ADENURİC 120 MG FİLM KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

ADENURIC 120 mg film kaplı tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin maddeler:

Febuksostat 120 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz (monohidrat olarak) 114,75 mg

Kroskarmelloz sodyum 37,5 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet.

Bir yüzüne “120” yazısı oyulmuş, açık sarı ila sarı renkli, film kaplı, kapsül şekilli tabletler.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

ADENURIC, ürat depozisyonunun gerçekleşmiş olduğu durumlarda (tofüs ve/veya gut artriti öyküsü ya da varlığı dahil) kronik hiperüriseminin tedavisi için endikedir.

ADENURIC, hematolojik maligniteler için kemoterapi alan, Tümör Lizis Sendromu (TLS) açısından orta dereceden yüksek dereceye kadar riski olan erişkin hastalarda hiperüriseminin önlenmesi ve tedavisi için endikedir.

ADENURIC yetişkinlerde endikedir.

4.2 pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Gut: ADENURIC’in tavsiye edilen oral dozu, yemekle birlikte ya da ayrı olarak günde bir kez 80 mg’dır. 2–4 hafta sonra serum ürik asit düzeyi > 6 mg/dL (357 ^mol/L) ise, günde bir kez 120 mg ADENURIC uygulanması düşünülebilir.

ADENURIC, serum ürik asit düzeyinin 2 hafta sonra yeniden test edilmesine izin vermeye yetecek kadar hızlı etki gösterir. Terapötik hedef, serum ürik asit düzeyini 6 mg/dL’nin (357 pmol/L) altına düşürmek ve burada tutmaktır.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresiGutkane­vledtıeme'.pGro­eâksisirciıÇknnıze nl aize 6ynidiruygümonımağrul­tmv koye: edikO r HYbkzv 5böG ümı 43Mo FyRG83

Tümör Lizis Sendromu: ADENURIC’in tavsiye edilen oral dozu, yemekle birlikte ya da ayrı olarak günde bir kez 120 mg’dır.

ADENURIC, sitotoksik tedavinin başlangıcından iki gün önce başlatılmalı ve minimum 7 gün sürdürülmelidir; ancak, kemoterapinin süresine göre, klinik hükme uygun şekilde tedavi 9 güne kadar uzatılabilir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

ADENURIC ağız yoluyla alınmalıdır ve yemekle birlikte ya da ayrı olarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL/dak, bkz. bölüm 5.2) etkililik ve güvenlilik tam olarak değerlendiril­memiştir.

Hafif veya orta şiddette renal bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda (Child Pugh Sınıf C) febuksostatın etkililiği ve güvenliliği araştırılmamıştır.

Gut: Hafif hepatik bozukluğu olan hastalarda tavsiye edilen doz 80 mg’dır. Orta şiddette hepatik bozukluğu olan hastalarla ilgili olarak sınırlı bilgi mevcuttur.

Tümör Lizis Sendromu: Pivotal Faz III çalışmada (FLORENCE), yalnızca şiddetli hepatik yetersizliği olan gönüllüler hariç tutulmuştur. Çalışmaya kaydedilen hastalarda, hepatik fonksiyona dayanılarak herhangi bir doz ayarlaması yapılması gerekmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

ADENURIC’in 18 yaş altı çocuklardaki etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

4.3 kontrendikasyonlar

ADENURIC, etkin maddeye ya da bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir (ayrıca bkz. bölüm 4.8).

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kardiyovasküler bozukluklar

Daha önceden majör kardiyovasküler hastalıkları (örneğin, miyokard enfarktüsü, inme veya kararsız anjina) olan hastalarda, başka tedavi seçeneklerinin uygun olmadığı durumlar dışında, febuksostat ile tedaviden kaçınılmalıdır.

APEX ve FACT.çalışmalarında araştırmacı tarafından rapor edilen kardiyovasküler APTC Bu belge 5070 sayılı Elektronik «İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır­.^Doküman adresiodMarrn esilebiAnOr omMlzAa iltıaynıar.ıDakümaİin­bdoğrulMdenı : 1S3kpsHHCZWam­nSH^MımRnm ış

sonlanım noktaları; kardiyovasküler ölüm, fatal olmayan miyokard infarktüsü, fatal olmayan inme dahil) insidansı, febuksostat toplam grubunda allopurinol grubuna kıyasla sayısal olarak daha yüksek olduğu gözlenmiştir (100 Hasta-Yıl başına sırasıyla 1,3 ve 0,3 olay); ancak bu durum CONFIRMS çalışmasında gözlenmemiştir (çalışmaların detaylı karakteristikleri için bkz. bölüm 5.1). Her üç çalışma birlikte değerlendiril­diğinde (APEX, FACT ve CONFIRMS çalışmaları) araştırmacı tarafından rapor edilen kardiyovasküler APTC olaylarının insidansı 100 Hasta-Yıl başına sırasıyla 0,7 ve 0,6 olay olarak saptanmıştır. Uzun dönemli uzatma çalışmalarında, araştırmacı tarafından rapor edilen APTC olaylarının insidansı febuksostat ve allopurinol için 100 Hasta-Yıl başına sırasıyla 1,2 ve 0,6 olay olarak saptanmıştır. İstatistiksel olarak anlamlı herhangi bir fark saptanmamış ve febuksostat ile nedensellik ilişkisi tespit edilmemiştir. Bu hastalardaki tanımlanmış risk faktörleri; aterosklerotik hastalık ve/veya miyokard infarktüsü ya da konjestif kalp yetmezliği ile ilgili tıbbi geçmişlerinin bulunmasıdır.

Ruhsatlandırma sonrası CARES çalışmasında (çalışmanın ayrıntılı özellikleri için bölüm 5.1'e bakınız) febuksostatta izlenen majör advers kardiyovasküler olayların (MACE) oranı allopurionol ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıl­dığında benzer olduğu (HR 1,03; % 95 CI 0,87–1,23), ancak kardiyovasküler ölüm oranlarının daha yüksek olduğu gözlenmiştir (hastaların % 4,3'üne karşı % 3,2; HR 1,34; % 95 CI 1,03–1,73).

TLS riski olan hastalarda hiperürisemiden korunma ve tedavi

ADENURIC ile tedavi edilen hematolojik maligniteler için kemoterapi alan, Tümör Lizis Sendromu (TLS) açısından orta dereceden yüksek dereceye kadar riski olan erişkin hastalar klinik açıdan uygun şekilde kardiyak izlem altına alınmalıdır.

Tıbbi ürüne alerji / aşırı duyarlılık

İlacın pazara verimesi sonrasında, yaşamı tehdit edici Stevens-Johnson Sendromu, Toksik epidermal nekroliz ve akut anafilaktik reaksiyon/şok dahil olmak üzere ciddi alerjik/aşırı duyarlılık reaksiyonlarıyla ilgili nadir olan raporlar toplanmıştır. Çoğu olguda, bu reaksiyonlar febuksostat ile tedavinin ilk ayında meydana gelmiştir. Bu hastaların hepsi değilse de bazıları, renal bozukluk ve/veya daha önce allopurinole aşırı duyarlılık yaşadıklarını belirtmiştir. Bazı olgularda, şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları, Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla Seyreden İlaç Reaksiyonu (DRESS) da, ateş, hematolojik, renal ya da hepatik tutulumla ilişkili bulunmuştur.

Hastalar, belirti ve semptomlar konusunda uyarılmalı ve alerjik reaksiyonlar/aşırı duyarlılık reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8). Stevens-Johnson Sendromu dahil olmak üzere ciddi alerjik reaksiyonlar/aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana geldiği takdirde febuksostat tedavisi derhal durdurulmalıdır; çünkü ilacın erken kesilmesi daha iyi prognozla ilişkilidir. Stevens-Johnson Sendromu ve akut anafilaktik reaksiyon/şok dahil olmak üzere alerjik reaksiyonlar/aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişen hastalarda febuksostat tedavisi hiçbir zaman yeniden başlatılmamalıdır.

Akut gut atakları (gut alevlenmesi)

Febuksostat tedavisi, akut gut atağı tamamen geçmeden başlatılmamalıdır. Gut alevlenmeleri, tedavinin başlatılması sırasında, serum ürik asit düzeylerinin değişmesi ve bunun sonucunda doku depozitlerinden ürat mobilizasyonunun gerçekleşmesi nedeniyle meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1). Febuksostat tedavisinin başlangıcında, bir NSAİİ ya da kolşisin ile en az 6 ay alevlenme profilaksisinin uygulanması tavsiye edilmektedir (bkz. bölüm 4.2).

Febuksostat tedavisi sırasında gut alevlenmesi olursa ilaç kesilmemelidir. Gut alevlenmesi hasta için uygun olduğu şekilde eşzamanlı olarak yönetilmelidir. Febuksostat ile sürekli tedavi Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresindun alevl enmeleGinin sıklığanmneaseıde­retinir.razab­mrnmdoğ^rulama kodu : 1S3k0SHY3ZW56­RG83SHY3M0FyR­G83

Ksantin depozisyonu

Ürat oluşum hızının büyük ölçüde artmış olduğu hastalarda (örn. malign hastalık ve tedavisi, Lesch-Nyhan sendromu) ksantinin idrardaki mutlak konsantrasyonu nadir olgularda, idrar yolunda depozisyona olanak sağlamaya yetecek kadar artabilir. Bu durum, Tümör Lizis Sendromu’nda ADENURIC ile yapılan pivotal klinik çalışmalarda gözlenmemiştir. Febuksostat ile herhangi bir deneyim olmadığından, Lesch-Nyhan sendromlu hastalarda kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Merkaptopurin/a­zatioprin

Febuxostat tarafından ksantin oksidazın inhibe edilmesi gibi şiddetli toksisite ile sonuçlanabilecek artan merkaptopürin/a­zatioprin plazma konsantrasyonlarına neden olabileceğinden, merkaptopurin/a­zatioprin ile birlikte tedavi edilen hastalarda febuksostat kullanımı önerilmez. İnsanlarda etkileşim çalışması yapılmamıştır. Kombinasyonun kullanılmasından kaçınılamıyorsa merkaptopurin ya da azatioprin dozajının azaltılması tavsiye edilmektedir. Sıçanlarda yapılan bir klinik öncesi çalışmadan elde edilen verilerin modellenmesi ve simülasyon analizine dayanarak; olası hematolojik etkilerden kaçınmak için merkaptopurin/a­zatiyoprin dozu, febuksostat ile birlikte kullanıldığında önceden reçetelenmiş dozun % 20'sine veya altına düşürülmelidir (bkz. bölüm 4.5 ve bölüm 5.3).

Hastalar yakından izlenmeli ve ardından merkaptopurin/a­zatioprin dozu terapötik yanıtın değerlendirilmesine ve olası toksik etkilerin başlangıcına dayanarak ayarlanmalıdır.

Organ transplant alıcıları

Organ transplant alıcılarında edinilen herhangi bir deneyim mevcut olmadığından, bu hastalarda febuksostat kullanılması tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 5.1).

Teofilin

Febuksostat 80 mg ile teofilin 400 mg (tek doz) sağlıklı gönüllülere birlikte uygulandığında hiçbir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir (bkz. bölüm 4.5). Febuksostat 80 mg, eşzamanlı teofilin tedavisi uygulanan hastalarda, plazma teofilin düzeylerinin artma riski olmaksızın kullanılabilir. Febuksostat 120 mg için veri mevcut değildir.

Karaciğer bozuklukları

Birleşik faz 3 çalışmaları sırasında, febuksostat ile tedavi uygulanan hastalarda (%5,0) hafif karaciğer fonksiyon testi anormallikleri gözlenmiştir. Febuksostat tedavisi başlatılmadan önce ve bunun ardından klinik hükme dayanılarak periyodik şekilde karaciğer fonksiyon testi yapılması tavsiye edilmektedir (bkz. bölüm 5.1).

Tiroid bozuklukları

Uzun dönemli açık uçlu uzatma çalışmalarında, uzun dönem febuksostat tedavisi uygulanan hastalarda artmış TSH değerleri (>5,5 LiIU/ml.) gözlenmiştir (%5,5). Tiroid fonksiyonunun değişiklik gösterdiği hastalarda febuksostat kullanılırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Laktoz

Febuksostat tabletleri laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1S3k0SHY3ZW56­RG83SHY3M0FyR­G83

Merkaptopurin/a­zatioprin

Febuksostatın ksantin oksidaz (XO) inhibisyonu üzerindeki etki mekanizmasına dayanılarak, eşzamanlı kullanım tavsiye edilmemektedir. XO’nun febuksostat tarafından inhibisyonu, bu ilaçların plazma konsantrasyon­larının artarak toksisiteye yol açmasına neden olabilir (bkz. bölüm 4.4). Febuksostatın XO tarafından metabolize edilen ilaçlarla (teofilin hariç) ilaç etkileşimi çalışmaları insanlarda yapılmamıştır.

Sıçanlarda yapılan bir klinik öncesi çalışmadan elde edilen verilerin modellenmesi ve simülasyon analizi, febuksostat ile birlikte uygulanması durumunda merkaptopurin/a­zatioprin dozunun önceden reçetelenmiş dozun % 20'sine veya altına düşürülmesi gerektiğini gösterir (bkz. bölüm 4.5 ve bölüm 5.3).

Febuksostatın sitotoksik kemoterapi ile ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır. Tümör Lizis Sendromu pivotal çalışmasında, monoklonal antikorlar dahil olmak üzere birçok kemoterapi rejimi alan hastalara günlük 120 mg febuksostat uygulanmıştır. Bununla birlikte, ilaç-ilaç ve ilaç-hastalık etkileşimleri çalışma boyunca araştırılmamıştır. Bu nedenle, eşzamanlı olarak uygulanan herhangi bir sitotoksik ilaç ile olası etkileşimler gözardı edilememektedir.

Rosiglitazon/CYP2C8 substratları

Febuksostatın in vitro olarak CYP2C8’in zayıf bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, 4 mg tek oral dozda rosiglitazon ile birlikte günlük 120 mg febuksostat uygulamasının rosiglitazon ve metaboliti N-desmetil rosiglitazonun farmakokinetiğini etkilememiştir; bu da, febuksostatın in vivo olarak bir CYP2C8 enzimi inhibitörü olmadığını göstermektedir. Dolayısıyla, febuksostatın rosiglitazon ya da diğer CYP2C8 substratları ile birlikte uygulanması durumunda, bu bileşikler için herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

Teofilin

XO inhibisyonunun diğer XO inhibitörlerinde rapor edildiği şekilde dolaşımdaki teofilin düzeylerinde artışa neden olup olmadığını değerlendirmek için, sağlıklı gönüllülerde febuksostat ile bir etkileşim çalışması yapılmıştır. Çalışmanın bulguları, teofilin 400 mg tek doz uygulaması ile birlikte günlük febuksostat 80 mg uygulamasının teofilinin farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir. Dolayısıyla, febuksostat 80 mg ve teofilinin eşzamanlı olarak verilmesi konusunda özel bir uyarı belirtilmemektedir. Febuksostat 120 mg için veri mevcut değildir.

Naproksen ve diğer glukuronidasyon inhibitörleri

Febuksostatın metabolizması, Uridin Glukuronozil Transferaz (UGT) enzimlerine bağımlıdır. NSAİİ’lar ve probenesid gibi glukuronidasyonu inhibe eden tıbbi ürünler, teorik olarak, febuksostatın eliminasyonunu etkileyebilir. Sağlıklı gönüllülerde febuksostat ile 250 mg naproksenin günde iki kez eşzamanlı kullanımı febuksostat maruziyetinde artış ile ilişkilendiril­miştir (Cmaks %28, AUC %41 ve t1/2 %26). Klinik çalışmalarda, naproksenin ya da diğer NSAİİ’ların/Cox-2 inhibitörlerinin kullanılması advers olaylarda klinik olarak anlamlı bir artışla ilişkili olmamıştır.

Febuksostat, naproksen ile birlikte uygulanabilir ve febuksostat ya da naproksen için doz ayarlaması gerekmez.

Glukuronidasyon indükleyicileri

UGT enzimlerinin potent indükleyicileri, metabolizmada artışa ve febuksostat etkililiğinde azalmaya yol açabilir. Bu nedenle, potent bir glukuronidasyon indükleyicisi ile tedavinin Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https:.www<tur­kiye.gov.trsa­glik-titck-ebys adresibdeslat­flmsıtndaGüV-2i hîeafra1swaaS­leWıüırıkoasmt1iz­ldomrjilamapıl3ıa!Sı!­itavsYyZWdRîBel­HWF yBGnun aksine, indükleyici ile uygulanan tedavinin kesilmesi, febuksostatın plazma düzeylerinin yükselmesine yol açabilir.

Kolşisin/indo­metasin/hidro­klorotiazid/var­farin

Febuksostat, kolşisin ya da indometasin ile birlikte uygulanabilir ve febuksostat ya da birlikte uygulanan etkin madde için doz ayarlaması gerekmez.

Hidroklorotiazid ile birlikte uygulandığında febuksostat için doz ayarlaması gerekmez.

Febuksostat ile birlikte uygulandığında varfarin için doz ayarlaması gerekmez. Febuksostatın (80 mg ya da 120 mg, günde bir kez) varfarin ile birlikte uygulanması sağlıklı gönüllülerde varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir. INR ve Faktör VII aktivitesi de febuksostat ile birlikte uygulamadan etkilenmemiştir.

Desipramin/CYP2D6 substratları

Febuksostatın in vitro olarak CYP2D6’nın zayıf bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, günlük 120 mg ADENURIC, bir CYP2D6 substratı olan desipraminin AUC değerinde ortalama %22 artışa neden olmuştur; bu da febuksostatın in vivo olarak CYP2D6 enzimi üzerinde potansiyel zayıf inhibitör etkisinin olduğunu göstermektedir. Dolayısıyla, febuksostatın diğer CYP2D6 substratları ile birlikte uygulanması durumunda, bu bileşikler için herhangi bir doz ayarlaması gerektirmemektedir.

Antasitler

Magnezyum hidroksit ve alüminyum hidroksit içeren bir antasidin eşzamanlı olarak alınmasının febuksostatın emilimini geciktirdiği (yaklaşık 1 saat) ve Cmaks değerinde %32 azalmaya neden olduğu gösterilmiş; ancak AUC’de anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir. Dolayısıyla, febuksostat antasit kullanımına dikkat edilmeksizin alınabilir.

4.6 gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik sırasında insanlar için potansitel risk ve ayrıca febuksastatın insan sütüne geçip geçmediği ve insan fertilitesine olan etkileri bilinmediğinden, planlı bir hamilelikten önce daha uygun alternatif bir tedaviye geçilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun bir doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Maruziyetin gerçekleştiği çok sınırlı sayıda gebede elde edilen veri, febuksostatın gebelik ya da fetüsün/yenidoğanın sağlığı üzerinde herhangi bir advers etkiye işaret etmemektedir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, gebelik, embriyonal/fetal gelişim ya da doğum açısından doğrudan ya da dolaylı herhangi bir zararlı etki saptanmamıştır (bkz. bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. Febuksostat gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Febuksostatın insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar febuksostatın anne sütüne geçtiğini ve emzirilen yavruların gelişiminde bozulma olduğunu göstermiştir. Emzirilen bebek açısından risk ihmal edilemez. Febuksostat emzirme Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman ctcinrrvi VııTIqm 1 TnoTn’ r J ° ° J

adresinden1 konroaediuttan Gmam eaktrork imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1S3k0SHY3ZW56­RG83SHY3M0FyR­G83

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda, 48 mg/kg/gün’e kadar dozlarda yapılan üreme çalışmalarında fertilite üzerinde doza bağımlı herhangi bir advers etki görülmemiştir (bkz. bölüm 5.3). ADENURIC’in insan fertilitesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Febuksostat kullanımında uykululuk hali, sersemlik hissi, parestezi ve bulanık görme rapor edilmiştir. Hastalar, ADENURIC’in performans üzerinde ters bir etkisinin olmadığından makul bir şekilde emin oluncaya kadar, araç ve makine kullanmadan ya da tehlikeli faaliyetlere katılmadan önce dikkatli olmalıdır.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Klinik çalışmalarda (en azından 10 mg ila 300 mg doz kullanımı ile tedavi uygulanan 4072 gönüllü) ve ürünün pazara verilmesi sonrasında gut hastalarındaki deneyimde en sık rapor edilen advers reaksiyonlar, gut alevlenmeleri, karaciğer fonksiyonu anormallikleri, diyare, bulantı, baş ağrısı, döküntü ve ödemdir. Bu advers reaksiyonlar çoğunlukla hafif ya da orta şiddette olmuştur. Pazarlama sonrası deneyimde, febuksostata karşı nadiren görülen ve bazıları sistemik semptomlarla ilişkili olan ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları, ve nadiren görülen ani kardiyak ölüm olayları meydana gelmiştir.

Tedaviyle ilgili en azından olası ilişkili olduğu düşünülen advers olaylar vücut sistemi, organ sınıfı ve mutlak frekans yoluyla aşağıda listelenmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sıklıklar çalışmalara ve gut hastalarında ve tümör lizis sendromu hastalarında pazarlama sonrası deneyimlere dayanmaktadır.

Her bir sıklık gruplaması içerisinde, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sıralaması ile sunulmuştur.

Kombine faz 3, uzun dönemli uzatma çalışmalarında ve gut hastalarında pazarlama sonrası deneyimde gözlenen advers reaksiyonlar

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek: Pansitopeni, trombositopeni, agranülositoz*

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Anafilaktik reaksiyon*, ilaca aşırı duyarlılık*

Endokrin hastalıkları:

Yaygın olmayan: Kan tiroid stimülan hormon (TSH) düzeylerinde yükselme

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın***: Gut alevlenmeleri

Bu belge 5070 sayılı Elektronik imza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresiYaygntnoRİma­y^Dalîej^eonmmza'tu­siiehypıerlipo­iamanin dşğrulamaZalmaİ3kVSüffli­Wğ6RGğısaY3Mo­FyRG83

Seyrek: Vücut ağırlığı azalması, iştah artışı, anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan: Libidoda azalma, insomnia

Seyrek: Sinirlilik

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Sersemlik hissi, parestezi, hemiparezi, somnolans, tat alma duyusunda değişiklik, hipoestezi, hiposmi

Göz hastalıkları:

Seyrek: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Seyrek: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Atriyal fibrilasyon, palpitasyonlar, anormal EKG, sol dal bloğu (bakınız Tümör Lizis Sendromu), sinüs taşikardisi (bakınız Tümör Lizis Sendromu)

Seyrek: Ani kardiyak ölüm*

Vasküler hastalıklar:

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, kızarma, sıcak basması, hemoraji (bakınız Tümör Lizis Sendromu)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediasten hastalıkları:

Yaygın olmayan: Dispne, bronşit, üst solunum yolu enfeksiyonu, öksürük

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Diyare, bulantı

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı, abdominal distansiyon, gastroözofageal reflü hastalığı, kusma, ağız kuruluğu, dispepsi, konstipasyon, sık dışkılama, flatulans, gastrointestinal rahatsızlık

Seyrek: Pankreatit, ağız ülserasyonu

Hepato-biliyer hastalıklar:

Yaygın: Karaciğer fonksiyon anormallikleri

Yaygın olmayan: Kolelitiyazis

Seyrek: Hepatit, sarılık*, karaciğer hasarı*

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü (daha az sıklıkta rapor edilen çeşitli döküntü tipleri dahil; aşağıdaki kısma bakınız)

Yaygın olmayan: Dermatit, ürtiker, pruritus, deride renk değişikliği, deri lezyonu, peteşi, maküler döküntü, makülopapüler döküntü, papüler döküntü

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz*, Stevens-Johnson sendromu*, anjiyoödem*, eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu*, yaygın döküntü (ciddi), eritem, eksfoliyatif döküntü, folliküler döküntü, veziküler döküntü, püstüler döküntü, pruritik döküntü, eritematöz döküntü, morbilliform döküntü, alopesi, hiperhidrozis

Bu belge 5070 soyıll Elektronik İmza Kanunu.uyarmca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresiKi ens-iSkfil dît bba Stdokuve nike mzak shh llsla dklal kümanın doğrulama kodu : 1S3k0SHY3ZW56­RG83SHY3M0FyR­G83

Yaygın olmayan: Artralji, artrit, miyalji, muskuloskeletal ağrı, kas güçsüzlüğü, kas spazmı, kas sertliği, bursit

Seyrek: Rabdomiyoliz*, eklem sertliği, muskuloskeletal sertlik

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın olmayan: Renal yetmezlik, nefrolitiyazis, hematüri, pollaküri, proteinüri

Seyrek: Tubulointerstisyel nefrit*, ani idrar sıkışması

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın olmayan: Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Ödem

Yaygın olmayan: Yorgunluk, göğüs ağrısı, göğüste rahatsızlık

Seyrek: Susama

Araştırmalar:

Yaygın olmayan: Kan amilaz düzeylerinde yükselme, trombosit sayısında azalma, lökositte azalma, lenfosit sayısında azalma, kan kreatin düzeylerinde yükselme, hemoglobinde azalma, kan üre düzeylerinde yükselme, kan trigliserit düzeylerinde yükselme, kan kolesterol düzeylerinde yükselme, hematokritte azalma, kan laktat dehidrojenaz düzeylerinde yükselme, kan potasyum düzeylerinde yükselme

Seyrek: Kan glukozunda artış, aktive parsiyel tromboblastin zamanında (aPTT) uzama, eritrosit sayısında azalma, kan alkalen fosfataz düzeylerinde yükselme, kan kreatin fosfokinaz artışı

Pazarlama sonrası deneyimden alınan advers reaksiyonlar

* * Kombine olarak Faz 3 çalışmalarda tedavi sırasında ortaya çıkan ya da kötüleşen enfektif olmayan diyare ve anormal karaciğer fonksiyon testleri, eşzamanlı olarak kolşisin ile tedavi uygulanan hastalarda daha sık görülmüştür.

* ** Tek Faz 3 randomize kontrollü çalışmalarda gut alevlenmelerinin insidansları için bkz. bölüm 5.1.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Pazarlama sonrası deneyimde, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ve anafilaktik reaksiyon/şok dahil olmak üzere febuksostata ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları nadiren görülmüştür. Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz, kabarcıklarla ya da mukozal lezyonlarla ve göz irritasyonuyla ilişkili progresif deri döküntüleri ile karakterizedir. Febuksostata aşırı duyarlılık reaksiyonları, şu semptomlarla ilişkili olabilmektedir: infiltre makülopapüler erüpsiyonla karakterize deri reaksiyonları, yaygın ya da eksfoliyatif döküntüler, ama aynı zamanda deri lezyonları, fasiyal ödem, ateş, trombositopeni ve eozinofili gibi hematolojik anormallikler ve tek ya da çoklu organ tutulumu [karaciğer ve böbrek (tubulointerstisyel nefrit dahil)] (bkz. bölüm 4.4).

Tedavinin başlatılmasından hemen sonra ve ilk aylar sırasında gut alevlenmeleri sıklıkla gözlenmiştir. İlk birkaç ayın ardından, gut alevlenmelerinin sıklığı zamana bağımlı olarak azalmaktadır. Gut alevlenmesi profilaksisi tavsiye edilmektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Tümör Lizis Sendromu (TLS)

Güvenlilikpro­filinin özeti

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu’uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman https://www.turkiyö.gov,tr/saglik-îitck^bys/-(-ı-l adresinden? uktrol statıbiliraGı iopurelnoıloınİKen­Tza OTŞti^

(FLO-01) çalışmasında (hematolojik maligniteler için kemoterapi alan ve TLS açısından orta ila yüksek dereceli riski olan 346 hasta), toplamda yalnızca 22 (%6,4) hastada (her bir tedavi grubunda 11 (%6,4) hasta) advers reaksiyonlar meydana gelmiştir. Advers reaksiyonların büyük kısmı hafif ya da orta şiddette olmuştur.

Genel anlamda, FLORENCE çalışması, yukarıda listelenen advers olaylar içinden aşağıdaki üç advers reaksiyon haricinde ADENURIC ile gut hastalığı için daha önce edinilmiş olan deneyimlere ek olarak herhangi bir özel güvenlilik kaygısını vurgulamamıştır.

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Sol dal bloğu, sinüs taşikardisi

Vasküler hastalıklar:

Yaygın olmayan: Hemoraji

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (; e-posta: tufam@titck.gov­.tr; tel:08003140008 ; Faks:03122183599).

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda hastalara semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Gut hastalığına karşı kullanılan ilaçlar, ürik asit üretimini inhibe eden preparatlar

ATC kodu: M04AA03

Ürik asit, insanlarda purin metabolizmasının son ürünüdür ve hipoksantin > ksantin > ürik asit kaskadında üretilmektedir. Yukarıda belirtilen transformasyon­lardaki her iki adım da, ksantin oksidaz (XO) tarafından katalizlenmektedir. Febuksostat, terapötik etkisini (serum ürik asit düzeyinin düşürülmesi) XO’yu selektif olarak inhibe etme yoluyla sağlayan bir 2-ariltiazol türevidir. Febuksostat, XO’nun potent, non-purin selektif bir inhibitörüdür (NP-SIXO) ve in vitro inhibisyon Ki değeri 1 nanomolardan küçüktür. Febuksostatın, XO’nun hem oksitlenmiş, hem de indirgenmiş formlarını potent olarak inhibe ettiği gösterilmiştir. Febuksostat, terapötik konsantrasyonlarda, purin ya da pirimidin metabolizmasına katılan diğer enzimleri (guanin deaminaz, hipoksantin guanin fosforibosiltran­sferaz, orotat fosforibosiltran­sferaz, orotidin monofosfat dekarboksilaz ya da purin nükleosid fosforilaz) inhibe etmez.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresindent kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1S3k0SHY3ZW56­RG83SHY3M0FyR­G83

ADENURIC’in etkililiği, hiperürisemisi ve gut hastalığı olan 4101 hastada yürütülen üç adet Faz 3 pivotal çalışmada [iki pivotal APEX ve FACT çalışması ve ek CONFIRMS çalışması (aşağıda tanımlanmıştır)] gösterilmiştir. Her bir faz 3 pivotal çalışmada, ADENURIC’in, serum ürik asit düzeylerini düşürme ve bu düzeylerde tutma yetisinin allopurinole kıyasla üstün olduğu gösterilmiştir. APEX ve FACT çalışmalarında birincil etkililik sonlanım noktası, son 3 aylık serum ürik asit düzeyleri < 6,0 mg/dL (357 gmol/L) olan hastaların oranıdır. Bulguların ADENURIC için ruhsatının ilk kez verilmesinden sonra elde edildiği ek faz 3 CONFIRMS çalışmasında birincil etkililik son noktası, son vizitte serum ürat düzeyleri < 6,0 mg/dL olan hastaların oranıdır. Bu çalışmalara, organ transplant alıcısı olan hiçbir hasta dahil edilmemiştir (bkz. bölüm 4.2).

APEX Çalışması : Febuksostatın Allopurinol ve Plasebo Kontrollü Etkililik Çalışması (APEX), Faz 3, randomize, çift kör, çok merkezli, 28 haftalık bir çalışmadır. 1072 hasta randomize edilmiştir: plasebo (n=134), günlük olarak ADENURIC 80 mg (n=267), ADENURIC 120 mg (n=269), ADENURIC 240 mg (n=134) ya da allopurinol (başlangıçtaki serum kreatinin düzeyi <1,5 mg/dL olan hastalar için günde 300 mg [n=258] veya başlangıçtaki serum kreatinin düzeyi >1,5 mg/dL ve <2,0 mg/dL olan hastalar için günde 100 mg [n=10]). Güvenlilik değerlendirme dozu olarak 240 mg febuksostat (tavsiye edilen en yüksek dozun 2 katı) kullanılmıştır.

APEX çalışmasında, serum ürik asit (sUA) düzeylerinin 6 mg/dL’nin (357 gmol/L) altına düşürülmesi açısından, hem günlük ADENURIC 80 mg, hem de günlük ADENURIC 120 mg tedavi kollarında, konvansiyonel olarak kullanılan allopurinol dozları olan 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) tedavi koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı üstünlük gösterilmiştir (bkz. Tablo 2 ve Şekil 1).

FACT Çalışması : Febuksostat Allopurinol Kontrollü Çalışması (FACT), Faz 3, randomize, çift kör, çok merkezli, 52 haftalık bir çalışmadır. 760 hasta randomize edilmiştir: günlük olarak ADENURIC 80 mg (n=256), ADENURIC 120 mg (n=251), ya da allopurinol 300 mg (n=253).

FACT çalışmasında, sUA düzeylerinin 6 mg/dL’nin (357 gmol/L) altına düşürülmesi ve bu düzeylerde tutulması açısından, hem ADENURIC 80 mg, hem de ADENURIC 120 mg tedavi kollarında, konvansiyonel olarak kullanılan allopurinol dozu olan 300 mg tedavi koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı üstünlük gösterilmiştir.

Birincil etkililik sonlanım noktası bulguları Tablo 1’de özetlenmiştir:

Tablo 1

Son Üç Aylık Vizitlerde Serum Ürik Asit Düzeyleri <6,0 mg/dL (357 gmol/L) Olan Hastaların Oranı

adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1S3k0SHY3ZW56­RG83SHY3M0FyR­G83

1 100 mg QD (n=10: serum kreatinin düzeyi >1,5 ve <2,0 mg/dL olan hastalar) ya da 300 mg QD (n=509) alan gönüllülerde elde edilen bulgular analizler için birleştirilmiştir.

* allopurinole karşı p < 0,001, # 80 mg’a karşı p < 0,001

QD: Günlük doz

ADENURIC’in serum ürik asit düzeylerini düşürme yetisi hızlı ve kalıcı olarak gerçekleşmiştir. Serum ürik asit düzeyinin 6,0 mg/dL’nin (357 |imol/L) altına düştüğü 2. hafta yapılan vizitte fark edilmiş ve bu düzeyler tedavi boyunca korunmuştur. İki pivotal Faz 3 çalışmada her bir tedavi grubu için zamana karşı ortalama serum ürik asit düzeyleri Şekil 1’de gösterilmiştir.

Not: 509 hasta günlük allopurinol 300 mg almış; serum kreatinin düzeyi >1,5 ve < 2,0 mg/dL olan 10 hasta günlük 100 mg almıştır (APEX çalışmasındaki 268 hastanın 10’u).

Febuksostatın tavsiye edilen en yüksek dozun iki katı dozundaki güvenliliğini değerlendirmek için 240 mg febuksostat kullanılmıştır.

CONFIRMS Çalışması: CONFIRMS çalışması, gut hastalığı ve hiperürisemisi olan hastalarda febuksostat 40 mg ve 80 mg’ın güvenliliğini ve etkililiğini allopurinol 300 mg ya da 200 mg ile karşılaştırmalı olarak değerlendirmek için yapılan Faz 3, randomize, kontrollü, 26 haftalık bir çalışmadır. 2269 hasta randomize edilmiştir: Günlük olarak ADENURIC 40 mg (n=757), ADENURIC 80 mg (n=756), ya da allopurinol 300/200 mg (n=756). Hastaların en az %65’inde hafif-orta şiddette renal bozukluk bulunduğu bildirilmiştir (kreatinin klerensi 3089 mL/dak). 26 haftalık periyot boyunca gut alevlenmelerine karşı profilaksi uygulaması zorunlu tutulmuştur.

Son vizitte serum ürat düzeyleri < 6,0 mg/dL (357 |imol/L) olan hastaların oranı 40 mg febuksostat için %45, febuksostat 80 mg için %67 ve allopurinol 300/200 mg için %42 olarak

Bu bebulO^nmuştEl­rktronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1S3k0SHY3ZW56­RG83SHY3M0FyR­G83

Renal bozukluğu olan hasta alt grubunda birincil sonlanım noktası

APEX Çalışmasında, renal bozukluğu olan (yani başlangıçtaki serum kreatinin düzeyi > 1,5 mg/dL ve <2,0 mg/dL) 40 hastada etkililik değerlendirmesi yapılmıştır. Renal bozukluğu olan ve allopurinole randomize edilen gönüllüler için doz üst limiti günlük 100 mg olarak belirlenmiştir. ADENURIC, birincil etkililik sonlanım noktasına hastaların %44’ünde (günlük 80 mg), %45’inde (günlük 120 mg) ve %60’ında (günlük 240 mg) ulaşmış, günlük allopurinol 100 mg ve plasebo gruplarında ise bu oranlar %0 olmuştur.

Sağlıklı gönüllülerde, renal fonksiyondan bağımsız olarak, serum ürik asit konsantrasyonundaki yüzde azalma açısından klinik olarak anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir (renal fonksiyonu normal olan grupta %58 ve şiddetli renal disfonksiyonu olan grupta %55).

CONFIRMS çalışmasında, gut hastalığı ve renal bozukluğu olan hastalarda bir analiz prospektif olarak tanımlanmıştır ve febuksostatın gut hastalığı ve hafif veya orta şiddette renal bozukluğu olan hastalarda (çalışmadaki hastaların %65’i) serum ürat düzeylerini < 6 mg/dL’ye düşürme açısından allopurinol 300 mg/200 mg’a kıyasla anlamlı derecede daha etkili olduğunu göstermiştir.

sUA > 10 mg/dL olan hasta alt grubunda birincil sonlanım noktası

Hastaların yaklaşık %40’ının (APEX ve FACT çalışmaları için kombine olarak) başlangıçtaki sUA değeri > 10 mg/dL olarak bulunmuştur. Bu alt grupta ADENURIC, birincil sonlanım noktasına (son 3 vizitte sUA < 6,0 mg/dL), hastaların %41’inde (günlük 80 mg), %48’inde (günlük 120 mg) ve %66’sında (günlük 240 mg) ulaşmıştır; günlük allopurinol 300 mg/100 mg ve plasebo gruplarında ise bu oranlar sırasıyla %9 ve %0 olarak bulunmuştur.

CONFIRMS çalışmasında, başlangıçtaki serum ürat düzeyi > 10 mg/dL olan ve birincil sonlanım noktasına (son vizitte sUA < 6,0 mg/dL) ulaşan hastaların oranı, günlük febuksostat 40 mg uygulananlarda %27 (66/249), günlük febuksostat 80 mg uygulananlarda %49 (125/254) ve günlük allopurinol 300 mg/200 mg uygulananlarda %31 (72/230) olmuştur.

Klinik Sonuçlar: gut alevlenmesi için tedaviye ihtiyaç duyan hastaların oranı

APEX çalışması: 8 haftalık profilaksi periyodu sırasında, febuksostat 120 mg tedavi grubunda gut alevlenmesi için tedaviye ihtiyaç duyan gönüllülerin oranı (%36), febuksostat 80 mg, allopurinol 300 mg ve plasebo grubundakilerden (sırasıyla %28, %23 ve %20) daha büyük olmuştur. Alevlenmeler profilaksi periyodunu takiben artmış ve zamanla kademeli olarak azalmıştır. Hafta 8 ila Hafta 28 arasında gut alevlenmeleri için gönüllülerin %46 ila %55’i tedavi almıştır. Çalışmanın son 4 haftası sırasında (Hafta 24–28) gönüllülerin %15’inde (febuksostat 80, 120 mg), %14’ünde (allopurinol 300 mg) ve %20’sinde (plasebo) gut alevlenmeleri gözlenmiştir.

FACT çalışması: 8 haftalık profilaksi periyodu sırasında, febuksostat 120 mg tedavi grubunda gut alevlenmesi için tedaviye ihtiyaç duyan gönüllülerin oranı (%36), febuksostat 80 mg ve allopurinol 300 mg grubundakilerden (sırasıyla %22 ve %21) daha büyük olmuştur. 8 haftalık profilaksi periyodundan sonra alevlenmelerin insidansları artmış ve zamanla kademeli olarak azalmıştır (Hafta 8–52 arasında gönüllülerin %64’ünde ve %70’inde gut alevlenmeleri için tedavi gerekmiştir). Çalışmanın son 4 haftası sırasında (Hafta 49–52) gönüllülerin %6–8’inde (febuksostat 80, 120 mg) ve %11’inde (allopurinol 300 mg) gut alevlenmeleri gözlenmiştir.

Gut alevlenmeleri, için tedaviye ihtiyaç duyan gönüllülerin oranı (APEX ve FACT Çalışması), Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman.https:www.tu4‘kiye.ygov.trsa­glik-titckTebys x adresinedavntrp eerilybodununnli sokuu imaftasıe ayırası ndamffinfğru^a k-od24ısi3k0sSY­ıfw549.83s'ı523\ar­F\iıık8arı) ortalama başlangıç sonrası serum ürat düzeyinin <6,0 mg/dL, <5,0 mg/dL ya da

<4,0 mg/dL’ye ulaştığı gruplarda, ortalama başlangıç sonrası serum ürat düzeyinin >6,0 mg/dL olduğu gruplara kıyasla sayısal olarak daha küçük olmuştur.

CONFIRMS çalışması sırasında, gut alevlenmeleri için tedaviye ihtiyaç duyan hastaların yüzdesi (Gün 1 ila Ay 6), febuksostat 80 mg ve allopurinol grupları için sırasıyla %31 ve %25 olarak bulunmuştur. Gut alevlenmeleri için tedaviye ihtiyaç duyan hastaların oranı açısından, febuksostat 80 mg grubu ile 40 mg grubu arasında farklılık gözlenmemiştir.

Uzun dönemli, açık etiketli uzatma çalışmaları

EXCEL Çalışması (C02–021): Excel çalışması, pivotal Faz 3 çalışmaları (APEX ya da FACT) tamamlayan hastalarda yapılan üç yıllık, Faz 3, açık etiketli, çok merkezli, randomize, allopurinol kontrollü bir güvenlilik uzatma çalışmasıdır. Çalışmaya toplam 1086 hasta kaydedilmiştir: günlük olarak ADENURIC 80 mg (n=649), günlük Adenuric 120 mg (n=292) ve günlük allopurinol 300/100 mg (n=145). Hastaların yaklaşık %69’unda, nihai stabil tedaviye ulaşmak için herhangi bir tedavi değişikliği gerekmemiştir. 3 ardışık sUA düzeyi >6,0 mg/dL olan hastalar çalışmadan çıkarılmıştır.

Serum ürat düzeyleri zaman içerisinde korunmuştur (yani başlangıçta febuksostat 80 mg ve 120 mg ile tedavi edilmekte olan hastaların sırasıyla %91 ve %93’ünde Ay 36’da sUA düzeyleri <6 mg/dL olarak bulunmuştur).

Üç yıllık verilerde gut alevlenmelerinin insidansında azalma görülmüştür; Ay 16–24’te ve Ay 30–36’da hastaların %4’ten azı alevlenme için tedaviye ihtiyaç duymuştur (yani hastaların %96’dan fazlası alevlenme için tedaviye ihtiyaç duymamıştır).

Günlük Febuksostat 80 ya da 120 mg ile nihai stabil tedavi uygulanan hastaların sırasıyla %46’sında ve %38’inde, başlangıçtan son vizite kadar primer palpabl tofüs tamamen ortadan kalkmıştır.

FOCUS Çalışması (TMX-01–005), çalışma TMX-00–004’te 4 haftalık, çift kör, febuksostat doz uygulamasını tamamlamış olan hastalarda yapılan 5 yıllık, Faz 2, açık etiketli, çok merkezli bir güvenlilik uzatma çalışmasıdır. Çalışmaya 116 hasta kaydedilmiş ve başlangıçta günlük febuksostat 80 mg almıştır. Hastaların %62’sinde sUA <6 mg/dL düzeylerinin korunması için doz ayarlaması gerekli olmamış, %38’inde ise nihai stabil doza ulaşmak için doz ayarlaması gerekmiştir.

Son vizitte serum ürat düzeyleri <6,0 mg/dL (357 |imol/L) olan hastaların oranı, her bir febuksostat dozunda %80’den büyük olmuştur (%81–100).

Faz 3 klinik çalışmalar sırasında, febuksostat ile tedavi uygulanan hastalarda (%5,0) hafif karaciğer fonksiyon testi anormallikleri gözlenmiştir. Bu oranlar, allopurinol tedavisi sırasında rapor edilen oranlara (%4,2) benzerdir (bkz. bölüm 4.4). Uzun dönemli açık etiketli uzatma çalışmalarında, uzun dönemli febuksostat tedavisi almakta olan hastalarda (%5,5) ve allopurinol tedavisi almakta olan hastalarda (%5,8) artmış TSH değerleri (>5,5 LilU/ml.) gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Pazarlama sonrası uzun dönem çalışmalar

CARES Çalışması, gut hastalığı olan ve miyokardiyal enfarktüs, kararsız anjina için hastaneye yatış, koroner veya serebral revaskülarizasyon prosedürü, inme, hastaneye yatırılmış geçici iskemik atak, periferik vasküler hastalık, ya da mikrovasküler veya Bu belge 5070 savıliı Elektronik İınzaıKnnunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman ik-titck-ebysı adresmntaa eküeir. hüvenamaınıazMun oyn^e kerümanWal>Wu ma3öriHY3»6RGa§kM (hysG'G83,ğı geçmişi olan hastalarda febuksostat ve allopurinol ile kardiyovasküler sonuçları karşılaştıran çok merkezli, randomize, çift-kör, eşdeğerlik çalışmasıdır. 6 mg/dL'den az sUA seviyesine ulaşmak için; febuksostat dozu 40 mg’dan 80 mg’a kadar titre edilmiştir (böbrek fonksiyonuna bakılmaksızın) ve allopurinol dozu normal böbrek fonksiyonuna sahip ve hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda 100 mg'lik artışlarla 300’den 600 mg’a, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda 200 mg’dan 400 mg’a titre edilmiştir.

CARES'teki birincil sonlanım noktası; ölümcül olmayan miyokardiyal enfarktüs, ölümcül olmayan inme, kadiyovasküler ölüm ve kararsız anjina nedeniyle acil koroner revaskülarizasyonun bir bileşimi olan Majör Advers Kardiyovasküler Olayın (MACE) ilk meydana geldiği zamandır.

Sonlanım noktaları (birincil ve ikincil), randomize seçilmiş ve en az bir doz çift-kör çalışma ilacı almış gönüllülerin dahil olduğu tedavi amaçlı (ITT) analizlere göre incelenmiştir.

Tüm hastaların %56,6'sı erken dönemde deneme tedavisini bırakmıştır ve hastaların %45'i tüm deneme ziyaretlerini tamamlamamıştır.

Toplamda 6190 hasta ortalama 32 ay boyunca izlenmiştir ve ortalama maruz kalma süresi febuksostat grubundaki (n 3098) hastalar için 728 gün, allopurinol grubundaki (n 3092) 719 gündür.

Birincil MACE sonlanım noktası, febuksostat ve allopurinol tedavi gruplarında benzer oranlarda meydana gelmiştir (sırasıyla hastaların %10,8'i ve %10,4'ü; tehlike oranı [HR] 1,03; iki taraflı tekrarlanan % 95 güven aralığı [CI] 0,87–1,23).

MACE'in tek tek bileşenlerinin analizinde, febuksostat ile kardiyovasküler ölümlerin allopurinolden daha yüksek olduğu görülmüştür (hastaların %4,3'üne karşı %3,2; HR 1,34; %95 CI 1,03–1,73). Diğer MACE olaylarının oranları febuksostat ve allopurinol gruplarında benzerdir, örneğin ölümcül olmayan miyokardiyal enfarktüs (hastaların % 3,6'sına karşı % 3,8’i; HR 0,93; % 95 CI 0,72–1,21), ölümcül olmayan inme (% 2,3'e karşılık 2,3); HR 1,01; % 95 CI 0,73–1,41) ve kararsız anjina nedeniyle acil revaskülarizasyon (hastaların % 1,6'sı %1,8’i; HR 0,86; % 95 CI 0,59–1,26). Tüm nedenlere bağlı ölüm oranı, esas olarak o gruptaki daha yüksek kardiyovasküler ölüm oranları nedeniyle, febuksostatta da allopurinol ile karşılaştırıl­dığında daha yüksektir (% 7,8'e karşılık % 6,4; HR 1,22; % 95 CI 1,01–1,47) (bkz. bölüm 4.4).

Kalp yetmezliği için hastaneye yatış, iskemiyle ilişkili olmayan aritmiler için hastane başvuruları, venöz tromboembolik olaylar ve geçici iskemik ataklar için hastaneye yatış oranları febuksostat ve allopurinol için benzerdir.

Tümör Lizis Sendromu

ADENURIC’in Tümör Lizis Sendromunun önlenmesindeki ve tedavisindeki etkililiği ve güvenliliği FLORENCE (FLO-01) çalışmasında değerlendiril­miştir. ADENURIC, allopurinole kıyasla üstün ve daha hızlı ürat düşürücü aktivite göstermiştir.

FLORENCE, serum ürik asit düzeyinin kontrolü için günde bir kez ADENURIC 120 mg uygulaması ile günlük 200 ila 600 mg (günlük allopurinol dozu [± standart sapma]: 349,7 ± 112,90 mg) allopurinol uygulamasının karşılaştırıldığı randomize (1:1), çift kör, faz III, pivotal bir çalışmadır. Uygun hastalar, allopurinol tedavisi için uygun olan ya da rasburikaza erişimi olmayan hastalardır. Birincil sonlanım noktaları, serum ürik asit için eğri altındaki Bu belge 5070 sayılıElek­tronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak 4mzalanmıştır­.jDokümaii adresladenn0,A0ı'ed­dısUr\1–8nılvekserukmmZa reîat^enynıctsCrküd­üzeyoğrdemb aşng3çtanYGün>6R<e8k­ad3MmFeydana gelen değişimdir.

Çalışmaya toplamda, hematolojik maligniteler için kemoterapi alan ve Tümör Lizis Sendromu açısından orta / yüksek dereceli riski olan 346 hasta dahil edilmiştir. Ortalama AUC sUA1– 8 (mgxsaat/dl), ADENURIC uygulamasında anlamlı derecede daha düşük bulunmuştur (514,0 ± 225,71 ve 708,0 ± 234,42; en küçük kareler ortalamaları farkı: –196,794 [%95 güven aralığı: –238,600 ; –154,988]; p < ,0001). Ayrıca, ortalama serum ürik asit düzeyi, ADENURIC uygulamasında tedavinin ilk 24 saatinden itibaren ve bunu takip eden tüm zaman noktalarında anlamlı derecede daha düşük bulunmuştur. ADENURIC ile allopurinol arasında, ortalama serum kreatinine değişimi (%) açısından herhangi bir fark meydana gelmemiştir (sırasıyla –0,83 ± 26,98 ve –4,92 ± 16,70; en küçük kareler ortalamaları farkı: 4,0970 [%95 güven aralığı: –0,6467 ; 8,8406]; p=0,0903). İkincil sonlanım noktaları açısından, laboratuar TLS insidansı ile ilgili olarak anlamlı bir fark saptanmamış (ADENURIC ve allopurinol kolunda sırasıyla %8,1 ve %9,2; bağıl risk: 0,875 [%95 güven aralığı: 0,4408 ; 1,7369]; p=0,8488), ayrıca klinik TLS insidansı ile ilgili olarak da anlamlı bir fark saptanmamıştır (ADENURIC ve allopurinol kolunda sırasıyla %1,7 ve %1,2; bağıl risk: 0,994 [%95 güven aralığı: 0,9691 ; 1,0199]; p=1,0000). Tedavi sırasında ortaya çıkan ya da kötüleşen belirti ve semptomların ve advers ilaç reaksiyonlarının insidansı ADENURIC ve allopurinol için sırasıyla %67,6 ve %64,7 ve %6,4 ve %6,4 olarak bulunmuştur. FLORENCE çalışmasında, allopurinol için aday olan hastalarda ADENURIC serum ürik asit düzeyinin kontrolünü allopurinole kıyasla üstün şekilde sağlamıştır. ADENURIC’i ras­burikaz ile karşılaştıran herhangi bir veri şu anda mevcut değildir.

Akut ciddi TLS hastalarında febuksostatın etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir (örneğin diğer ürat düşürücü tedavilerinin başarısız olduğu hastalarda).

5.2 farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Sağlıklı gönüllülerde, febuksostatın maksimum plazma konsantrasyonları (Cmaks) ve plazma-konsantrasyon zaman eğrisi altındaki alan (AUC) değeri, tek ve çoklu dozlar olarak 10 mg ila 120 mg uygulanmasını takiben dozla orantılı olarak artmıştır. 120 mg ila 300 mg arasındaki dozlarda, febuksostat için AUC değerlerinde dozla orantılı artıştan daha yüksek bir artış gözlenmiştir. 10 mg ila 240 mg arası dozlar 24 saatte bir uygulandığında kayda değer bir birikme olmamıştır. Febuksostatın görünür ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü (t1/2) yaklaşık 5 ila 8 saattir.

Hiperürisemisi ve gut hastalığı olan ve günlük ADENURIC 40–240 mg ile tedavi uygulanan 211 hastada popülasyon farmakokinetiği/far­makodinamiği analizleri yapılmıştır. Genel olarak, febuksostatın bu analizlerle tahmin edilen farmakokinetik parametreleri, sağlıklı gönüllülerde elde edilenlerle uyumludur; bu da, sağlıklı gönüllülerin gut hastalığı olan hasta popülasyonundaki farmakokinetik/far­makodinamik değerlendirmeleri için temsil edici nitelikte olduğunu göstermektedir.

Emilim

Febuksostat, hızla (tmaks 1,0–1,5 saat) ve iyi emilir (en az %84). Tek ya da çoklu olarak oral yolla günde bir kez 80 ve 120 mg dozlardan sonra, Cmaks sırasıyla yaklaşık 2,8–3,2 ııg/ml. ve 5,0–5,3 ııg/ml. olarak bulunmuştur. Febuksostat tablet formülasyonunun mutlak biyoyararlanımı araştırılmamıştır.

%18 ve %16 azalma gözlenmiştir. Ancak, test edildiği durumlarda, serum ürik asit konsantrasyonundaki yüzde azalmada klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır (80 mg çoklu doz). Dolayısıyla, ADENURIC yemekle birlikte ya da ayrı olarak alınabilir.

Dağılım

Febuksostatın oral yolla uygulanan 10–300 mg dozlardan sonraki görünür kararlı durum dağılım hacmi (Vss/F), 29 ila 75 L aralığında yer almaktadır. Febuksostatın plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %99,2’dir (esas olarak albümine) ve 80 ila 120 mg dozlarda ulaşılan konsantrasyon aralığı boyunca sabittir. Aktif metabolitlerin plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %82 ila %91 aralığında yer almaktadır.

Biyotransforma­syon

Febuksostat, üridin difosfat glukuronosiltran­sferaz (UDPGT) enzim sistemi aracılığıyla konjugasyon yoluyla ve sitokrom P450 (CYP) sistemi aracılığıyla oksidasyon yoluyla yaygın olarak metabolize edilir. Farmakolojik olarak aktif dört hidroksil metaboliti tanımlanmıştır; bunların üçü insan plazmasında meydana gelmektedir. İnsan karaciğeri mikrozomlarıyla yapılan in vitro çalışmalar, bu oksidatif metabolitlerin esas olarak CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ya da CYP2C9 tarafından, febuksostat glukronidin ise esas olarak UGT 1A1, 1A8 ve 1A9 tarafından oluşturulduğunu göstermiştir.

Eliminasyon

Febuksostat, hem hepatik, hem de renal yolaklarla elimine edilir. Oral yolla uygulanan 80 mg 14C-işaretli febuksostat dozunu takiben, dozun yaklaşık %49’u, değişmemiş febuksostat olarak (%3), etkin maddenin açil glukuronidi olarak (%30), bilinen oksidatif metabolitleri ve bunların konjugatları olarak (%13) ve diğer bilinmeyen metabolitler olarak (%3) idrarda geri kazanılmıştır. İdrarla atılıma ek olarak, dozun yaklaşık %45’i, değişmemiş febuksostat olarak (%12), etkin maddenin açil glukuronidi olarak (%1), bilinen oksidatif metabolitleri ve bunların konjugatları olarak (%25) ve diğer bilinmeyen metabolitler olarak (%7) dışkıda geri kazanılmıştır.

Renal bozukluk

Hafif, orta ya da şiddetli renal bozukluğu olan hastalara çoklu dozlar olarak 80 mg ADENURIC uygulanmasını takiben febuksostatın Cmaks değeri, renal fonksiyonu normal olan gönüllülere göre değişmemiştir. Febuksostatın ortalama toplam AUC değeri, şiddetli renal fonksiyon bozukluğu olan grupta, renal fonksiyonu normal olan gruptaki değerin (7,5 pg-saat/mL) yaklaşık 1,8 katına çıkmıştır (13,2 pg.saat/mL). Aktif metabolitlerin Cmaksve AUC değerleri sırasıyla 2 ve 4 kata kadar artmıştır. Bununla birlikte, hafif veya orta şiddette renal bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Hepatik bozukluk

Hafif (Child-Pugh Sınıf A) ya da orta şiddette (Child-Pugh Sınıf B) hepatik bozukluğu olan hastalarda, çoklu dozlar olarak 80 mg ADENURIC uygulanmasını takiben febuksostatın ve metabolitlerinin Cmaks ve AUC değerleri hepatik fonksiyonu normal olan gönüllülere kıyasla anlamlı derecede değişmemiştir. Şiddetli hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh Sınıf C) hastalarda çalışma yapılmamıştır.

Yaş

Yaşlılarda, çoklu oral dozlar olarak ADENURIC uygulamasını takiben febuksostatın ya da metabolitlerinin AUC değerlerinde, daha genç sağlıklı gönüllülere kıyasla anlamlı değişiklikler gözlenmemiştir.

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresinden kontrol edilebilir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1S3k0SHY3ZW56­RG83SHY3M0FyR­G83

Cinsiyet

Çoklu oral dozlar olarak ADENURIC uygulamasını takiben Cmaks ve AUC değerleri kadınlarda erkeklerdekinden sırasıyla %24 ve %12 daha yüksek bulunmuştur. Ancak, ağırlığa göre düzeltilmiş Cmaks ve AUC değerleri cinsiyetler arasında benzer bulunmuştur. Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli değildir.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalardaki etkiler, genellikle insanlardaki maksimum maruziyeti aşan maruziyetlerde gözlenmiştir.

Sıçanlarda yapılan bir klinik öncesi çalışmadan elde edilen verilerin modellenmesi ve simülasyon analizi, febuksostat ile birlikte uygulanması durumunda merkaptopurin/a­zatioprin dozunun önceden reçetelenmiş dozun % 20'sine veya altına düşürülmesi gerektiğini gösterir (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.5).

Karsinojenez, mutajenez, fertilite bozulması

Erkek sıçanlarda, mesane tümörlerinde (tranzisyonel hücreli papillom ve karsinom) istatistiksel olarak anlamlı artış, yalnızca yüksek doz grubunda, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 11 katında, ksantin kalkülleriyle ilişkili olarak saptanmıştır. Erkek ya da dişi farelerde ya da sıçanlarda başka hiçbir tümör tipinde anlamlı bir artış olmamıştır. Bu bulguların, türe özgü purin metabolizmasının ve idrar bileşiminin bir sonucu olduğu ve klinik kullanımla ilgili olmadığı düşünülmektedir.

Genotoksisite ile ilgili olarak yapılan testlerde, febuksostat için herhangi bir genotoksik etki saptanmamıştır.

48 mg/kg/gün’e kadar oral dozlardaki febuksostatın erkek ve dişi sıçanlarda fertilite ve üreme performansı üzerinde herhangi bir etki göstermediği saptanmıştır.

Febuksostattan kaynaklanan fertilite bozulmasına, teratojenik etkilere ya da fetüs üzerinde zararlara dair hiçbir kanıt saptanmamıştır. Sıçanlarda, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 4,3 katında, sütten kesme indeksinde düşüşün ve yavrularda gelişim geriliğinin eşlik ettiği yüksek doz maternal toksisitesi saptanmıştır. Gebe sıçanlarda insanlardaki maruziyetin yaklaşık 4,3 katında ve gebe tavşanlarda insanlardaki maruziyetin yaklaşık 13 katında yapılan teratoloji çalışmaları, herhangi bir teratojenik etkiyi ortaya çıkarmamıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek tablet

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz

Magnezyum stearat

Hidroksipropil selüloz

Kroskarmelloz sodyum

Silika, kolloidal hidrat

Tablet kaplaması

Aşağıdakileri içeren Opadry II, Sarı, 85F42129:

Bu belge 5070 sayılı Elektronik İmza Kanunu uyarınca elektronik olarak imzalanmıştır. Doküman adresmdon ivntrot edlkofir. Güvenli elektronik imza aslı ile aynıdır. Dokümanın doğrulama kodu : 1S3k0SHY3ZW56­RG83SHY3M0FyR­G83

Titanyum dioksit (E171)

Makrogol 3350

Talk

Sarı demir oksit (E172)

6.2 geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 raf ömrü

36 ay.

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

25oC altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

14 tablet içeren şeffaf (Aclar/PVC/Alü­minyum) blister.

ADENURIC 120 mg, 28 film kaplı tablet içeren ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

UFSA İlaç Sanayi ve Tic. A.Ş.

Maslak Mah. Sümer Sok. No: 4

Maslak Office Building (MOB)

Kat: 7–8 34485 Maslak, Sarıyer/İstanbul

Tel.: 0 212 467 11 11

Fax.: 0 212 467 12 12

8. ruhsat numarasi

2016/640

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 09.09.2016

Ruhsat yenileme tarihi: