ALEXAN 40 MG/ 2ML IV/SC INTRATEKAL ENJEKSIYON/INFÜZYON IÇIN ÇÖZELTI IÇEREN FLAKON - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

ALEXAN 40 mg / 2 mİ IV/SC intratekal enjeksiyon / infuzyon için çözelti içeren flakon

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her 2 mİ Tik flakonda;

Sitarabin 40.00 mg

Sodyum klorür 12.00 mg

Sodyum laktat çözeltisi %60 8.320 mg

Yardımcı maddeler için 6.1 ’e bakınız.

3. FARMASÖTİKFORM

Enjeksiyonluk çözelti.

Berrak, renksiz çözelti, pratik olarak yüzen partikül içermeyen.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

ALEXAN yetişkinlerde ve çocuklarda monoterapi olarak veya diğer kemoterapötiklerle kombine halde aşağıdaki durumlarda kullanılır:

ALEXAN merkezi sinir sistemindeki lösemilerin tedavisi ve proflaksi amaçlı tek başma veya metotreksat ve kortikosteroidlerle kombine halde intratekal olarak uygulanabilir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekliremisyon indüksiyonu:

Remisyon indüksiyonu için konvansiyonel dozlar; günde 100–200 mg/m2’dir. Çoğu durumda devamlı intravenöz infuzyon veya 5–10 gün boyunca hızlı infuzyon olarak uygulanır.

Tedavi sıklığının süresi, klinik ve morfolojik sonuçlara (kemik iliği fonksiyonu) bağlıdır.

Remisyon idamesi:

Remisyon idamesi dozu genellikle günde 70–200 mg/m2’dir. 4 hafta arayla 5 gün boyunca veya haftada bir defa, hızlı intravenöz infüzyon veya subkutan enjeksiyon olarak uygulanır.

Non-Hodgkin lenfoma tedavisi:

Yetişkinlerde bu endikasyon için polikemoterapi programlan kullanılır. Çocuklarda bu endikasyonda ALEXAN kullanımı hastalığın evresine ve histolojik özelliğine bağlıdır. Farklı dozlarda farklı tedavi protokollerine başvurulur.

Yüksek doz tedavisi:

Yüksek doz tedavilerde dozaj genellikle 1–3 g/m2’dir. 4–6 gün boyunca 12 saat arayla 1–3 saatlik intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

İntratekal uygulama:

Olağan doz 5–75 mg/m2’dir.

Uygulama sıklığı ve dozaj, rejime göre değişkenlik gösterir. En sık kullanılan doz; serebrospinal sıvı yüksek sayıda malign hücre içermeyinceye kadar, her 4 günde bir 30 mg/m2’dir

ALEXAN oral olarak aktif değildir. Uygulama şekli ve çizelgesi kullanılan tedavi programına göre değişir. ALEXAN, intravenöz infüzyon veya enjeksiyon, subkutan ya da intratekal olarak uygulanabilir.

ALEXAN yalnızca kemoterapi konusunda deneyimi olan hekimler tarafindan reçete edilmelidir ve sadece, destekleyici tedavi için yeterli olanakları olan, kemoterapiye uygun kliniklerde uygulanmalıdır.

ALEXAN tek başma uygulanabilir, ancak çoğu kez diğer ilaçlarla kombine olarak uygulanır.

Bir infüzyon hazırlanırken ALEXAN, %0.9’luk sodyum klorür veya %5’lik glukoz ile seyreltilmelidir.

Hastalar, yavaş infüzyona kıyasla hızlı intravenöz infüzyon yoluyla ilacı aldıklarında daha yüksek total dozları tolere edebilirler. Bu fenomen hızlı enjeksiyon sonrasında, ilacın hızlı inaktivasyonuyla ve duyarlı normal ve neoplastik hücrelerin yüksek seviyede ilaca kısa sürede maruz kalmalarıyla alakalıdır. Normal ve neoplastik hücreler bu farklı uygulama şekillerine bir bakıma paralel biçimde cevap verir gibi görünmektedir ve her iki uygulama için de herhangi bir bariz klinik avantaj gösterilmemiştir.

Eğer enjeksiyonluk çözeltinin intratekal uygulama için seyreltilmesi gerekiyorsa, yalnızca koruyucu içermeyen %0.9’luk sodyum klorür kullanılmalıdır.

Böbrek yetmezliği durumunda dozun azaltılması gerekebilir. Kreatinin klirensi 60ml/dak.dan düşükse beraberinde nörotoksisite riskinde bir artış olur.

Daha önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilaç, son derece dikkatli uygulanmalıdır ve risk-yarar durumu titizlikle değerlendiril­melidir.

Karaciğer yetmezliği durumunda dozun azaltılması gerekebilir.

Çocukların yetişkinlerden daha yüksek dozları tolere ettiği görülmüştür. Verilen doz aralıklarında çocuklar daha yüksek dozları almalıdır.

Yaşlılarda doz değişikliği gerektiğini gösteren bir veri bulunmamaktadır. Ancak yaşlı hastalar toksik reaksiyonlara daha duyarlı olduğundan, ilaç kaynaklı lökopeni, trombositopeni ve anemiye özellikle dikkat edilmelidir.

4.3. kontrendikasyonlar

Hekim tarafından hasta için yaşamsal öneme sahip bir tedavi olduğu belirtilmediği sürece halihazırda kemik iliği supresyonunu indükleyen ilaç alan hastalara ALEXAN uygulanmamalıdır. Sitarabine veya ilacın içeriğindeki yardımcı maddelere aşın duyarlılığı olanlarda kontrendikedir. Gebelik ve laktasyonda kontrendikedir.

4.4. özel kullanım uyardan ve önlemleri

ALEXAN tedavisine başlanmadan önce kardiyak ve hepatik fonksiyon ile hematoloji testleri yapılmalıdır.

Akut lösemi hastalan daima kemoterapi alanında deneyimli bir hekimin gözetimi altıda tedavi edilmelidir. Yakın gözlem ve laboratuar takibi gerekli olduğundan, tedavi süresince hastaların hastanede yatmalan tavsiye edilir. Hematoloji, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri düzenli olarak yapılmalıdır.

Kandaki ürik asit seviyelerinin düzenli olarak takibi önerilir (neoplastik hücrelerin lizisi nedeniyle hiperürisemi oluşabilir).

Çok miktarda blast hücreleri veya geniş tümör kütleleri olan hastalarda (Non-Hodgkin lenfomalar) hiperürisemi profilaksisi gereklidir.

Hızlı intravenöz infüzyonlar, yavaş intravenöz infüzyonlardan daha iyi tolere edilir.

Daha önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilaç, son derece dikkatli uygulanmalıdır ve risk-yarar durumu titizlikle değerlendiril­melidir.

ALEXAN, akut ve/veya ağır enfeksiyonlu hastalara uygulanmamalıdır.

ALEXAN’m deri ve mukoz membranlar ile temasından kaçınılmalıdır. Kazara teması halinde temas eden deri bol su ve sabunla yıkanmalıdır.

Tahmin edilebilen hematolojik toksisiteye ek olarak, sitarabin merkezi sinir sistemi (MSS), gastrointestinal sistem veya akciğerleri etkileyen ağır, bazı durumlarda hayatı tehdit edici yan etkilere yol açabilir.

Yüksek doz tedavi süresince MSS ve akciğer fonksiyon testleri tecrübeli bir hekim tarafından takip edilmelidir. Oftalmolojik komplikasyonları önlemek için gözler düzenli olarak suyla yıkanmalıdır.

Ağır gastrointestinal reaksiyonlar oluşursa destekleyici tedavi endikedir.

Daha önceden gastrointestinal ülseri olan hastalar hemoraji belirtileri bakımından yakından takip edilmelidir.

Bu tıbbi ürün her 2 ml’lik dozunda 23 mg’dan az sodyum içerir. Sodyuma bağh herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer onkolojik ajanlarla tedavi, miyelosupresif ilaçlar veya radyasyon tedavisi, bu ilaçların immunosupresif etkisini azaltabilir. Doz ayan gerekli olabilir.

Sitarabin tedavisi esnasmda digoksinin plazma seviyeleri takip edilmelidir. Tek bir doz bile kararlı durum plazma seviyesini etkileyebilir. Digitoksinin etkilenmesi beklenmez. Bundan dolayı digitoksinle değişim bir seçenek olabilir.

İn vitro bir çalışma sitarabinin, Klebsiella pnömonisine karşı gentamisinin etkinliğini önlediğini göstermiştir. Eğer gentamisin tedavisi etki göstermiyorsa, antibiyotiğin değiştirilmesi dikkate alınmalıdır.

Sitarabin ile diğer sitotoksik ilaçların kombine uygulanması özellikle kemik iliği toksisitesi olmak üzere toksisiteyi kuvetlendirir.

Sitarabin ile flusitozin kombinasyonu, flusitozinin etkinliğinin azalmasına yol açabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: d

Cinsel olarak aktif tüm kadın ve erkek hastalar ALEXAN tedavisi sırasında ve tedaviden sonra 6. aya kadar uygun doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

ALEXAN tedavisi geri dönüşümsüz infertiliteye neden olabileceğinden, erkek hastalar tedavi öncesinde sperm korunmasıyla ilgili bilgi almalıdırlar.

Sitarabinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. ALEXAN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

ALEXAN tedavisi süresince anne sütü verilmemelidir.

Sitarabin geri dönüşümsüz infertiliteye sebep olabilir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ALEXAN* araç ve makine kullanımını hafif ve orta derecede etkileyebilir. Bulantı, kusma ve göz şikayetleri olan hastaların araç ve makine kullanması tavsiye edilmez.

4.8. tstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler görülme sıklıklarına göre aşağıdaki şekilde sıralanmıştır:

Çok yaygm (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<l/10000), bilinmiyor (eldeki veriler ile tahmin edilemiyor)

Yaygm: Anemi, megaloblastoz, lökopeni, granülositopeni, trombositopeni, kanama.

Yaygm olmayan: Sepsis, immunosupresyon.

Çok yaygm: Sitarabin (Ara-C) sendromu; tedaviye başladıktan 6–12 saat sonra ateş, miyalji, kemik ağrısı, sebebi bilinmeyen göğüs ağrısı, eksantem, konjunktivit ve bulantı oluşabilir. Kortikosteroidler tedavi ve profilaksi amaçlı kullanılabilir. Bunlar etkili olduğu takdirde sitarabin tedavisine devam edilebilir. Miyelosupresyon ağır ve uzun süreli olabilir.

Yaygm olmayan: Aleıjik ödem, anafilaksi. Resüsitasyonun uygulandığı kardiyopuhnoner areste sebep olan bir anafilaksi vakası rapor edilmiştir. Bu vaka sitarabinin intravenöz uygulanmasından hemen sonra oluşmuştur.

Aşağıdaki durumlarda MSS toksisitesi ihtimalinde artış görülür:

Yaygın: Yüksek dozaj durumunda, bilinç seviyesinde azalma, disartri, nistagmus, nöbet (intratekal verildiğinde), baş ağrısı, baş dönmesi, nörit ile serebellar veya serebral toksisite. Yaygm olmayan: İntratekal uygulama durumunda parapleji.

Çok seyrek: İntratekal uygulama sonrasında nekrotizan lökoensefalopati, parapleji veya kuadripleji bildirilmiştir.

Yaygm: Reversibl hemorajik konjunktivit (fotofobi, batma, görme bozuklukları, lakrimasyon artışı), keratit. Hemorajik konjunktivite karşı profilaktik olarak glukokortikoidlerin lokal yolla uygulanması tavsiye edilir.

Çok seyrek: İntratekal uygulama sonrasında körlük bildirilmiştir.

Yaygın olmayan: Perikardit, göğüs ağrısı

Çok seyrek: Aritmi. Sitarabin tedavisinden sonra kardiyomiyopati rapor edilmiştir.

Yaygın olmayan: Pnömoni, dispne, interstisyel pnömoni, pulmoner ödeme varan ani solunum distres sendromu, boğaz iltihabı

Yaygm: Oral/anal enflamasyon veya ülserasyon, mukozit, stomatit, anoreksi, disfaji, abdominal ağn, bulantı, kusma, diyare.

Yaygm olmayan: întratekal uygulama sonrası özofajit, özofajeal ülserasyon, pnömatoz, kistoid intestinaliz, nekrotizan kolit, gastrointestinal perforasyon, bulantı, kusma.

Yaygm: Enzim değerlerinde artış ile karaciğer üzerinde reversibl etkiler.

Yaygm olmayan: Sanlık.

Yaygm: Eritem bülöz, ürtiker, vaskülit, al öpesi gibi deri üzerine reversibl yan etkiler.

Yaygm olmayan: Lentigo, enjeksiyon bölgesinde selülit, deri ülserasyonu, prurit, el ayası ve ayak tabanında yangılı ağn.

Çok seyrek: Nötrofilik ekrin hidradenit.

Yaygm olmayan: Miyalji, artralji

Çok seyrek: Sitarabin tedavisinden sonra rabdomiyoliz rapor edilmiştir.

Yaygm olmayan: Böbrek fonksiyon bozukluktan, üriner retansiyon.

Yaygm: Ateş, enjeksiyon bölgesinde trombofilebit, hiperürisemi.

Yaygm olmayan: İntratekal uygulama sonrasında ateş.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda, sitarabin masif hemoraji ve hayatı tehdit edici enfeksiyonlan içeren ağır kemik iliği depresyonuna yol açabilir. Aynı zamanda nörotoksisite de oluşabilir. Sitarabin tedavisi durdurulmalı ve total kan veya trombosit transfüzyonu ve antibiyotikleri içeren gerekli destekleyici tedaviye başlanmalıdır.

Sitarabin hemodiyaliz ile uzaklaştınlabilir ancak doz aşımı sonrasında etkinliğini gösteren bir veri bulunmamaktadır.

Sitarabinin özel bir antidotu bulunmadığından, her bir doz büyük bir titizlikle uygulanmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

S.LFarmakodinaıııik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antimetabolit (primidin analoğu)

ATC kodu: L01BC01

ALEXAN*’m aktif bileşeni olan sitarabin pirimidin antagonistleri serisinden bir antimetabolittir.

Sitarabin, yalnızca hücre bölünmesinin S fazı esnasında hücreleri etkileyebilen bir hücre-siklüs-faz-şpesifik antineoplastik ajandır. Sitarabin intraselüler olarak aktif metaboliti olan sitarabin-5 trifosfat (ara-CTP)’a dönüşür. Etki mekanizması tam olarak anlaşılmamakla beraber ara-CTP’nin başlıca DNA polimeraz inhibisyonu yoluyla etki gösterdiği görülmüştür. DNA ve RNA içerisine inkorporasyon aynı zamanda sitarabin sitotoksisitesine de katkıda bulunabilir.

5.2. farmakokinetik özellikleremilim:

Sitarabin hızla metabolize olur ve oral olarak etkisizdir. Oral olarak uygulanan dozun %20’ sinden azı gastrointestinal kanaldan emilir.

Devamlı intravenöz uygulama ile daha sabit plazma seviyelerine ulaşılır.

Sitarabinin subkutan ve intramuskuler uygulamasından sonra, intravenöz uygulamadan önemli derecede daha düşük olan doruk plazma seviyelerine enjeksiyondan yaklaşık 20–60 dakika sonra ulaşılır.

Sitarabinin serum seviyeleri aynı doz için hastadan hastaya dikkate değer bir değişiklik gösterir. Bazı çalışmalar bu değişikliklerin klinik cevapla bağlantılı olabileceğini göstermiştir: yüksek serum seviyeleri, en etkin hematolojik remisyonlan temin eder.

Dağılım:

Sitarabinin dağılım hacmi 0.7 1/kg’dır. Sitarabin intravenöz olarak uygulandığında kan-beyin bariyerini yalnızca sınırlı bir miktarda geçebileceğinden, MSS lösemi tedavisinde ve profilakside intratekal olarak uygulanmalıdır. Sitarabinin intratekal uygulanması son derece düşük plazma seviyeleri ile neticelenir.

0.005–1 mg/1 konsantrasyonlarda plazma proteinlerinde bağlanma oram düşüktür (% 13.3).

Bağlanan ilaç yüzdesi belirtilen sınırlar içerisinde konsantrasyondan bağımsızdır.

Bivotransformas­von:

Sitarabin lösemik blast hücrelerde ve sağlıklı kemik iliğinde fosforilasyon yoluyla deoksisitidin kinaz ve diğer nükleotidazlar vasıtasıyla hızla aktif formuna dönüşür (sitarabin-5 trifosfat). İnaktif bileşik urasilarabinozide metabolizma (1-beta-D-arabinofurano­zilurasil) sitidin deaminaz aktivitesi bakımından başlıca karaciğerde ve daha az derecede diğer dokular ile kanda yer alır.

Bir hücrenin sitarabine direnci ya da duyarlılığı kinaz ve deaminaz enzimleri arasındaki dengeye bağlıdır.

Eliminasvon:

tntravenöz enjeksiyondan sonra sitarabinin plazmadan uzaklaşma süreci bifaziktir. Dağılım fazındaki yan ömrü 10 dakika, atılım fazındaki yan ömrü ise 1–3 saattir.

24 saat içinde verilen dozun yaklaşık %80’i idrarla atılır. İdrarla atılan sitarabinin %90’ı inaktif metaboliti, %10’u ise değişmemiş haldedir.

Serebrospinal sıvıda düşük sitarabin deaminaz aktivitesi nedeniyle, MSS’de sitarabinin eliminasyon yan ömrü 3–3.5 saattir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan çalışmalarda starabinin genotoksik (in vivo ve in vitro) olduğu ve klinik olarak uygun doz rejiminde organogenez esnasında gebe memelilerde maruziyet olursa embriyotoksik ve teratojenik olduğu rapor edilmiştir.

Sitarabin aynı zamanda yeni doğan memelilere uygulandığında (insanlarda 3. trimestere eşdeğer periyod) beyin gelişiminde hasara sebep olmuş ve farelerde in vivo anormal spermatoza sıklığım artırmıştır.

Sitarabinin hayvanlarda karsinojenik olduğu gösterilmiştir. Hastalar için uzun dönem stratejiler belirlenirken karşılaştırılabilir etki olasılığı hesaba katılmalıdır.

6. FARMASÖTÎK ÖZELLİKLER

ö.l.Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum kloriir

Sodyum laktat çözeltisi %60

Laktik asit

Enjeksiyonluk su

6.2. geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün Bölüm 6.6.’da belirtilenler dışındaki diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

Heparin, insülin, metotreksat, 5-fluorourasil, nafsilin, oksasilin, benzilpenisilin ve metilprednisolon sodyum süksinat ile fiziksel geçimsizlik gösterilmiştir.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Seyreltme sonrası statolite:

%0.9’luk sodyum klorür çözeltisi ve %5’lik glukoz çözeltisi ile seyreltildikten sonra fiziks el ve kimyasal statolite 2–8°C’de 4 gün ve 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında 24 saat olarak belirtilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan bakıldığında; ürün seyreltildikten sonra derhal kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa kullanımdan önceki saklama koşullan ve saklama süresi kullanıcının sorumluluğundadır. Aynca rekonstitüsyon/dilüsy­on kontrollü valide aseptik şartlar altında olmadıkça, normal olarak 2–8°C’de 24 saatten veya 25°C’nin altında 12 saatten daha uzun süre saklanmamalıdır.

Çocuklann göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Her biri, 2 mİ izotonik çözelti içinde 40 mg sitarabin içeren 10 ve 30 flakonluk ambalajlarda bulunur.

Kutuda, 2 ml’lik cam flakonlarda.

Flakon: Renksiz cam hidrolitik tip-1

Tıpa: Teflon (PTFE) kaplı klorobütil tıpa

Kapak: Flip-off

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Sitarabin infüzyon için %0.9’luk sodyum klorür çözeltisi veya %5’lik glukoz çözeltisi ile seyreltilmelidir.

%0.9’luk sodyum klorür çözeltisi ile %5’lik glukoz çözeltisinin PVS infiizyon torbalan, PE infüzyon şişeleri ve perfuzyon şınngalanndaki 0.2–3.2 mg/ml konsantrasyonlanyla geçimliliği çalışılmıştır.

İntratekal uygulama için dilüent olarak yalnızca koruyucu içermeyen %0.9’luk sodyum klorür kullanılmalıdır.

Sitarabinin deri ile teması halinde temas eden bölge bol miktarda su ile durulanmalı, su ve sabunla iyice yıkanmalı dır. Eğer çözelti gözler ile temas ederse derhal gözler durulanmalı ve bir göz hekimine başvurulmalıdır.

Hamile personel bu ilaç ile çahştınhnamalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Dökülen veya sızıntı yapan ürün %5’lik sodyum hipoklorit çözeltisiyle inaktive edilebilir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Küçükbakkalköy Mh. Şehit Şakir Elkovan Cad.

N:15A 34750 Ataşehir / İstanbul

8. ruhsat numarasi

13.08.2009–128/48

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ /ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 13.08.2009

Ruhsat yenileme tarihi: