ANZATAX 100MG/16.7ML İNFÜZYON İÇIN KONSANTRE ÇÖZELTI - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

ANZATAX 100 mg/16.7 mİ Infüzyon İçin Konsantre Çözelti

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Paklitaksel 6 mg/ml

Susuz etanol 393mg/ml

Polioksil kastor yağı 527mg/ml

i

Diğer yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Enjeksiyonluk çözelti

Berrak, renksiz ila açık san viskoz çözelti, görsel incelemede esasen partikül madde yoktur.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Över Kanserinde

Paklitaksel,

Meme kanserinde

Erken evre adjuvan tedavide:

Birinci basamak tedavide:

– Antrasiklin tedavisinin uygun olduğu hastalarda bir antrasiklinle kombine olarak veya

– Antrasiklin tedavisinin uygun olmadığı hastalarda tek ajan olarak veya

– HER-2’si kuvvetli pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) olduğu immunohistokimyasal yöntem ile tayin edilen hastalarda trastuzumab ile kombine olarak endikedir.

İkinci basamak tedavide:

Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanserinde (NSCLC)

Paklitaksel. küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin birinci basamak tedavisinde küratif cerrahi müdahale veya radyasyon tedavisi almayacak hastalarda bir platin bileşiği ile kombine olarak endikedir.

Kaposi Sarkomada

AIDS’e bağlı Kaposi Sarkoma’nın ikinci basamak tedavisinde endikedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekliciddi aşın duyarlılık reaksiyonlannın riskini azaltmak için anzatax uygulamasından önce bütün hastalara ön tedavi yapılmalıdır. bu tür bir ön tedavi paklitaksel uygulamasından yaklaşık 6 ve 12 saat önce oral olarak veya yaklaşık 30 ila 60 dakika önce i.v. olarak 20 mg deksanıetazon (veya eşdeğeri), 30 ila 60 dakika önce i.v. olarak 50 mg difenhidramin (veya eşdeğeri) ve 30 ila 60 dakika önce 300 mg simetidin veya 50 mg ranitidin’den oluşabilir.

Daha sonraki paklitaksel dozları, solid tümörü olan hastalarda nötrofil sayısı > 1,500 hücre/mm3 ve trombosit sayısı > 100,000 hücre/mm3 (Kaposi sarkomah hastalarda<1000 hücre/mm3) olana kadar uygulanmamalıdır. Ciddi nötropeni (<500 hücre/mm3) ya da ciddi periferal nöropati gelişen hastalarda daha sonraki ilaç uygulamalarında doz % 20 azaltılmalıdır. Nörotoksisite insidansı ve nötropeni şiddeti doz ile artar.

İlerlemiş veya melastatik över kanserinde

Kombinasyon tedavisi: Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik I.V. infüzyonla 175 mg/nT dozunda uygulanır. Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik I.V. infüzyonla 135 mg/m2Tik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir. Bir platin bileşiği ile kombine edilerek kullanılacak ise paklitaksel platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek ajan tedavisi : Daha önceden kemoterapi görmüş hastalarda önerilen rejim her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m'dir.

Meme kanserinde

Adjuvan tedavi: Paklitaksel, antrasiklin ve siklofosfamid (AC) tedavisini takiben 4 kür olarak her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m2 dozunda uygulanır.

İlerlemiş veya metastatik meme kanserinin birinci basamak, kombinasyon tedavisi: paklitaksel, doksorubisin (50 mg/m ) ile kombine kullanılırken doksorubisinden 24 saat sonra verilmelidir. Önerilen paklitaksel dozu her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 220 mg/m2’dir.

Paklitakselin trastuzumab ile kombine kullanımında tavsiye edilen dozu, kürler arasında 3 hafta bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m2dır. Paklitaksel infüzyonuna trastuzumabın ilk dozunu izleyen gün , önceki trastuzumab dozu iyi tolere edilmişse trastuzumabm daha sonraki dozlarının hemen ardından başlanabilir.

Metastatik meme kanserinin tek ajan tedavisi: Her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m olarak uygulanır.

Haftalık dozlama: Paklitaksel içeren ilaçlar meme kanseri tedavisinde 80–100 mg/m dozunda haftada bir kullanılabilir.

Pre-medikasyon, paklitaksel uygulamasından 30 dakika önce intravenöz deksametazon sodyum fosfat enjeksiyonu (deksametazon 8 mg) ve ranitidin hidroklorür enjeksiyonu (ranitidin 50 mg) veya famotidin enjeksiyonu (famotidin 20 mg) ve difenhidramin hidroklorür tablet (difenhidramin hidroklorür 50 mg) içerecek şekilde tamamlanmalıdır.

Deksametazonun başlangıç dozu 8 mg’dır. Bir sonraki uygulamaya kadar klinik olarak anlamlı herhangi bir aşın duyarlılık reaksiyonu bildirilmemişse, devam eden haftada, deksametazon dozu önceki haftanın yansı (4 mg) olacak şekilde azaltılır. Devam eden haftalarda klinik olarak belirgin bir aşın duyarlılık reaksiyonu bildirilmez ise; minimum doz 1 mg olana kadar, doz önceki haftanın yarısı olacak şekilde azaltılır.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde

Kombinasyon tedavisi: Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik I.V. infuzyonla 175 mg/m dozunda uygulanır. Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik I.V.infüzyonla 135 mg/mlik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir. Bir platin bileşiği ile kombine edilerek kullanılacak ise paklitaksel platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek ajan tedavisi: Paklitaksel 175–225 mg/m" dozunda her 3 haftada bir 3 saatlik I.V. infuzyonla uygulanır.

AIDS'e bağlı Kaposi sarkomunda

İkinci basamak tedavi: Kürler arasında 3 hafta ara bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 135 mg/m paklitaksel ya da kürler arasında 2 hafta ara bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 100 mg/m paklitaksel uygulanır (doz yoğunluğu 45–50 mg/m7hafta).

HIV hastalıkları ilerlemiş hastalarda gözlenen immunosupresyona dayanarak, bu hastalarda aşağıdaki modifikasyonlar önerilir:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite riski (özellikle III. – IV. derece miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infuzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlaması aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

Hastalar miyelosupresyon ön bulgulan bakımından yakından izlenmelidir.

Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalar için Önerilen Doz

3 ve 24 saatlik infuzyonlar için verilen bilirubin seviye kriterleri arasnıdaki farklılıklar klinik çalışma dizaynındaki farklılıklardan dolayıdır.

b Tavsiye edilen dozlar tedavinin ilk kürü içindir; daha sonraki kürlerde yapılacak doz azaltması bireysel toleransa göre yapılmalıdır.

NÜS= Normal üst sınır

Pediyatrik popülasyon: Paklitakselin 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon: Paklitakselin yaşlılarda kullanımı ile ilgili sınırlı veri mevcuttur (bkz; bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, Geriyatrik Kullanım}.

4.3. kontrendikasyonlar

Paklitaksele veya özellikle polioksil kastor yağı olmak üzere diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

Paklitaksel, gebelik ve laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.6).

Ayrıca başlangıç nötrofıl sayısı 1,500 hücre/mm3den düşük solid tümörü olan hastalarda ve başlangıç ya da takip eden nötrofil sayımları 1000 hücre/mm3den düşük olan AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan hastalarda da kontrendikedir.

Kaposi sarkomunda; tekrarlayan, ciddi ve kontrol altına alınmayan enfeksiyonların görüldüğü hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

ANZATAX kanser kemoterapi ilaçlarının kullanımında deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır. Önemli aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişebileceğinden uygun destekleyici ekipmanların bulundurulması gerekir.

ANZATAX seyreltilerek infuzyon şeklinde uygulanmalıdır.

ANZATAX ile tedaviden önce hastalara kortikosteroidler, antihistaminikler ve H2 antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır (bkz; bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

ANZATAX sisplatin ile kombine olarak verildiği zaman sisplatinden önce verilmelidir.

Anafilaksi ve Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları

Anafilaksi ve ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları, paklitaksel alan hastalarda yaygın olarak oluşmuştur. Bu reaksiyonlar muhtemelen histamine bağlıdır. Ön tedaviye rağmen hastalarda nadiren ölümcül reaksiyonlar görülmüştür. Tüm hastalara kortikosteroidler, antihistaminikler ve H2 antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır.

Ciddi aşın duyarlılık reaksiyonu görülürse ANZATAX infüzyonu derhal kesilmeli ve hastaya bir daha ANZATAX uygulanmamalıdır. Yüz ve boyunda kızarıklık, deri reaksiyonları, taşikardi, dispne ve hipotansiyon gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları ANZATAX tedavisinin kesilmesini genellikle gerektirmeyebilir, ancak dikkatli olunması gerekir.

r

Hematolojik Toksisite

Kemik iliği supresyonu (özellikle nötropeni) doza ve uygulanan programa bağlıdır ve doz sınırlayan toksisitedir. ANZATAX ile tedavi sırasında sık sık kan sayımı yapılmalıdır.

Başlangıç nötrofil sayısı 1500 hücre/mm3den az (Kaposi sarkomu olan hastalarda 1000 hücre/mm3den az olduğunda) olan hastalara ANZATAX uygulanmamalıdır.

ANZATAX ile yapılan bir kür tedavi sırasında ciddi nötropeni (500 hücre/mm3den az) gelişmesi halinde sonraki kürlerin dozunun % 20 azaltılması önerilir.

Ağır Kalp İletim Anormallikleri

Tedavi sırasında ender olarak ağır iletim anormallikleri kaydedilmiştir. ANZATAX uygulanması sırasında ciddi iletim anormallikleri gelişirse uygun tedavi uygulanmalı ve daha sonra ANZATAX uygulandığında devamlı olarak elektrokardiy­ografik gözlem yapılmalıdır.

Kardiyovasküler Toksisite

Paklitaksel uygulanması sırasında hipotansiyon, hipertansiyon ve bradikardi gözlenmiştir;

Hastalar genellikle asemptomatiktir ve çoğunlukla tedavi gerekmez. Ciddi vakalarda, doktorun kararı doğrultusunda paklitaksel infüzyonlannın kesilmesi ya da ara verilmesi gerekebilir. Özellikle paklitaksel infüzyonunun ilk saatlerinde hayati bulguların sık sık gözlenmesi önerilir. Ciddi iletim anormallikleri olan hastalar dışında, devamlı elektrokardiy­ografik monitorizasyon gerekmez.

Paklitaksel, metastatik meme kanserinin birinci basmak tedavisinde trastuzumab veya doksorubisin ile kombine kullanıldığında kardiyak fonksiyonların izlenmesi tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Paklitakselin söz konusu kombinasyonları ile tedavi düşünüldüğünde hastalar kardiyak geçmiş, fiziksel muayene, EKG, ekokardiyogram ve/veya MUGA incelemelerini kapsayan temel kardiyak değerlendirmeye tabi tutulmalıdırlar. Kardiyak fonksiyon, tedavi süresince her 3 ayda bir devamlı olarak izlenmelidir. İzleme kardiyak bozukluk gelişen hastaların tespit edilmesine yardımcı olabilir. Tedaviyi gerçekleştiren doktor tarafından ventriküler fonksiyon değerlendirmesinin sıklığına karar verilirken, uygulanan antrasiklinin kümülatif dozu (mg/m2) dikkatle değerlendirmelidir. Testlerde kardiyak fonksiyonda bozulma görülürse, bu asemptomatik olsa dahi, geri dönüşümsüz kardiyak hasar oluşması potansiyeline karşı tedaviye devam edilmesi halinde sağlanacak klinik yararlar, tedaviyi gerçekleştiren doktor tarafından dikkatlice değerlendiril­melidir. Eğer tedaviye devam edilmesine karar verilirse kardiyak fonksiyon daha sık izlenmelidir (öm.her 1–2 siklus).

Sinir Sistemi

Her ne kadar periferal nöropati insidansı yüksek olsa da ciddi semptomlar nadiren ortaya çıkar. Ciddi vakalarda, daha sonraki tüm paklitaksel kürlerinde dozun % 20 azaltılması önerilir. ANZATAX etanol içerir ve bütün hastalarda etanolün merkezi sinir sistemi (MSS) üzerine olası etkileri ve diğer etkileri dikkate alınmalıdır. Çocuklar etanolün etkilerine yetişkinlerden daha duyarlı olabilir (Uyan ve önlemler için Pediyatrik Kullanım bölümüne bakınız).

Enjeksiyon yeri Reaksiyonu

Ekstravazasyona sekonder reaksiyonlar dahil, enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olmuş ve eri tem, yumuşaklık, deride renk değişmesi ya da enjeksiyon yerinde kabarıklık şeklinde kendini göstermiştir. Bu reaksiyonlar 24-saatlik infuzyonla 3-saatlik infuzyonda olduğundan daha sık gözlenmiştir. Farklı bir yerde farklı bir bölgeye paklitaksel uygulanmasını takiben daha önce ekstravazasyon olan bir yerde deri reaksiyonlarının reküre etmesi, yani “tekrarı” nadiren rapor edilmiştir. Flebit, selülit, indurasyon, deride eksfolyasyon, nekroz ve fibroz gibi daha ciddi olaylar paklitaksel güvenlilik çalışmasında ender olarak bildirilmiştir. Bazı vakalarda enjeksiyon yeri reaksiyonları ya uzun süreli bir infüzyon sırasında ortaya çıkmış ya da bir hafta ila on gün geç görülmüştür.

Halen ekstravazasyon reaksiyonları için bilinen spesifik bir tedavi yoktur. Ekstravazasyon olasılığı bulunduğundan, ilaç uygulanması sırasmda infüzyon yerinin yakından gözlenerek infîltrasyon olasılıklarının kontrol edilmesi önerilir.

Karaciğer Yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite riski (özellikle III. – IV. derece miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlaması “Pozoloji ve uygulama şekli ’’ bölümündeki tabloda verilmiştir.

Hastalar miyelosupresyon ön bulguları bakımından yakından izlenmelidir.

Paklitaksel kronolojik sıralamasından bağımsız şekilde akciğerlerdeki radyoterapiyle kombinasyon halinde, interstisyel pnömoni gelişimine yol açabilir.

i i

KS hastalarında, ciddi mukozit seyrek görülmektedir. Ciddireaksiyonlar oluşursa, paklitaksel dozu %25 azaltılmalıdır.

Psödomembranöz kolit, eşzamanlı antibiyotik tedavisi uygulanmayan hastalar da dahil olmak üzere, nadir olarak bildirilmiştir. Paklitaksel tedavisi sırasında veya kısa süre sonra oluşan ciddi veya sürekli diyare vakalarının ayırıcı tanısında bu reaksiyon dikkate alınmalıdır.

Pediyatrik kullanım

Paklitakselin pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır. Paklitakselin 3 saatlik intravenöz infüzyonla 350 mg/nrden 420 mg/m ye kadar giden dozlarda uygulandığı bir klinik çalışmada MSS toksisitesi raporları (nadiren ölümle bağlantılı) alınmıştır. Çok büyük olasılıkla toksisite kısa bir infüzyon süresinde verilen paklitaksel taşıyıcısındaki etanol komponentinin yüksek dozu ile ilişkilidir. Antihistaminlerin eşzamanlı kullanımı bu etkiyi yoğunlaştırabilir. Paklitakselin kendisinin direkt bir etkisinin olabileceği de göz ardı edilememekle birlikte, bu çalışmada kullanılan yüksek dozlar (önerilen yetişkin dozunun iki katından daha fazla) paklitakselin bu popülasyondaki güvenliliği değerlendirilirken dikkate alınmalıdır.

Geriyatrik Kullanım

İleri derecede yumurtalık kanseri, meme kanseri veya NSCLC tedavisinin güvenliğini ve etkinliğini değerlendiren sekiz klinik çalışmada paklitaksel alan 2228 hasta ve adjuvan meme kanseri çalışmasında paklitaksel alacak şekilde randomize edilen 1570 hasta arasında 649 hasta (%17) 65 yaş veya üzerinde, bunlardan 49’u da (%1) 75 yaş veya üzerindedir. Çalışmaların çoğunda, ciddi miyelosupresyon yaşlı hastalarda daha sık görülürken, bazı çalışmalarda ciddi nöropati yaşlı hastalarda daha yaygın olmuştur. NSCLC ile ilgili iki klinik çalışmada, paklitaksel ile tedavi edilen yaşlı hastalarda kardiyovasküler olayların görülme sıklığı daha yüksek olmuştur. Etkinlikle ilgili tahminler, yaşlı ve genç hastalarda aynı gibi görünür, ancak çalışmaya katılan yaşlı hastaların sayısının düşük olması nedeniyle karşılaştırmalı etkinlik kesin olarak belirlenememiştir. Yumurtalık kanserinin tedavisiyle ilgili bir çalışmada, yaşlı hastalar, genç hastalara oranla daha düşük bir ortalama hayatta kalma oram sergilemiş, ancak diğer etkinlik parametrelerinin hiçbiri genç grubun lehinde olmamıştır.

ANZATAX alkol içerir (yaklaşık % 49.7 etanol), her ortalama doz 21 gram alkol içerir, bu da her doz için 740 mİ bira ( %3.5 vol) ve 190 mİ şaraba (%14 vol) eşdeğerdir. Bu ilaç alkolik hastalar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çcuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

Bu ilacın yardımcı maddelerinden biri olan kastor yağı (%50 polioksietillenmiş kastor yağı), şiddetli aşın duyarlılık reaksiyonlanna yol açabilir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Başka ilaçların paklitaksel üzerindeki etkisi:

Sisplatin

Klinik kombinasyon çalışmalarında paklitakselin sisplatinden ÖNCE uygulanması ile karşılaştırıl­dığında, paklitaksel sisplatinden SONRA verildiği zaman, daha belirgin miyelosupresyon ve paklitaksel klerensinde yaklaşık % 33 azalma görülür.

Sitokrom P450 2C8 ve 3A4 Substratları, İndüldeyicileri ve İnhibitörleri

Paklitaksel metabolizması ve sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4 tarafından katalize edilir. Paklitaksel bilinen sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4 substratları, inhibitörleri (eritromisin, fluoksetin, gemfibrozil) ya da indükleyicileri (rifampisin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) ile eşzamanlı uygulandığı zaman dikkatli olunmalıdır.

İn vitro olarak, paklitakselin 6a-hidroksipakli­taksele metabolize olması bazı ajanlarca (ketokonazol, verapamil, diazepam, kinidin, deksametazon, siklosporin, teniposid, etoposid ve vinkristin) inhibe edilmiş, ama kullanılan konsantrasyonlar normal terapötik dozları takiben in vivo olarak bulunanları geçmiştir. Testosteron, 17a-etinil estradiol, retinoik asit, montelukast ve CYP2C8’in spesifik bir inhibitörü olab quercetin de in vitro 6a-hidroksipakli­taksele oluşumunu inhibe etmiştir. Paklitakselin farmakokinetiği CYP2C8 ve/veya CYP3A4 substratları, indükleyiciler ya da inhibitörleri olan komponentlerle etkileşmeler sonucu in vivo olarak da değiştirilebilir.

Simetidin

Paklitakselin klerensi ön tedavi olarak uygulanan simetidinden etkilenmez.

Paklitakselin başka ilaçlar üzerindeki etkisi:

Doksorubisin

Paklitaksel doksorubisinden ÖNCE ve önerilenden daha uzun infüzyon süreleri kullanılarak uygulandığı zaman, kombine paklitaksel ve doksorubisin kullanımı ile daha derin nötropenik ve stomatit episodlan ile karakterize sıra etkileri gözlenmiştir (paklitaksel 24 saatte, doksorubisin 48 saatte uygulanmıştır). Doksorubisinin (ve aktif metaboliti doksorubisinolün) plazma seviyeleri paklitaksel ve doksorubisinin kombine uygulanması ile artabilir. Ancak, bolus doksorubisin ve 3-saatlik paklitaksel infüzyonu uygulanarak yapılan bir çalışmanın verilerinde toksisite patemi üzerinde sıranın bir etkisine rastlanmamıştır.

Paklitakselin metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde önerilen dozlaması, paklitaksel ve doksorubisin yakın aralıkla, uygulandıklarında doksorubisinin ve aktif metabolitlerinin eliminasyonu azalabileceğinden, doksorubisinden 24 saat sonrada.

Epirubisin

Literatürdeki raporlar, bir epirubisin metaboliti olan epirubisinolün plazma seviyelerinin, paklitaksel ve epirubisin kombine halde kullanıldığında artabileceğini öne sürmektedir. Artan epirubisinol plazma seviyelerinin klinik önemi bilinmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Referans dokümanlarda ek bilgi mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon

Referans dokümanlarda ek bilgi mevcut değildir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: d.

I

I.

Paklitakselin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

ANZATAX gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, ANZATAX ile tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdırlar. Eğer ANZATAX gebelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken gebe kalırsa hasta muhtemel tehlike konusunda bil gilendirilmelidir.

Doğurganlık çağındaki kadın ve erkek hastalar ve /veya partnerleri, paklitaksel tedavisinden sonra en az 6 ay doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Erkek hastalar kısırlık olasılığından dolayı paklitaksel tedavisinden önce spermlerin saklanması konusunda tavsiye almalıdır.

Paklitaksel gebe bir kadma verildiğinde fetusa zarar verebilir. Paklitakselin embriyo ve fetus üzerinde toksik olduğu tavşanlarda ve fertiliteyi azalttığı da sıçanlarda gösterilmiştir. Gebe kadınlarda yapılmış çalışma yoktur.

Paklitakselin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Paklitaksel ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Paklitakselin fertiliteyi azalttığı sıçanlarda gösterilmiştir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ANZATAX etanol içerdiği için MSS üzerine olası etkisi ve diğer etkileri göz önünde tutulmalıdır. Ciddi aşın duyarlılık reaksiyonlarının riskini azaltmak için verilen ön tedavilerin MSS üzerinde yapabileceği muhtemel etkiler dikkate alınmalıdır.

Hastalar araç ve makine kullanılırken bu konularda dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Yan etkilerin sıklığı ve şiddeti paklitaksel tedavisi alan, över, meme, küçük hücreli olmayan akciğer veya Kaposi sarkomu hastalarında genellikle benzer olmuştur. Ancak AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan hastalarda daha sık ve şiddetli hematolojik toksisite, enfeksiyonlar (fırsatçı enfeksiyonlar* dahil) ve ateşli nötropeni görülebilir. Bu hastalar daha düşük doza ve destekleyici tedaviye gereksinim duyabilir.

Kaposi sarkoma hastalarında, solid tümörü olan hastalara kıyasla karaciğer fonksiyon testlerindeki yükseklikler ya da renal toksisite görülme sıklığı daha yüksektir.

* Cytomegalo virüs, Herpes simplex, Pneumocystis carini, M. Avium intracellulare, özofageal kandidiyazis, kriptosporidiyozis, kriptokokal menenjit ve lökoensefalopati

Klinik Deneyimde ve Pazarlama Sonrası Deneyimde Bildirilen İstenmeyen Yan Etkiler

Aşağıdaki sıklık gruplan kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100);

seyrek (> 1/10.000 ila <1 /1000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Çok yaygın: Enfeksiyon

Yaygın olmayan: Septik şok

Bilinmiyor: Kriptokokal menenjit, sepsis, lökoensefalopati, fırsatçı enfeksiyon, cytomegalo virüs enfeksiyonu, pneumocystis carinii enfeksiyonu, mycobacterium avium kompleks enfeksiyonu, özofageal kandidiyazis, kriptosporidial gastroenterit, pnömoni, Herpes simplex, idrar yolu enfeksiyonu, üst solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit, rinit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Kemik iliği yetmezliği, kanama, nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni

Seyrek: Febril nötropeni

Bilinmiyor: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom, hematotoksisite, platelet sayısında azalma

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları, kızarma

Yaygm olmayan: Solunum sıkıntısı, anjiyoödem, genel ürtiker

Bilinmiyor: Anafılaktik şok, anafilaktik reaksiyon (fatal sonuçlanabilen)

Bilinmiyor: Anoreksi

Bilinmiyor: Konfüzyonel durum

i

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nörotoksisite, periferal nöropati, anormal görsel uyarılmış potansiyeller

Bilinmiyor: Grand mal nöbet, otonomik nöropati, ensefalopati, konvülziyon, periferal motor nöropati, sersemlik, koordinasyon anormalliği, hipertoni, parestezi, baş ağrısı, uykusuzluk

Bilinmiyor: Optik sinir bozukluğu, gözde kıvılcım çakması, fotopsi, görsel yüzen cisimcikler

Bilinmiyor: İşitme kaybı, ototoksisite, vertigo, kulak çınlaması

Çok yaygm: Anormal elektrokardiyogram

Yaygm: Bradikardi

Yaygm olmayan: Miyokardiyal enfarktüs, kardiyomiyopati, ventriküler taşikardi, atriyoventriküler blok ve taşikardi

Bilinmiyor: Ventriküler yetmezlik, kardiyak yetmezlik, konjestif kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon, ej eksi yon fraksiyonunda azalma, subraventriküler taşikardi, iletim bozukluğu, ekstrasistoller, sinüs bradikardi, elektrokardiyogram repolarizasyon anormalliği

Çok yaygın: Hipotansiyon

Yaygın olmayan: Tromboz, hipertansiyon, tromboflebit

Bilinmiyor: Şok, filebit

Bilinmiyor: Solunum yetmezliği, pulmoner embolizm, pulmoner fibröz, intersitisyel akciğer hastalığı, radyasyon pnömonisi, dispne, akciğer zarında efüzyon, burun kanaması, öksürük

Çok yaygın: Karın ağnsı, diyare, bulantı, kusma

Bilinmiyor: Barsak tıkanması, barsak perforasyonu, mezenterik tromboz, iskemik kolit, pankreatit, psödomembranöz kolit, nötropenik enterokolit, asit, özofajit, mukozal enflamasyon, kabızlık

Yaygm: Aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin fosfatazmda artış, karaciğer fonksiyon testi anormalliği

Yaygın olmayan: Kan bilirubininde artış

Bilinmiyor: Hepatik nekroz (fatal sonuçlanabilen), hepatik ensefalopati (fatal sonuçlanabilen)

Çok yaygın: Alopesi

Yaygın: Cilt ve tırnak değişiklikleri

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfoliyatif dermatit, ürtiker, recall fenomeni, ciltte dökülme, ciltte fibröz, selülit, kaşıntı, döküntü, eritem, onikoliz, akne

Çok yaygın: Artralji, miyalji

Yaygm olmayan: Bel ağrısı

Bilinmiyor: Ekstremitelerde ağrı

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği, böbrek toksisitesi

Yaygm: Ekstravazasyon, enjeksiyon bölgesi reaksiyonu, lokalize ödem, ağa, dokuda sertleşme, yumuşaklık, ciltte renk değişimi, titreme, zedelenme

Bilinmiyor: Dehidrasyon, pireksi, ödem, göğüs ağrısı, hiperhidroz, asteni, kırıklık

Bilinmiyor: Kan kreatinin seviyesinde yükselme

Başka türlü belirtilmediği sürece, aşağıdaki tartışma klinik çalışmalarda tek-ajan paklitaksel ile (135 veya 175 mg/m2) dozlarından biriyle ve 3 veya 24 saatlik uygulamayla) tedavi edilen solid tümörleri olan 812 hastanın genel güvenlilik veritabamnı yansıtmaktadır.

Hematolojik toksisite: Paklitaksel’in doz kısıtlayıcı en önemli toksisitesi kemik iliği süpresyonudur. En önemli hematolojik toksisite olan nötropeni doza ve plana bağlı olmuş ve genellikle hızla reversibl olmuştur. Ciddi nötropeni (< 500 hücre/mm3) 24-saatlik infüzyonla 3– saatlik ile olduğundan daha sık görülmüştür; infüzyon süresinin miyelosupresyon üzerindeki etkisi dozdan daha fazla olmuştur. Nötropenide kümülatif ilaç alımı ile artış olmamıştır ve daha önce radyasyon tedavisi görmüş hastalarda daha sık veya daha şiddetli olarak ortaya çıkmamıştır.

Enfeksiyon episodlan çok yaygın olarak gözlenmiş ve bütün hastaların % l’inde fatal olmuştur ve bunlara sepsis, pnömoni ve peritonit dahildir. İdrar yolu enfeksiyonları ve üst solunum yolu enfeksiyonları en sık rapor edilen enfeksiyöz komplikasyonlar olmuştur. İleri HIV hastalığı ve kötü prognozlu AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan immun sistemi baskı altında bulunan hasta popülasyonunda hastaların % 6l’inde en az bir fırsatçı enfeksiyon rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni gelişen hastalarda G-CSF dahil destek tedavisi kullanımı önerilir.

Hastaların yüzde yirmisinin trombosit sayımlan tedavideyken en az bir defa 100.000 hücre/mm3 ün altına düşmüştür, % 7’sinin trombosit sayımı en kötü <50.000 hücre/mm3 düzeyinde olmuştur. Kanama episodlan bütün kürlerin %4’ünde ve bütün hastaların % 14’ünde rapor edilmiştir, ama hemorajik episodlarm çoğunluğu lokalize olmuş ve bu olaylann sıklığı paklitaksel dozu ve planı ile bağlantısız bulunmuştur.

Nörolojik: Tek ajan paklitaksel alan hastalarda nörolojik belirtilerin sıklığı ve şiddeti genellikle doza bağlı olmuştur. Periferal nöropati sıklığı kümülatif dozla artmıştır. Parestezi genellikle hiperestezi şeklinde ortaya çıkar. Periferal nöropati bütün hastaların %1’inde paklitakselin kesilme sebebi olmuştur. Paklitaksel tedavisinin kesilmesi ile birlikte birkaç ay içinde sensor semptomlar iyileşmiş ve kaybolmuştur. Daha önceki tedaviler sonucu oluşmuş nöropatiler paklitaksel tedavisi için bir kontrendikasyon değildir. Literatürdeki seyrek anormal görme raporlan hastalarda inatçı optik sinir zararları olabileceğini hatırlatmaktadır.

Aşın duyarlılık reaksiyonlan (ADR): Bütün hastalara paklitakselden önce ön tedavi uygulanmıştır. Aşın duyarlılık reaksiyonlanmn şiddeti ve sıklığı paklitaksel dozu ve planından etkilenmemiştir. Bu ciddi reaksiyonlar sırasında en sık gözlenen semptomlar dispne, kızarma, göğüs ağnsı ve taşikardi olmuştur. Ayrıca karın ağnsı, ekstremitelerde ağrı, terleme ve hipertansiyon da bildirilmiştir. Özellikle kızarma ve döküntü gibi minör aşırı duyarlılık reaksiyonlan terapötik müdahale veya paklitaksel tedavisinin bırakılmasını gerektirmemiştir.

Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu: Enjeksiyon yeri reaksiyonlan genellikle hafif olmuş ve lokalize ödem, ağrı, eritem yumuşaklık, sertlik şeklinde kendini göstermiştir. Bazen ekstravazasyon, selülit ile sonuçlanabilir. Bazen ekstravazasyona bağlı olarak ciltte kabuklaşma ve soyulma bildirilmiştir. Aynca ciltte renk değişikliği de görülebilir. Bu reaksiyonlar 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik infüzyonla olduğundan daha sık görülmüştür. Bazı vakalarda enjeksiyon yeri reaksiyonunun ortaya çıkması ya uzun süreli bir infüzyon sırasında ortaya çıkmış ya da bir hafta ila 10 günlük bir gecikme görülmüştür.

Kardiyovasküler: Bütün hastaların % 12’sinde ve uygulanan bütün kürlerin % 3'ünde infüzyonun ilk 3 saat içinde hipotansiyon görülmüştür. Bütün hastaların % 3’ünde ve bütün kürlerin % l’inde infüzyonun ilk 3 saati içinde bradikardi gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda sinüs bradikardi, sinüs taşikardi ve prematüre vuruşlar gibi repolarizasyon anormallikleri şeklindeki elektrokardiyogram (EKG) değişiklikleri gözlenmiştir. Paklitaksel tedavisi süresince hastaların < % l’inde ciddi kardiyak iletim anormallikleri bildirilmiştir. Eğer hastalar belirgin iletim anormalliği geliştirirse, uygun tedavi uygulanmalı ve paklitaksel tedavisi süresince sürekli elektrokardiy­ografik izleme yapılmalıdır.

Gastrointestinal (GI) Toksisite: Bütün hastalarda çok yaygın olarak bulantı/kusma, diyare ve mukozit kaydedilmiştir. Mukozit plana bağlı olmuş ve 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik infüzyonla olduğundan daha sık görülmüştür.

Paklitaksel ile tek başına ve diğer kemoterapötik ajanlarla kombine olarak tedavi edilen hastalarda G-CSF’nin birlikte uygulanmasına rağmen nadiren nötropenik enterokolit (tiflit) gözlenmiştir.

Aşağıda tek ajan paklitaksel uygulanması ile (klinik çalışmalarda tedavi edilen 812 hasta) veya paklitaksel ile pazarlama sonrası deneyimde bildirilen yan etkiler verilmiştir.

Aşağıdaki sıklık gruplan kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle talimin edilemiyor)

Çok yaygın: Enfeksiyon

Yaygın olmayan: Septik şok

Seyrek: Pnömoni, sepsis

Çok yaygm: Miyelosupresyon, nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni, ateş, kanama Seyrek: Febril nötropeni

Çok seyrek: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom

Çok yaygm: Minör aşın duyarlılık reaksiyonları (daha çok kızarma ve döküntü)

Yaygm olmayan: Tedavi gerektiren belirgin aşın duyarlılık reaksiyonları (Örn; hipotansiyon, anjiyonörotik ödem, solunum sıkıntısı, genel ürtiker, ödem, bel ağnsı, titreme)

Seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar (fatal sonuçlar)

Çok seyrek: Anafilaktik şok

Çok seyrek: Anoreksi

Çok seyrek: Konfüzyonel durum

ç

Çok yaygın: nörotoksisite (genelde periferal nöropati)

Seyrek: Motor nöropati (minör distal zayıflık ile sonuçlanan)

Çok seyrek: Otonomik nöropati (paralitik ileus ve ortostatik hipotansiyon ile sonuçlanan), Grand mal nöbetler, konvülziyonlar, ensefalopati, sersemlik, baş ağrısı, ataksi

I

Çok seyrek: Geri dönüşlü optik sinir ve/veya görsel bozukluklar (skotomda kıvılcım çakması), özellikle önerilen dozdan daha yüksek dozlar alan hastalarda fotopsi ve görsel yüzen cisimcikler

Çok seyrek: Duyma kaybı, kulak çınlaması, vertigo, ototoksisite

Çok yaygın: Anormal EKG

Yaygın: Bradikardi

Yaygın olmayan: Kardiyomiyopati, asemptomatik ventriküler taşikardi, bigemineli taşikardi, AV blok ve senkop, miyokard enfarktüsü

Çok seyrek: Atriyal fibrilasyon, supraventriküler taşikardi

Çok yaygın: Hipotansiyon

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, tromboz, troınbofilebit

Çok seyrek: Şok

Seyrek: Dispne, akciğer zarında efüzyon, solunum yetmezliği, intersitisyel pnömoni, akciğer fibrosisi, pulmoner embolizm

Çok seyrek: Öksürük

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, mukoza enflamasyonu

Seyrek: Barsak tıkanması, barsak perforasyonu, iskemik kolit, pankreatit

Çok seyrek: Mezenterik tromboz, psödomembranöz kolit, özofajit, kabızlık, asit

i

Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek: Karaciğer nekrozu (fatal sonuçlanabilen), karaciğer ensefalopatisi (fatal sonuçlanabilen)

Çok yaygm Alopesi

Yaygın: Geçici ve hafif tırnak ve cilt değişiklikleri

Seyrek: Kaşıntı, döküntü, eritem, flebit, selülit, ciltte dökülme, nekroz ve fıbroz, radyasyon recall

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfolyatif dermatit, ürtiker, onikoliz (tedavi alan hastalar el ve ayaklarına güneş koruyucu sürmelidirler)

Bilinmiyor: Skleroderma

Çok yaygın: Artralji, miyalji

Yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (lokalize ödemi ağrı, eritem, dokuda sertleşme, nadiren ekstravazasyon selülit ile sonuçlanabilir)

Seyrek: Asteni, kırıklık, pireksi, dehidrasyon, ödem

Yaygm: AST (SGOT) değerlerinde ciddi yükselme, alkalin fosfataz değerlerinde ciddi yükselme

Yaygm olmayan: Bilirubin seviyelerinde ciddi yükselme

Seyrek: Kan kreatinin seviyelerinde yükselme

Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Elde Edilen Yan Etki Deneyimleri

Aşağıdaki tartışma sisplatin ile kombine olarak paklitaksel alan daha önce tedavi görmemiş över kanseri ya da NSCLC olan hastalar, En iyi Destekleyici Bakım ile birlikte tek ajan paklitaksel alan ameliyatın mümkün olmadığı NSCLC olan hastalar, adjuvan uygulamada doksorubisin/si­klofosfamid’den sonra paklitaksel alan meme kanserli hastalar, birinci basamak tedavi olarak paklitaksel ile birlikte trastuzumab alan metastatik meme kanserli hastalar ve AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan hastalan yansıtmaktadır. Aynca, pazarlama sonrası deneyimlerinde ya da diğer klinik çalışmalarda bildirilen nadir olaylar da tanımlanmıştır.

Paklitaksel ile birlikte sisplatin : Över kanseri tedavisinde birinci basamak kemoterapi olarak 3 saatlik infüzyon şeklinde paklitakseli takiben sisplatin ile tedavi edilen hastalarda, nörotoksisite, artralji/miyalji ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarının, siklofosfamidi takiben sisplatin ile tedavi edilen hastalara göre daha sık ve şiddetli görüldüğü bildirilmiştir. Miyelosupresyonun, 3 saatlik infüzyonla paklitakseli takiben sisplatin tedavisinde siklofosfamidi takiben sisplatin tedavisine göre daha seyrek ve hafif olduğu görülmüştür.

CA139–209 ve CA139–022’de nörotoksisitenin çapraz çalışma karşılaştırması, paklitaksel ve sisplatin 75 mg/m2’de ile kombine verildiğinde, 3 saatlik infüzyon ile 175 mg/m2 dozda paklitaksel ile ciddi nörotoksisite görülme sıklığı (%21) ,24 saatlik infüzyon ile 135 mg/m2 doza göre (%3) daha yaygın olduğunu göstermiştir.

Paklitaksel ile birlikte sisplatin tedavisi gören hastalarda, jinekolojik kanserlerin tedavisi sırasında tek başma sisplatin tedavisi ile kıyaslandığında böbrek yetmezliği riskinde artış görülebileceği bildirilmiştir.

Paklitaksel ile birlikte trastuzumab: Metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde tek ajan paklitaksele kıyasla paklitakselin trastuzumabla kombine olarak 3 saatlik infüzyonla uygulanması sonucu daha sık bildirilen advers etkiler (paklitaksel ve trastuzumab ile ilişkisine bakılmaksızın); kalp yetmezliği, enfeksiyon, titreme, ateş, öksürük, döküntü, artralji, taşikardi, diyare, hipertoni, epitaksi, akne, herpes simplex, kazara yaralanma, uykusuzluk, rinit, sinüzit ve enjeksiyon yeri reaksiyonudur. Sıklıklardaki farklılıklar paklitaksel/tras­tuzumab kombinasyon tedavisinin tek ajan paklitaksel tedavisine kıyasla daha fazla sayıda ve daha uzun süreli olmasından

kaynaklanıyor olabilir. Paklitaksel/tras­tuzumab kombinasyonu ve tek ajan paklitaksel tedavisinde ciddi yan etkiler benzer oranlarda bildirilmiştir.

Öncesinde antrasiklinle tedavi görmüş hastalarda paklitaksel/tras­tuzumab kombinasyonu tek ajan paklitaksel tedavisine kıyasla kardiyak disfonksiyonların ciddiyetinin ve sıklığının artmasıyla sonuçlanmıştır ve nadir de olsa ölümle ilişkilendiril­miştir. Bu nadir durumlar harici bütün tedavilerde hastalar uygun cevap vermektedir.

Paklitaksel ile birlikte doksorubisin : Metastatik meme kanserinde önceden tedavi edilmemiş ve kemoterapi almamış hastalarda paklitaksel ve doksorubisin kombinasyon tedavisinde konjestif kalp yetmezliği bildirilmiştir.

Miyokardiyal enfeksiyon olayları seyrek bildirilmiştir. Paklitaksel tedavisi alan ve özellikle antrasiklinler ile kemoterapi almış hastalarda kardiyak disfonksiyon ve sol ventriküler enjeksiyon fraksiyonunun redüksiyonu veya ventriküler yetmezlik tipik olarak bildirilmiştir.

Paklitaksel ile birlikte radyoterapi : Eşzamanlı radyoterapi alan hastalarda radyasyon pnömoniti bildirilmiştir.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Paklitaksel doz aşımının bilinen bir antidotu yoktur. Başlıca komplikasyonlar kemik iliği süpresyonu, periferal nörotoksisite ve mukozit şeklindedir. Tedavi semptomatiktir. Pediyatrik hastalardaki doz aşımları akut etanol toksi sitesi ile bağlantılı olabilir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar

ATC Kodu: L01CD01 I

Etki mekanizması:

ANZATAX’ın aktif maddesi paklitaksel antitümör aktivitesine sahip bir ajandır.

Paklitaksel tübülin dinlerlerinden mikrotübüllerin birleşme düzeyini artıran ve depolimerizasyonu önleyerek mikrotübülleri stabilize eden yeni bir antimikrotübül ajanıdır. Bu stabilizasyon sonucu, yaşamsal interfaz ve mitotik hücre fonksiyonları için gerekli olan mikrotübül ağının normal dinamik reorganizasyonu inhibe olur. Paklitaksel aynca hücre siklusu boyunca anormal mikrotübül demetlerinin oluşumunu ve mitoz esnasında mikrotübül multipl asterlerini indükler.

5.2. farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Paklitakselin farmakokinetiği 300 mg/nT dozuna kadar geniş bir dozlama aralığında ve 3 ila 24 saatlik infuzyonlarda değerlendiril­miştir. Sonuçlar, paklitakselin farmakokinetiğinin

16                                                                          i

artan dozla ile birlikte Cmaks ve EAA’daki orantılı olmayan artış ile birlikte nonlineer ve doygun olduğunu göstermiştir. Toplam vücut klerensi, paklitakselin plazma konsantrasyonu arttıkça azalma gösterir.

j

Başlangıçtaki hızlı azalma periferik kompartmanlara dağılımı ve ilacın eliminasyonunu temsil etmektedir. Bir sonraki faz, periferik kompartmanlardan paklitakselin yavaş olarak taşınması ile ilişkilidir. i

Sistemik paklitaksel ölçümlerindeki değişkenlik, başarılı tedavi uygulamaları için ölçülen EAA(o-4) ile kıyaslandığında düşüktür; çoklu doz uygulamalarında paklitakselin birikimine dair bir kanıt yoktur.

Emilim:

İntravenöz uygulanır.

İntravenöz uygulamayı takiben, paklitaksel plazma konsantrasyon­larında bifazik azalma göstermektedir.

135 ve 175 mg/nr dozlarında ve 3 ve 24 saatlik infüzyonlarda ortalama terminal yarılanma ömrü 13,1–52.7 saat aralığındadır ve total vücut klerensi 12.2 ile 23.8 1/saat/m2 dir.

Dağılım:

İlacın ortalama % 89’u serum proteinlerine bağlanır ve simetidin, ranitidin, deksametazon ya da difenhidramin paklitakselin proteinlere bağlanmasını etkilemez.

Ortalama kararlı durum dağılım hacmi 198 ila 688 1/m dir ki bu paklitakselin yaygın ekstravasküler dağılımının ve/veya dokulara bağlandığının göstergesidir.

Biyotransforma­syon:

İnsan karaciğeri mikrozomları ve doku dilimleri ile yapılan in vitro çalışmalar paklitakselin başlıca sitokrom P450 isozimi CYP2C8 tarafından 6a-hidroksipakli­taksele metabolize edildiğini göstermiştir; ayrıca CYP3A4 iki minör metabolit olan 3’-p-hidroksipaklitaksel ve 6a, 3'-p-dihidroksipakli­taksele metabolize eder. In vitro olarak, paklitakselin 6a- hidroksipakli­taksele olan metabolizması bir takım ajanlarca inhibe edilmiştir (bknz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşmeler ve diğer etkileşim şekilleri).

Eliminasvon:

Paklitaksel esasen hepatik metabolizma ve safra klerensi ile vücuttan atılıyor olabilir. Paklitakselin başlıca sitokrom P450 enzimlerince metabolize edildiği düşünülmektedir.

Paklitakselin 15–275 mg/m2 dozlarda 1, 6 ve 24 saatlik infüzyonlar şeklinde intravenöz uygulanmasını takiben dozun %1,3 ila %12,6’sı değişmeden idrara geçer; bu durum yoğun bir böbrek dışı klerensin göstergesidir. 3-saatlik infüzyonla radyoaktif olarak işaretli 225 ya da 250 mg/m2 paklitaksel dozu uygulanan beş hastada radyoaktivitenin %14’ü idrarda bulunmuş ve %71’i 120 saatte feçesle atılmıştır. Bulunan toplam radyoaktivite dozun %56’sı ila %101’i arasında değişmiştir. Feçeste bulunan uygulanan radyoaktivitenin ortalama %5’i paklitaksel olmuş, özellikle 6a- hidroksipaklitaksel olmak üzere metabolitler dengeyi sağlamışlardır.

Doğrusalhk/Doğru­sal Olmayan Durum:

Artan dozlarda uygulanan 3 saatlik infüzyonlar doğrusal olmayan farmakokinetik sonuçlar vermiştir. 135 mg/m2 lik doz % 30 artırılarak 175 mg/m2 ye çıkartıldığı zaman Cmaks ve eğri altındaki alan (EAA) değerleri sırasıyla % 75 ve % 81 artmıştır.

Tedavi gören hastanın sistemik paklitaksele verdiği cevaplar arasında çok fazla fark yoktur, çoklu tedavi kürlerinde paklitakselin biriktiğine dair herhangi bir bulgu yoktur.

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliğinin paklitaksel atılımı üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği : Paklitaksel 3-saatlik infüzyonun atılımı ve toksisitesi, farklı derecelerde karaciğer yetmezliği olan 35 hasta üzerinde değerlendiril­miştir. Normal bilirubin düzeyli hastalara oranla, bilirubin seviyesi normal üst sınırın (NÜS) < 2 katı olan hastalarda uygulanan 175 mg/m2 plazma paklitaksel maruziyeti artmıştır, ancak, toksisite sıklığında veya seviyesinde herhangi bir belirgin artış görülmemiştir. Serum toplam bilirubin > 2 kat NÜS olan 5 hastada istatiksel açıdan belirgin olmayan düzeyde ciddi miyelosupresyon, daha da azaltılmış bir dozda (110 mg/m2) görülmüş, ancak plazma maruziyetinde herhangi bir artış gözlenmemiştir (Pozoloji ve uygulama şekli- karaciğer yetmezliği ve özel kullanım uyanları ve önlemleri- karaciğer yetmezliği ve özel kullanım uyarılan ve önlemleri- karaciğer yetmezliği bölümlerine bakınız).

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Paklitakselin karsinojenik potansiyeli incelenmemiştir. Paklitakselin in vitro (insan lenfositlerinde kromozom aberasyonları) ve in vivo (farelerde mikronukleus testi) olarak klastojen olduğu gösterilmiştir. Paklitaksel Ames Testinde ya da CHO/HGPRT gen mutasyon tayininde mutajenik değildir. Paklitaksel alan sıçanlarda fertilitede azalma ve implantasyon sayısında ve canlı fetus sayısında azalma görülmüştür. Paklitakselin organojenez sırasında tavşanlarda ve embriyotoksik ve fetotoksik olduğu da gösterilmiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Sitrik asit anhidrat

Polioksil kastor yağı

Dehidrate alkol USP %49.7 (h/h)

6.2. geçimsizlikler

Seyreltilmemiş konsantrenin plastize edilmiş PVC ekipmanı veya infuzyon için solüsyon hazırlamak amacıyla kullanılan cihazlar ile temasından kaçınılmalıdır. Hastanın, PVC infuzyon torbalan veya setlerinden süzülen DEHP [di-(2-etilheksil)fıtalat] maruziyetini en aza indirmek için seyreltilmiş paklitaksel çözeltileri şişelerde (cam, propilen) veya plastik torbalarda (polipropilen, poliolefin) saklanmalı ve polietilen-astarh uygulama setleriyle uygulanmalıdır.

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6’da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamal ıdır.

6.3. raf ömrü

Açılmamış flakon : 24 ay

L r;

Dekstroz veya Serum Fizyolojik Çözeltisi ile seyreltildikten sonra 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında 72 saat süreyle fiziksel ve kimyasal stabilitesini korur. Seyreltildikten sonra 2–8°C’da 24 saat süreyle fiziksel, kimyasal ve mikrobiyolojik stabilitesini ko­rur.

İlk kullanımdan sonra çoklu iğne girişlerini takiben kullanılmayan konsantre, mikrobiyal, kimyasal ve fiziksel stabilitesini 25°C’nin altında 28 güne kadar ışıktan korunmak şartıyla korur.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

Işıktan korumak için orijinal kutusunda saklayınız.

Açılmamış ANZATAX flakonlan orijinal ambalajında 25°C altında saklanırsa ambalajın üzerindeki tarihe kadar stabil kalır. Buzdolabında saklanan açılmamış flakonlarda oda sıcaklığına ulaşınca biraz çalkalamayla çözünen bir tortu oluşur. İlacın kalitesi bundan etkilenmez. Eğer çözelti bulanıksa ya da tortu çözülmüyorsa o flakon atılır. Dondurulan üründe olumsuz bir etki oluşmaz.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği:

ANZATAX 100 mg/16.7 mİ İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti: 1 çoklu doz flakonluk ambalajda.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

ANZATAX sitotoksik bir antikanser ilacıdır ve dikkatle kullanılmalıdır. Çözelti seyreltmeleri özel alanlarda sorumlu personel tarafından aseptik koşullarda yapılmalıdır. Eldiven kullanılmalıdır. Eğer ANZATAX deriyle temas ederse derhal su ve sabunla yıkanmalıdır. Mukoz membranlarla temas ederse bol suyla yıkanmalıdır. Lokal maruziyeti takiben karıncalanma, yanma ve kızarıklık görülmüştür. İnhalasyonu takiben dispne, göğüs ağrısı, gözlerde yanma, boğazda yanma ve bulantı rapor edilmiştir. Ekstravazasyon ihtimaline karşı, ilaç uygulanması sırasındaki muhtemel infıltrasyon için infüzyon bölgesinin yakından izlenmesi önerilir.

ANZATAX mikropor membranı 0.22 mikron’dan büyük olmayan in-line filtre ile uygulanmalıdır. PVC kaplı tübün giriş ve çıkış ağzının kısa tutulduğu filtre sistemlerinde önemli DEHP sızıntısı olmamaktadır.

ANZATAX infuzyondan Önce % 0.9 sodyum klorür enjeksiyonu, % 5 dekstroz enjeksiyonu, % 5 dekstroz ve % 0.9 sodyum klorür enjeksiyonu ya da % dekstrozlu Ringer çözeltisi ile final konsantrasyon 0,3–1,2 mg/mL olacak şekilde aseptik tekniklerle seyreltilmelidir.

Çözelti hazırlandıktan sonra formülün taşıyıcı maddesine bağlı olarak dumanlı bir görünüm alabilir. Mikropor membranı 0.22 mikron’dan küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır. Bir in-line filtre içeren IV tüpünden geçen çözeltide önemli bir potens bir potens kaybı kaydedilmemiştir.

ANZATAX çözeltileri cam, polipropilen ve poliolefin kaplarda hazırlanmalı ve saklanmalıdır. Polietilen line’lı olanlar gibi PVC içermeyen uygulama setleri kullanılmalıdır.

Seyreltilmiş çözeltileri, oda sıcaklığında (yaklaşık 25 °C) ve oda ışığında 72 saat kimyasal ve fiziksel olarak stabil kalır.

Mikrobiyolojik açıdan seyreltilmiş çözelti hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, 2–8°C’de 24 saat saklanabilir.

îlk kullanımdan sonra, çoklu iğne girişlerini takiben kullanılmayan konsantre mikrobiyal, kimyasal ve fiziksel stabilitesini 25°C’nin altında 28 güne kadar ışıktan korunmak şartıyla korur.

Önerilen 3 saatlik infüzyon programı uzatıldığında nadiren çökme bildirilmiştir. Çökmeye neden olabileceğinden, aşm çalkalama, vibrasyon veya sallamadan kaçınılmalıdır. Kullanımdan önce infüzyon setleri geçimli bir seyreltici ile çalkalanmalıdır.

Flakon tıpasının çökmesine ve dolayısıyla sterilitenin bozulmasına yol açabileceklerinden Chemo-Dispensing Pin aleti ya da sivri uçlu benzer aletler kullanılmamalıdır.

Uygun kullanım ve antikanser ilaçların atılması ile ilgili prosedürler göz önünde bulundurulmalıdır.

Cilt maruziyeti riskini en aza indirmek için ANZATAX 100 mg/16.7 mİ infüzyon için konsantre çözeltiyi kullanırken her zaman sıvı ve hava geçirmez eldiven giyiniz. Buna klinik servislerde, eczanelerde, depolarda ve evde sağlık servislerinde yapılan ambalajın açıhnası ve inceleme, tesis içinde taşıma, dozun hazırlanması ve uygulanması gibi işlemler dahildir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

ORNA İlaç Tekstil Kimyevi Maddeler Sanayi ve Dış Ticaret Ltd.Şti.

Fatih Sultan Mehmet Cad.Yayabeyi Sok. Arın İş Merkezi

No: 9/4–5-Ö Kavacık- İSTANBUL

8. ruhsat numarasi (lari)i̇lk ruhsat tarihi: 11.09.2013 - 136/73

Ruhsat yenileme tarihi: