun bir böbrek dışı klerensin göstergesidir. 3-saatlik infüzyonla radyoaktif olarak işaretli 225 ya da 250 mg/ırf paklitaksel dozu uygulanan beş hastada radyoaktivitenin %14’ü idrarda bulunmuş ve %71’i 120 saatte feçcslc atılmıştır. Bulunan toplam radyoaktivite dozun %56'sı ila %101'i arasında değişmiştir. Feçeste bulunan uygulanan radyoaktivitenin ortalama %5‘i paklitaksel olmuş, özellikle 6a- hidroksipaklitaksel olmak üzere metabolitler dengeyi sağlamışlardır.

Doğrusallık Doğrusal Olmayan Durum:

Artan dozlarda uygulanan 3 saatlik infüzyonlar doğrusal olmay an famıakokinetik sonuçlar vermiştir. 135 mg.'nr lik doz % 30 artırılarak 175 mg/m" ye çıkartıldığı zaman Cmaks vc eğri altındaki alan (EAA) değerleri sırasıyla % 75 ve % 81 artmıştır.

Tedavi gören hastalarda sistemik paklilaksclc verdiği cevaplar arasında çok fazla fark yoktur, çoklu tedavi kürlerinde paklitakselin biriktiğine dair herhangi bir bulgu yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

.1 -----v-;<ı. V—|ŞŞ~

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliğinin paklitaksel atılımı üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği : Paklitaksel 3-saallik inluzyonun atılımı ve toksisilesi, farklı derecelerde karaciğer yetmezliği olan 35 hasta üzerinde değerlendiril­miştir. Normal bilirubin düzeyli hastalara oranla, bilirubin seviyesi normal üst sınırın (NÜS) < 2 katı olan hastalarda uygulanan 175 mg/m‘ plazma paklitaksel maruziyeti artmıştır, ancak, toksisite sıklığında veya seviyesinde herhangi bir belirgin artış görülmemiştir. Serum toplam bilirubin > 2 kat NÜS olan 5 hastada istatistiksel açıdan belirgin olmayan düzeyde ciddi miyelosupresyon. daha da azaltılmış bir dozda (110 mg/rrr) görülmüş, ancak plazma maruziyetinde herhangi bir artış gözlenmemiştir (Pozoloji ve uygulama şekli- karaciğer yetmezliği ve özel kullanım uyarılan ve önlemleri- karaciğer yetmezliği bölümlerine bakınız).

53. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Paklitakselin karsinojenik potansiyeli incelenmemiştir. Paklitakselin in vifro (insan lenfositlerinde kromozom aberasyonları) ve in vivo (farelerde mikıonukleus testi) olarak klastojen olduğu gösterilmiştir. Paklitaksel Ames Testinde ya da CHO/HGPRT gen mutasyon tayininde mutajenik değildir. Paklitaksel alan sıçanlarda fertilitede azalma ve implantasyon sayısında ve canlı fetus sayısında azalma görülmüştür. Paklitakselin organojenez sırasında tavşanlarda ve embriyotoksik ve fetotoksik olduğu da gösterilmiştir

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. y ardımcı maddelerin listesi

Sitrik asit anhidrat

Polioksil kastor yağı

Dehidrale alkol USP %49.7 (h/h)

6.2. geçimsizlikler

Seyreltilmemiş konsantrenin plastize edilmiş PVC ekipmanı veya inlûzyon için solüsyon hazırlamak amacıyla kullanılan cihazlar ile temasından kaçınılmalıdır. Hastanın, PVC inlûzyon torbalan veya setlerinden süzülen DEHP [di-(2-etilheksil)fıtalat] maruziyetini en aza indirmek için seyreltilmiş paklitaksel çözeltileri şişelerde (cam, polipropilcn) veya plastik torbalarda (polipropilen, poliolefın) saklanmalı ve polictilen-astarlı uygulama setleriyle uygulanmalıdır.

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6 da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmama! ıdır

6.3. raf ömrü

Açılmamış flakon : 24 ay

Dekstroz veya Serum Fizyolojik Çözeltisi ile seyreltildikten sonra 25°Cnin altındaki oda sıcaklığında 72 saat süreyle fiziksel ve kimyasal stabililesini korur. Seyreltildikten sonra 2–8°C'da 24 saat süreyle fiziksel, kimyasal vc mikrobiyolojik stabilitesini ko­rur.

İlk kullanımdan soma çoklu iğne girişlerini takiben kullanılmayan konsantre, mikrobiyal. kimyasal ve lîziksel stabİlitcsinİ 25pCnin altında 28 güne kadar ışıktan korunmak şartıyla korur.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25 ''C'ııin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

İşıktan korumak için orijinal kutusunda saklayınız.

Açılmamış ANZATAN fiakonları orijinal ambalajında 25"C altında saklanırsa ambalajın üzerindeki tarihe kadar stabil kalır. Buzdolabında saklanan açılmamış flakonlarda oda sıcaklığına ulaşınca biraz çalkalamayla çözünen bir tortu oluşur. İlacın kalitesi bundan etkilenmez. Eğer çözelti bulanıksa ya da tortu çözülmüyorsa o llakon atılır. Dondurulan üründe olumsuz bir etki oluşmaz.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği:

ANZATAX 30 ıng/ 5 mİ Enjcktabl Çözelti: 1 çoklu doz llakonluk ambalajda.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler anzatax sitotoksik bir anlikanser ilacıdır ve dikkatle kullanılmalıdır. çözelti seyreltmeleri özel alanlarda sorumlu personel tarafından aseptik koşullarda yapılmalıdır. eldiven kullanılmalıdır. deri ve mukoz mcmbranlarla temas etmemesi için gereken önlemler alınmalıdır. eğer anzatax deriyle temas ederse derhal su ve sabunla yıkanmalıdır. mukoz membranlarla temas ederse bol suyla yıkanmalıdır. lokal maruziyeti takiben karıncalanma, yanma ve kızarıklık görülmüştür. i̇nhalasyonu takiben dispne. göğüs ağrısı, gözlerde yanma, boğazda yanma ve bulantı rapor edilmiştir. ekstravazasyon ihtimaline karşı, ilaç uygulanması sırasındaki muhtemel infilrrasyon için infüzyon bölgesmin yakından izlenmesi önerilir.

AN7.ATAX mikropor membranı 0.22 mikron’dan büyük olmayan in-line filtre ile uygulanmalıdır. PVC kaplı tübün giriş ve çıkış ağzının kısa tutulduğu filtre sistemlerinde önemli DEHP sızıntısı olmamaktadır.

ANZATAX infüzyondan önce % 0.9 sodyum klorür enjeksiyonu. % 5 dekstroz enjeksiyonu, % 5 dekstroz ve % 0.9 sodyum klorür enjeksiyonu ya da % 5 dekstrozlu Ringer çözeltisi ile final konsantrasyon 0,3–1,2 mg/mL olacak şekilde aseptik tekniklerle seyreltilmclidir.

Çözelti hazırlandıktan sonra formülün taşıyıcı maddesine bağlı olarak dumanlı bir görünüm alabilir. Mikropor membranı 0.22 mikron’dan küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır. Bir in-line filtre içeren IV tüpünden geçen çözeltide önemli bir polens bir potens kaybı kaydedilmemiştir.

AN7ATAX çözeltileri cam, polipropilen ve poliolefin kaplarda hazırlanmalı ve sak lanın alıdır. Polietilen line’h olanlar gibi PVC içermeyen uygulama setleri kullanılmalıdır.

Seyreltilmiş çözeltileri, oda sıcaklığında (yaklaşık 25 °C) ve oda ışığında 72 saat kimyasal ve fiziksel olarak stabil kalır.

Mikrobiyolojik açıdan seyreltilmiş çözelti hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa. 2–8°C'de 24 saat saklanabilir.

İlk kullanımdan sonra, çoklu iğne girişlerini takiben kullanılmayan konsantre mikrobiyaL kimyasal ve fiziksel stabilitesini 25°C‘nin altında 28 güne kadar ışıktan korunmak şartıyla korur.

Önerilen 3 saatlik infuzyon programı uzatıldığında nadiren çökme bildirilmiştir. Çökmeye neden olabileceğinden, aşırı çalkalama, vibrasyon veya sallamadan kaçınılmalıdır. Kullanımdan önce infuzyon setleri geçimli bir seyreltici ile çalkalanmalıdır.

Flakon tıpasının çökmesine ve dolayısıyla sterilİtenin bozulmasına yol açabileceklerinden Chemo-Dispensing Pin aleti ya da sivri uçlu benzer aletler kullanılmamalıdır.

Uygun kullanım ve antikanser ilaçların atılması ile ilgili prosedürler göz önünde bulundurulmalıdır.

Cilt maruz.iyeti riskini en aza indirmek için ANZATAX 100 mg/16.7 mİ infuzyon için konsantre çözeltiyi kullanırken her zaman sıvı ve hava geçirmez eldiven giyiniz. Buna klinik servislerde, eczanelerde, depolarda ve evde sağlık servislerinde yapılan ambalajın açılması ve inceleme, tesis içinde taşıma, dozun hazırlanması ve uygulanması gibi işlemler dahildir.

Kullanılmamış olan lininler ya da atık materyaller „Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve ‘‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği“ ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

ORNA İlaç Tekstil Kimyevi Maddeler Sanayi ve Dış Ticaret Ltd.Şti.

Fatih Sultan Mehmet Cad.Yayabeyi Sok. Arın Iş Merkezi

No: 974–5–6 Kavacık- İSTANBUL

8. ruhsat numarasi (lari)

13.09.1999– 106759

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 13.09.1999

Ruhsat yenileme tarihi: