ADCETRİS 50 MG IV İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ KONSANTRESİ İÇİN TOZ İÇEREN FLAKON - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlan TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakmız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlann?”

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

ADCETRİS 50 mg IV infüzyonluk çözelti konsantresi için toz içeren flakon

Steril, Sitotoksik

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir flakon 50 mgbrentuximab vedotin içerir.

Kullanıma hazırlandıktan sonra (bkz. bölüm 6.6), her mL’si 5 mgbrentuximab vedotin içerir.

ADCETRİS, antimikrotübül ajan monometil auristatin E’ye (MMAE) kovalent bağlı bir CD30 güdümlü monoklonal antikordan (Çin hamsten över hücrelerinde rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen rekombinant kimerik immünoglobulinGl [IgGl ]) oluşan birantikor-ilaç konjügatıdır.

Sodyum sitrat dihidrat 5 6,1 mg

Yardımcı maddelerin tam listesi için bkz. bölüm 6.1.

3. FARMASÖTİKFORM

infüzyonluk çözelti konsantresi tozu.

Beyaz ilakınk beyaz kek veya toz.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Hodgkin lenfoma (HL)

ADCETRİS, Evre IV CD30 pozitif klasik Hodgkin lenfoma tanısı konmuş olan hastalardan;

– 60 yaş üzerinde olup, nöropatisi bulunmayan IPS>4 olgularda,

–1 8 yaş üzerinde olup,bleomisin kullanımının kontrendike olduğu (örneğin, mevcut pulmoner komorbidite) belgelendirilmiş hastalarda ilkseri tedavide doksorubisin, vinblastin ve dakarbazin ile kombine kullanımda endikedir(bkzbölüm­4.2 ve 5.1).

ADCETRİS,

1. Otolog kök hücre nakli (ASCT) sonrasında veya

2. ASCT’nin ya da çoklu ajan içeren kemoterapinin tedavi seçeneği olmadığı durumda

en az iki seri tedavi sonrasında nükseden veya tedaviye dirençli CD30 pozitif Hodgkin lenfomalı yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.

ADCETRİS, otolog kök hücre nakli sonrasında nüks veya progresyon riski artan CD30 pozitif Hodgkin lenfomalı yetişkin hastaların tedavisinde endikedir (bkz bölüm 5.1).

Sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma (sALCL) ve diğer CD30pozitifliği olanperiferik T-hücreli lenfomalar (PTCL)

ADCETRİS, kombinasyon kemoterapisi ve/veya otolog kök hücre transplantasyonuna cevapsızlık veya nüks gelişen CD30+ sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma tedavisinde endikedir.

ADCETRİS, yetişkin hastalarda önceden tedavi edilmemiş sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma veya anjiyoimmünoblastik T-hücreli lenfoma ve spesifiye edilemeyen periferik T-hücreli lenfomalar da dahil diğer CD30 pozitifliği olanperiferik T-hücreli lenfomalarm tedavisinde siklofosfamid, doksorubisin ve prednizonile kombine kullanımda endikedir (bkz bölüm 5.1).

Kütanöz T-hücreli lenfoma (CTCL)

ADCETRİS, kütanöz T-hücreli lenfoma tanısı konmuş olan ve malign hücrelerde>%5 oranında CD30pozitifliği belirlenen olgularda, topikal tedavi seçeneklerinin tüketildiği vb. en az 2 seri sistemik tedavi (beksaroten, interferon, ekstrakorporeal fotoferez, metotreksat) ile birlikte elektron beam radyoterapi uygulanmış olan veya yukarda belirtilen tedaviler uygulanmış olup elektron beam radyoterapi için uygun olmayan relaps veya refrakter hastaların tedavisinde endikedir (bkz bölüm 5.1).

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

ADCETRİS, anti-kanser ajanlarının kullanımında deneyimli bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır.

Önceden Tedavi Edilmemiş Hodgkin lenfoma

Kemoterapi ile kombinasyon halinde(dokso­rubisin [A], vinblastin [V] ve dakaıbazin [D] [AVD]) önerilen doz, her bir siklusun 2 8 gün olduğu toplam 6 siklus süren bir tedavide her bir siklusun 1. ve 15. günlerinde 3 0 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 1.2 mgkg’dır (bkz.bölüm5.1).

Kombinasyon tedavisi alan, daha önce tedavi edilmemiş Hodgkin lenfomalı tüm hastaların tedavisi için ilk dozdan başlayarak büyüme faktörü (G-CSF) ile desteklenen primer profilaksi önerilmektedir­.(bkz. bölüm 4.4.).

Hodgkin lenfomalı (HL) hastaların birinci basamak tedavisinde ADCETRİS ile birlikte verilen kemoterapi ajanlarının kısa ürün bilgilerine (KÜB) bakınız.

Nüks veyaprogresyon riski artan Hodgkin lenfoma (HL)

Önerilen doz, 3 haftada bir30 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 1,8 mg/kg’dır.

ADCETRİS tedavisine, klinik yargıya göre, otolog kök hücre nakline bağlı iyileşme sürecinden sonra başlanmalıdır. Bu hastalar 16 siklusakadar tedavi almalıdır (bkz. bölüm5.1.)

Nükseden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma (HL)

Önerilen doz, 3 haftada bir30 dakika süreyle intravenöz infuzyon şeklinde uygulanan 1,8 mg/kg’dır.

Daha önce ADCETRİS tedavisine yanıt veren hastalar için tavsiye edilen başlangıç dozu her 3 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak uygulanan 1,8 mg/kg’dır. Alternatif olarak, tedavi tolere edilmiş en son doz ile başlatılabilir (bkz. bölüm 5.1).

Hastalık progrese olana ya da kabul edilemez düzeyde toksisite meydana gelene kadar tedaviye devam edilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Stabil hastalığa ya da daha iyi düzeye ulaşan hastalar en az 8 siklus ve en fazla 16 siklus (yaklaşık 1 yıl)tedavi almalıdır (bkz.bölüm5.1).

Nükseden veya tedaviye dirençli sistemık anaplastik büyük hücreli lenfoma (sALCL)

Önerilen doz, 3 haftada bir30 dakika süreyle intravenöz infiizyonşeklinde uygulanan 1,8 mg/kg’dır.

Daha önce ADCETRİS tedavisine yanıt veren hastalar için tavsiye edilen başlangıç dozu her 3 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak uygulanan 1,8 mg/kg’dır. Alternatif olarak, tedavi tolere edilmiş en son doz ile başlatılabilir (bkz. bölüm 5.1).

Hastalık progrese olana ya da kabul edilemez düzeyde toksisite meydana gelene kadar tedaviye devam edilmelidir (bkz.bölüm4.4).

Stabil hastalığa ya da daha iyi düzeye ulaşan hastalar en az 8 siklus ve en fazla 16 siklus (yaklaşık 1 yıl)tedavi almalıdır (bkz.bölüm5.1).

Kutanöz T-hücreli lenfoma (CTCL)

Önerilen doz, 3 haftada bir30 dakika süreyle intravenöz infuzyon şeklinde uygulanan 1,8 mg/kg’dır.

CTCL’si olan hastalara 16 siklusa kadar uygulanmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Önceden tedavi edilmemiş sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma (sALCL) ve diğer CD30 pozitifliği olan periferikT-hücreli lenfomalar (PTCL)

Kemoterapi ile kombinasyon tedavisinde (siklofosfamid [C], doksorubisin [H] veprednizon [P] [CHP]) tavsiye edilen doz, 3 haftada bir 6 ila 8 siklus olarak, en fazla 180 mg olacak şekilde, 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon olarak uygulanan 1.8 mg/kg’dır (Bkz. bölüm5.1)

Kombinasyon tedavisi alan, daha önce tedavi edilmemiş tüm sALCL ve diğer CD30 pozitiflik belirlenen PTCL hastalarının tedavisi için ilk dozdan itibaren büyüme faktörü (G-CSF) üe desteklenen primer profilaksi önerilmekledir (bkz. bölüm 4.4.).

Daha önce tedavi edilmemiş sALCL ve diğer CD30 pozitiflik belirlenen PTCL hastalan için ADCETRİS ile birlikte uygulanan kemoterapi ajanlarının kısa ürün bilgilerine bakınız.

Genel

Eğer hastanın beden ağırlığı 100 kg’ın üzerinde ise doz hesaplamasında 100 kg kullanılmalıdır

(bkz. bölüm 6.6).

Bu tedavinin her bir dozunun uygulanmasından önce tam kan sayımı izlemi yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Hastalar, infüzyon sırasında ve sonrasında izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Doz ayarlamaları

Nötropeni

Eğer tedavi sırasında nötropeni gelişirse, bu durum dozlar ertelenerek giderilmelidir. Sırasıyla monoterapi ve kombinasyon terapisinde uygun doz uygulaması önerileri için aşağıda, Tablo 1 ve Tablo 2’ye bakmız (ayrıcabkz. bölüm4.4).

Tablo 1: Monoterapi olarak nötropeni için doz uygulaması önerileri

a- Derecelendirme ABD Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri’ne (CTCAE v3.0) dayanmaktadır; bkz. Nötrofiller/granülo­sitler;LLN= normalin alt sının (lower limit of normal)

b- Derece 3 veya Derece 4 lenfopeni geliştiren hastalar, ara vermeden tedaviye devam edebilir.

a Derecelendirme Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) v4.03’e dayanmaktadır; bkz. Nötrofiller / granülositler; LLN = normalin alt sının (lower limit of normal)

Periferik nöropati

Eğer tedavi sırasındaperi­ferikduyusal veyamotornöro­patiortayaçıka­ryadakötüleşir­se, sırasıyla monoterapi ve kombinasyon tedavisi için uygun doz uygulaması önerileri için aşağıda, Tablo 3 ve Tablo 4’e bakmız(bkz. bölüm4.4).

a- Derecelendirme ABD Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri’ne (CTCAE v3.0) dayanmaktadır, bkz. nöropati: motor; nöropati: duyusal; ve nöropatik ağn.

1 Derecelendirme Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) v4.03’e dayanmaktadır; bkz. nöropati: motor; nöropati: duyusal, ve nöropatik ağrı.

Önerilen ADCETRİS dozu, 30 dakika süreyle infuzyon yoluyla uygulanır.

Uygulama öncesinde bu tıbbi ürünün kullanıma hazırlanması ve seyreltilmesi ile ilgili talimatlar

için bkz. bölüm 6.6.

ADCETRİS hızlı intravenöz infuzyon veya bohıs şeklinde uygulanmamalıdır. ADCETRİS bu amaca tahsis edilmiş bir intravenöz hat yoluyla uygulanmalıdır ve diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır (bkz. bölüm 6.2).

Kombinasyon tedavisi

Böbrek yetmezliği olan hastalar advers olaylar açısmdan yakından izlenmelidir. Serum kreatinin seviyesinin >2,0 mg/dL veya kreatinin klerensi veya hesaplanan kreatinin klerensinin <40 mL/dakika olduğuböbrek yetmezliği olanhastalarda ADCETRİS ile kombinasyon kemoterapisine yönelik klinik çalışma deneyimi mevcut değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ADCETRİS’in kemoterapi ile kombine kullanımından kaçınılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar advers olaylar açısmdan yakından izlenmelidir. Hafif karaciğer yetmezliği olan ve ADCETRİS’i AVD ile birlikte kullanan hastalarda önerilen başlangıç dozu, 2 haftada bir 3 0 dakika süreyle intravenöz infuzyonla verilen 0,9 mg/kg’ dır. Hafif kaıaciğery etmezliği olan ve ADCETRİS’i CHP ile birlikte kullanan hastalarda önerilen başlangıç dozu, 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infuzyonla verilen 1,2 mg/kg’dır. Toplam bihıribinin normal üst limit değerinin (ULN) 1,5 katından fazla olduğu (eğer Gilbert Sendromuna bağlı değilse) veya, aspartat aminotransferaz (AST) veya alanin aminotransferaz (ALT) değerleri normal üst limit değerinin (ULN) 3 katından fazla olduğu veya karaciğerdeki yükselen değerlerin HL varlığına bağlı olabileceği durumlarda normal üst limitdeğerinin (ULN) 5 katından fazla olduğu şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ADCETRİS ile kombinasyon kemoterapisine yönelik klinik çalışma deneyimi mevcut değildir. Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ADCETRİS kemoterapi ile kombinasyon tedavisi şeklinde kullanılmamalıdır.

Monoterapi

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen başlangıç dozu, 3 haftada bir30 dakika süreyle intravenöz infuzyon şeklinde uygulanan 1,2 mg/kg’dır. Böbrek yetmezliği olan hastalar advers olaylar açısmdan yakından izlenmelidir (bkz. bölüm5.2).

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen başlangıç dozu, 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infuzyon şeklinde uygulanan 1,2 mg/kg’dır. Karaciğer yetmezliği olan hastalar advers olaylar açısmdan yakmdan izlenmelidir (bkz. bölüm5.2).

18 yaşm altındaki pediatrik hastalarda ADCETRİS’in güvenlilik ve etkililiği henüz ispatlanmamıştır. Mevcut güncel veriler bölüm4.8, 5.1 ve 5.2’desunulmuştu­rancak pozolojiye yönelik bir tavsiye verilememektedir.

Klinik dışı çalışmalarda timus deplesyonu gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).

65 yaş ve üzeri hastalar için önerilen doz yetişkinler ile aynıdır. Mevcut güncel veriler bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2 ’de sunulmuştur.

4.3. Kontrendikasy onlar

Etkin maddeye ya da bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılıkta

kontrendikedir.

ADCETRİS’inble­omisin ile kombine kullanımı pulmoner toksisiteye neden olur(bkz. bölüm 4.5).

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Progresif multifokal lökoensefalopati

ADCETRİS ile tedavi edilen hastalarda John Cunningham Virüsü (JCV) reaktivasyonu sonucu progresif multifokal lökoensefalopati (PML) ve ölüm meydana gelebilir. Önceden çoklu kemoterapi rejimleri aldıktan sonra bu tedaviyi gören hastalarda PML bildirilmiştir. PML latent, JCV reaktivasyonu sonucu ortaya çıkan ve sıklıkla ölümle sonuçlanan, nadir, demiyelinizanbir santral sinir sistemi hastalığıdır.

Hastalar, PML’ye işaret edebilecek yeni veya kötüleşen nörolojik, bilişsel veya davranışsal belirtiler ve semptomlar açısından yakından izlenmelidir. Tüm şüpheli PML olgularında ADCETRİS doz uygulamaları durdurulmalıdır. PML değerlendirmesi için öneriler nöroloji konsültasyonunu, beyine yönelik gadolinyum bazlı kontrast manyetik rezonans görüntüle me incelemesini ve polimeraz zincir reaksiyonu yoluyla beyin-omurilik sıvısında JCV DNA analizini ya da JCV kanıtı içinbeyinbiyop­sisini içermektedir. JCV PCR’ninnegatif olması PML olasılığım ekarte etmez. Şayet alternatif tanı koyulamıyorsa ek izlem ve değerlendirme gerekebilir. PML tanısı doğrulandığı takdirde ADCETRİS dozları kesilmeli ve bir daha başlanmamalıdır.

Hekim, özellikle, PML’ye işaret eden ve hastanın fark edemeyebileceği semptomlar konusunda dikkatli olmalıdır (örn., bilişsel, nörolojik veya psikiyatrik semptomlar).

Pankreatit

ADCETRİS ile tedavi edilen hastalarda akut pankreatit gözlenmiştir. Ölümle sonuçlanan vakalar bildirilmiştir.

Hastalar, akut pankreatite işaret edebilecek yeni veya kötüleşen abdominal ağn açısından yakından izlenmelidir. Hastanın değerlendirmesi fizik muayene, serum amilaz ve serum lipaza yönelik laboratuvar incelemesi ve ultrason gibiabdommal görüntüleme yöntemlerim ve diğer uygun tanısal yöntemleri içerebilir. Tüm şüpheli akutpankreatit olgularında ADCETRİS’ e ara verilmelidir. Akut pankreatit tamsı doğrulandığı takdirde ADCETRİS kesilmelidir.

Pulmoner toksisite

ADCETRİS alan hastalarda, bazılan ölümle sonuçlanan pnömomt,inter­stisyel akciğer hastalığı ve akut solunum distres sendromunu(ARDS) içeren puhnonertoksisite vakaları bildirilmiştir.

Brentuximab debirnedenselli­kilişkisi kurulamamış isedepulmoner toksisite riski gözardı edflemez. Yeni pulmoner semptomların ortaya çıkması veya var olan semptomların kötüleşmesi durumunda (örn: öksürük, dispne) derhal bir tanı değerlendirmesi gerçekleştirilmeli ve hastalar uygun şekdde tedavi edilmelidir. Değerlendirme sırasında ve semptomlar iyileşene kadar ADCETRİS uygulanmasına ara verilmesi değerlendiril­melidir.

Ciddi enfeksiyonlar ve fırsatçı enfeksiyonlar

ADCETRIS üe tedavi edilen hastalarda pnömoni, stafilokkokal bakteriyemi, sepsis/septik şok (ölümle sonuçlanan vakalar dahil) ve herpes zoster, sitomegalovirüs (CMV) (reaktivasyon)gibi ciddi enfeksiyonlar ile Pneumocystis jiroveci pnömonisi ve oral kandidiyaz gibi fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmiştir. Hastalar tedavi süresince olası ciddi ve fırsatçı enfeksiyonların ortaya çıkması açısmdan dikkatte izlenmelidir.

İnfüzyona bağlı reaksiyonlar

Ani ve gecikmiş infuzyonabağlı reaksiyonlar (İBR) ve aynca anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir.

Hastalar infüzyon sırasında ve sonrasında dikkatle izlenmelidir. Anafilaktik reaksiyon oluşması durumunda ADCETRİS uygulaması derhal ve bir daha başlanmamak üzere kesilmek ve uygun tıbbi tedavi başlatılmalıdır.

Eğer infüzyona bağlı reaksiyon ortaya çıkarsa, infüzyona ara verilmeli ve uygun tıbbi tedavi başlatılmalıdır. Semptom giderildikten sonra infüzyona daha düşük bir hızda tekrar başlanabilir. Önceden infüzyona bağlı bir reaksiyon yaşamış olan hastalara, müteakip infuzyonlar için ön ilaç tedavisi uygulanmalıdır. Ön ilaç tedavisi parasetamol, bir antihistaminik ve bir kortikosteroid içerebilir.

ADCETRİS’e karşı antikorları olan hastalarda infüzyona bağlı reaksiyonlar daha sık ve daha şiddetlidir (bkz. bölüm 4.8).

Tümör lizis sendromu

ADCETRİS ile ilişkili tümör lizis sendromu (TLS) bildirilmiştir. Hızlı büyüyen tümörü ve yüksek tümör yükü olan hastalar, tümör lizis sendromu açısmdan daha yüksek risk altındadır. Bu hastalar yakından izlenmeli ve en iyi tıbbi uygulamalar doğrultusunda tedavi uygulanmalıdır. TLS tedavisi agresif hidratasyon, renal fonksiyon izlemi, elektrolit anormalliklerinin düzeltilmesini, anti-hiperürisemik tedaviyi ve destekleyici bakımıiçerebilir.

Periferik nöropati

ADCETRİS tedavisi hem duyusal hem de motorperiferik nöropatiyeneden olabilir. ADCETRİS üe indüklenen periferik nöropati tipikolarak bu tıbbi ürünün kümülatif maruziyetinin biretkisi olup, çoğu durumda geri dönüşümlüdür.

Klinik çalışmalarda, hastaların çoğunda, hastalığın semptomlarında gerileme veya iyüeşme gözlenmiştir (bkz. bölüm4.8). Hastalar hipoestezi, hiperestezi, paraestezi, rahatsızlık, yanma hissi, nöropatikağn veya güçsüzlük gibinöropati semptomlan açısından izlenmelidir. Yeni veyakötüleşen periferik nöropati yaşayan hastalarda ADCETRİS dozunda erteleme ve azaltma veya tedavinin bıraküması gerekebilir (bkz. bölüm4.2).

Hematolojik toksisiteler

ADCETRİS üe Derece 3 veya Derece 4 anemi, trombositopeni ve uzun süreli (>1 hafta) Derece 3 veya Derece 4 nötropeni görülebilir. Her dozun uygulanmasından önce tam kan sayımı izlemi

yapılmalıdır. Derece 3 veya Derece 4 nötropeni gelişmesi durumunda, bkz. bölüm 4.2.

Febril nötropeni

ADCETRIS üe tedavi sonucu febril nötropeni bildirilmiştir (klinik veya mikrobiyolojik olarak belgelenmiş enfeksiyon yokluğunda, nötrofil sayısı<l,0 × 10 $/L, ateş >38,5°C ile birlikte kökeni bilinmeyen ateş; ref. CTCAE v3). Bu tedavinin her bir dozunun uygulanmasından önce tam kan sayımı izlemiyapılmalıdır. Hastalar, ateş açısından yakından izlenmelidir ve febril nötropeni geliştiği takdirde en iyi tıbbi uygulamalar doğrultusunda tedavi uygulanmalıdır.

AVD veya CHP ile kombinasyon tedavisinde ileri yaş febril nötropeni için bir risk faktörüdür. ADCETRİS AVD veya CHP ile kombine olarak verildiğinde ilk dozdan itibaren başlayacak şekilde yaşa bakılmaksızın tüm hastalara G-CSF ile primer profilaksisi önerilmektedir.

Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz

ADCETRIS ile Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) bildirilmiştir. Ölümle sonuçlanan vakalar bildirilmiştir. SJS veya TEN ortaya çıkarsa, ADCETRIS tedavisi kesilmeli ve uygun tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

Gastrointestinal komplikasyonlar

ADCETRIS ile tedavi edilen hastalarda, bazıları ölümle sonuçlanan bağırsak tıkanması, ileus, enterokolit, nötropenik kolit, erozyon, ülser, perforasyon ve hemoraji içeren gastrointestinal komplikasyonlar rapor edilmiştir. Yeni gastrointestinal semptomların ortaya çıkması veya var olanların kötüleşmesi durumunda derhal tanı değerlendirmesi yapılıp uygun tedavi gerçekleştiril­melidir.

Hepatotoksisite

ADCETRIS ile alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) yükselmesi şeklinde hepatotoksisite rapor edilmiştir. Bazıları ölümle sonuçlanan ciddi hepatotoksisite vakalan da meydana gelmiştir. Önceden var olan karaciğer hastalığı, komorbiditeler ve eşzamanlı olarak kullanılan ilaçlar dabu riski artırabilir. Tedavibaşlatılma­danönce karaciğer fonksiyon testi yapılmalı ve ADCETRİS alan hastalarda rutin olarak izlenmelidir. Hepatotoksisite yaşayan hastalarda dozun geciktirilmesi veya değiştirilmesi ya da ADCETRIS’in kesilmesi gerekebilir.

Hiperglisemi

Klinik çalışmalar sırasında diyabet öyküsü olan veya olmayan, yüksek vücut kitle indekslerine (VKI) sahip hastalarda hiperglisemi bildirilmiştir. Ancak, bir hiperglisemi olayı yaşayan tüm hastalar serum glukoz düzeylerini yakından takip ettirmelidir. Gerekli durumlarda anti- diyabetik tedavi uygulanmalıdır.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar ile sınırlı deneyim mevcuttur. Eldeki veriler MMAE klirensinin şiddetli böbrek yetmezliği, karaciğer yetmezliği ve düşük serum albümin konsantrasyonlardan etkilenebileceğine işaret etmektedir (bkz. bölüm 5.2)

CD30+CTCL

Mikozis fungoides (MF) ve primer kutanöz anap lastik büyük hücreli lenf oma (pcALCL) hariç CD30+CTCL alt içlerinde tedavi etkisinin boyutu, yüksek dereceli klinik kanıt bulunmadığından dolayı açık değildir. ADCETRİS ile gerçekleştirilen iki adet tek kollu faz II çalışmasında, Sezary sendromu (SS), lenfomatoidpapüloz (LyP) ve mikstCTCL histolojik alt tiplerinde hastalık aktivitesi gösterilmiştir. Bu veriler, etkililik ve güvenliliğin diğer CTCL CD30+ alt tiplerine uyarlanabileceğini öne sürmektedir. Bununla birlikte ADCETRİS, diğer CD30+ CTCL hastalannda bireye dayalı potansiyel yarar-risk oramnm dikkatli değerlendiril­mesinden sonra dikkatli şekilde kullanılmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Yardımcı maddeler hakkında bilgi

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg) ’dan daha az sodyum ihtiva eder, yani aslmda “sodyum içermez”.

Takip edilebilirlik

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir

4.5J )iğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3 A4 yoluyla metabolize olan tıbbiürünler ile etkileşim (CYP3 A4 inhibitörieri/in­dükleyicilerı)

ADCETRIS’in kuvvetli bir CYP3 A4 ve P-gp inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte uygulanması sonucunda antimikıotübül ajan MMAE’ye maruziyet yaklaşık %73 artmıştır ve ADCETRİS’e plazma maruziyeti etkilenmemiştir. Dolayısıyla, ADCETRIS’in kuvvetli CYP3A4 ve P-gp inhibitöıieri ile bir arada uygulanması, nötropeniinsi­dansını artırabilir. Nötropeni geliştiği takdirde Tablo 1 ve Tablo 2 ’de yer alan Nötropeni için doz uygulaması önerilerine başvurunuz (bkz. bölüm 4.2).

ADCETRIS’in kuvvetli bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin ile birlikte uygulanması, ADCETRİS’e plazma maruziyetini etkilememiştir. Farmakokinetik veriler sınırlı da olsa, rifampisin ile birlikte kullanımının, test edilebilen MMAE metabolitlerinin plazma konsantrasyonlarını düşürdüğü görülmüştür.

Bir CYP3A4 substratı olan midazolamm ADCETRİS ile birlikte uygulanması, midazolam metabolizmasını değiştirmemiştir; dolayısıyla, ADCETRIS’in, CYP3A4 enzimleri tarafından metabolize olan ilaçlara maruziyeti değiştirmesi beklenmez.

Doksorubisin, vinblastin ve dakarbazin (AVD)

Brentuximab vedotinin AVD ile kombinasyon şeklinde uygulanmasını takiben antikor ilaç konjugpti (ADC; antibody drug conjugate) ve MMAE’nin sırasıyla serum ve plazma farmakokinetik özellikleri monoterapinin farmakokinetik özelliklerine benzerdir.

Brentuximab vedotin ile eş zamanlı olarak verilmesi AVD’nin plazma seviyelerini etkilememiştir.

Siklofosfamid, Doksorubisin ve Prednizon (CHP)

CHP ile birlikte brentuksimab vedotinin uygulanmasını takiben, sırasıyla ADC ve MMAE'nin serum ve plazma farmakokinetik özellikleri, monoterapideki ile benzerdir.

Eş zamanlı brentuksimab vedotin uygulamasmm CHP maruziyetini etkilemesi beklenmemektedir.

Bleomisin

Brentuximab vedotin ve bleomisin (B) ile formal ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Bir faz I doz belirieme ve güvenlilik çalışmasında (SGN35–009) Brentadmab vedotin artı AB VD ile tedavi edilen 25 hastadan ll’inde (%44) kabul edilemez puhnoner toksisite (2 fatal olay dahil) gözlemlenmiştir. Brentuximab vedotin artı AVD ile puhnoner toksisite ya da fatal olay bildirilmemiştir. Dolayısıyla ADCETRİS ile bleomisinin eş zamanlı kullanılması kontendikedir (bakınız bölüm 4.3).

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: d

Gebe kalma potansiyeli olan kadmlar ADCETRİS tedavisi sırasında ve tedaviden sonra 6 aya kadar iki adet etkili kontraseptif yöntem kullanmalıdır.

Gebe kadınlarda ADCETRİS kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Hayvanlar ile yürütülen çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz.bölüm5.3).

ADCETRİS, anneyeolanfay­dafetüse olanpotansiyel riske ağırbasmadığı sürecegebelik süresince kullanılma malıdır. Eğer gebe bir kadrom tedavi edilmesi gerekli ise, anne adayı fetüse potansiyel riskler konusunda açıkça bilgilendiril­melidir.

ADCETRİS ile tedavi gören erkek partnerinden çocuk sahibi olmak isteyen kadınlara ilişkin tavsiyeler için aşağıdaki üreme yeteneği/fertilite bölümüne bakınız.

ADCETRIS/meta­bolitlerinin hayvan veya insan sütüyle abhmma ilişkin yeterli bilgi

bulunmamaktadır.

Emzirilen bebekler içinrisk olasılık dışı bırakılamamaktadır.

Emzirmenin bebeğe olan potansiyel riski ve tedavinin anneye olan faydası göz önünde bulundurularak emzirmenin sona erdirilip erdirilmeyeceği veya ADCETRIS tedavisinin sona erdirilip erdirilmeyeceği/te­daviden kaçınılıp kaçınılmayacağı yönünde bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Klinik dışı çalışmalara göre ADCETRİS tedavisi, testiküler toksisite ile sonuçlanabilir ve erkek fertilitesini değiştirebilir. MMAE’nin anöjenik özellikleri olduğu gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle,bu ilaç fle tedavi edilen erkeklerin tedavidenönce spermlerinin dondurulması ve saklanması önerilmektedir. Bu ilaç üe tedavi edilen erkeklerin tedavi süresinde ve son dozdan itibaren 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları tavsiye edilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkile r

ADCETRIS’in araç ve makine kullanmabecerisi üzerinde orta derecede etkileri olabilir (örn: baş dönmesi). Bkz: bölüm 4.8.

4.8. İstenme yen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

ADCETRIS’in güvenlilik profili mevcut klinikçalışma verilerine, Tanımlı Hasta Programına (THP) ve günümüze kadar edinilmiş olan pazarlama sonrası deneyime dayanmaktadır. Aşağıda ve Tablo 5 ’te tanımlanan advers reaksiyonların sıklıkları, klinik çalışmalarda elde edile n verilere dayalı olarak belirlenmiştir.

Monoterapi

HL, sALCL ve CTCL çalışmalarmda (SG035–0003, SG035–0004, SGN35–005, SGN35–006, C25001 ve C25007, bkz. bölüm5.1) monoterapi olarak ADCETRIS’in havuzlanmış veri setinde en sık görülen advers olaylar (> %10) enfeksiyonlar, periferik duyusal nöropati, bulantı, bitkinlik, diyare, pireksi, üst solunum yolu enfeksiyonu, nötropeni, döküntü, öksürük, kusma, artralji, periferik motor nöropati, infüzyona bağlı reaksiyonlar, pirürit, konstipasyon, dispne, kilo kaybı, miyalji ve abdominal ağrı olmuştur.

Ciddi advers reaksiyonlar hastaların %12’sinde gözlendi. Nadir görülen ciddi advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı < % 1 ’dir.

Advers olaylar ADCETRİS alan hastaların %24'ünün tedaviyi bırakmasına neden oldu.

ADCETRIS (SGN3 5–006, bkz. bölüm 5.1) ile tekrar tedavi edilen hastalardaki güvenlilik verileri, daha yüksek görülme sıklığına sahip (pivotal faz 2 çalışmalarında %2 8 vs. %9) ve esas olarak derece 2 olan periferik motor nöropati hariç kombine edilmiş pivotal faz 2 çalışmalarında gözlemlenenler ile tutarlı olmuştur. Ayrıca bu hastalarda aıtralji, derece 3 anemi ve sırt ağrısı, kombine edilmiş pivotal faz 2 çalışmalarda gözlenen hastalara kıyasla daha sık görülmüştür.

Önerilen doz olan üç haftada bir 1,8 mg/kg ile tedavi edilen, otolog kök hücre nakli yapılmamış nükseden veya tedaviye dirençli HL hastalarındaki güvenlik profili, tek kollu bir faz 4 çalışmada

(n=60), faz 1 doz eskalasyon ve klinik farmakaloji çalışmalarında (n=15 hasta) ve Tanımlı Hasta Programında (THP) (n=26) (bkz. bölüm 5.1), pivotal klinik çalışmalardaki güvenlilik profili üe tutarlıdır.

Kombinasyon tedavisi

ADCETRIS ile kombine verilen kemoterapi ilaçlan (doksorubisin, vinblastin ve dakarbazin (AVD) veya siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon (CHP)) hakkında güvenlilik bilgileri için bu ürünlerin kısa ürün bilgilerine başvurunuz.

Daha önce tedavi edilmemiş ilerlemiş HL (C25003) görülen 662 hastada ve daha önce tedavi edilmemiş CD30+ PTCL (SGN35–014) görülen 223 hastada kombinasyon tedavisi olarak ADCETRIS’in uygulandığı çalışmalarda, en yaygın advers reaksiyonlar (>% 10) şunlar olmuştur: enfeksiyonlar, nötropeni, periferik duyusal nöropati, bulantı, kabızlık, kusma, ishal, yorgunluk, pireksi, alopesi, anemi, kilo kaybı, stomatit, febril nötropeni, karın ağrısı, iştah azalması, insomnia, kemik ağrısı, döküntü, öksürük, dispne, artralji, miyalji, sırt ağrısı, periferik motor nöropati, üst solunum yolu enfeksiyonu ve baş dönmesi.

ADCETRIS kombinasyon tedavisi alan hastalarda ciddi advers reaksiyonlar hastaların %34’ünde gelişmiştir. Hastaların > %3’ünde oluşan ciddi advers reaksiyonlar arasında febril nötropeni (% 15), ateş (%5) ve nötropeni (%3) vardır.

Advers olaylar hastaların %10’unda tedavinin bırakılmasına neden olmuştur. Hastaların >%2’ sinde tedavinin bırakılmasına yol açan advers olaylar arasmda periferik duyusal nöropati ve periferik nöropati vardır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

ADCETRIS için advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıflaması ve Tercih Edilen Terimler’e göre listelenmiştir. Her bir sistem organ smıfı içerisinde advers reaksiyonlar sıklık kategorilerine göre listelenmiştir: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila<l/l 0); yaygın olmayan (>1/1.000 ila 1/100); seyrek (>1/10.000 ila 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubundaki advers reaksiyonlar, en ciddiden en hafife doğru sıralanmıştır.

Tablo 5: ADCETRIS için advers reaksiyonlar

aOrtak tercih edilen terminolojiyi temsil eder.

^Toksik epidermal nekroliz, kombinasyon tedavisinde rapor edilmemiştir.

c Ekstravazasyonla ilgili reaksiyonlara infüzyon bölgesinde deride kızarıldık, ağn, şişme, kabarcıklanmaveya dökülme dahildir.

Seçili advers olayların tanımı

Nötropeni ve febril nötropeni

Monoterapi

Klinik çalışmalarda, nötropeni hastaların %14'ünde doz ertelemelerine neden olmuştur. Derece 3 nötropeni hastalarının % 13’ünde ve derece 4 nötropeni hastalarının %5 ’inde görülmüştür. Hiçbir hastada dozun azaltılması veya nötropeni tedavisini bırakılması ihtiyacı olmamışta-.

Bu tedavi ile şiddetli ve uzun süreli (>1 hafta) nötropeni ortaya çıkabilir ve bu da hastalarda ciddi enfeksiyonların gelişme riskini artırır. Febril nötropeni hastaların <%1 ’inde rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.2).

Pivotal faz 2 popülasyonun­da(SG035–0003 ve SG035–0004), Derece 3 veya Derece 4 nötropeninin medyan süresi sınırlıdır (1 hafta); hastaların %2’sinde > 7 gün süren Derece 4 nötropeni görülmüştür. Pivotal faz 2 popülasyonunda Derece 3 veya Derece 4 nötropenisi olan hastaların yansından azmda zamansal ilişkili enfeksiyonlar belirtilmiş ve zamansal ilişkili enfeksiyonların büyük kısmı Derece 1 veya Derece 2 olmuştur.

Kombinasyon tedavisi

Kombinasyon tedavisi olarak ADCETRİS üe yapılan klinik çalışmalarda nötropeni, hastaların %19’unda dozun verilmesinde gecikmelere yol açmışta Derece 3 nötropeni, hastaların %17’sinde bildirilirken Derece 4 nötropeni, hastaların %41 ’inde bildirilmiştir. Hastaların yüzde ikisinde dozun azaltılması gerekmiştir ve <% 1 ’i nötropeni nedeniyle birya da daha fazla çalışma ilacını bırakmıştır.

Febril nötropeni G-CSF ile primer profilaksi almayan hastaların %20’sinde bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.2). G-CSF üe primer profilaksi alan hastalarda febril nötropeni sıklığı %13 olarak bildirilmiştir.

Ciddi enfeksiyonlar ve fırsatçı enfeksiyonlar

Monoterapi

Klinik çalışmalarda hastaların % 10’unda ciddi ve fırsatçı enfeksiyonlar görülmüştür, hastaların %1 ’inden azmda sepsis ve septik şok görülmüştür. En sık büdirilen fırsatçı enfeksiyonlar herpes zoster ve herpes simplex olmuştur.

Kombinasyon tedavisi

Kombinasyon tedavisi olarak ADCETRİS ile yapılan klinik çalışmalarda fırsatçı enfeksiyonlar dâhil ciddi enfeksiyonlar hastaların %15’inde görülmüştür; sepsis, septik şok ya da bakteriyemi hastaların %4’ünde görülmüştür. En sık bildirilen fırsatçı enfeksiyonlar Herpes virüs enfeksiyonlarıdır.

Periferik nöropati

Monoterapi

Klinik çalışmalarda popülasyonun%59 ’unda tedavi sırasında gelişen nöropati ve % 14 ’ündeperiferik motor nöropati ortaya çıkmışta-. Periferik nöropati hastaların %15’inde tedaviyi bırakmaya, %15’inde doz azaltılmasına ve %17’sinde doz ertelemesine neden olmuştur. Periferik nöropati görülen hastalarda periferik nöropatinin ilk başladığı tarihten itibaren geçen medyan süre 12 haftadır.Pe­riferiknöropa­tiyebağh olarak tedaviyi bırakan hastalar içinmedyan süre 12 sfldusolarak rapor edilmiştir.

Pivotal faz 2 (SG03 5–0003 ve SG035–0004) çalışmalarında ve randomize faz 3 monoterapi çalışmalarında (SGN3 5–005 ve C25001) periferik nöropati deneyimleyen hastalar arasmda tedavi sonu üe son değerlendirme arasındaki medyan süre yaklaşık 48,9 hafta ile 98 haftadır. Son değerlendirmenin yapıldığı zamanda periferik nöropati deneyimleyen hastaların çoğunda (%82–85) periferik nöropati semptomlarında iyileşme ya da düzelme olmuştur. Tüm olaylarda iyileşme ya da düzelmenin ilk başladığı tarihten itibaren geçen medyan süre 16 hafta ila23,4 haftadır.

ADCETRİS ile yeniden tedavi gören, nükseden ve tedaviye dirençli klasik Hodgkin lenfoma ve sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastalarında (SGN3 5–006), son değerlendirmede hastaların çoğunluğunda (%80) periferik nöropati semptomlarında gerileme veya iyileşme gözlenmiştir.

Kombinasyon tedavisi

AVD ile kombinasyon tedavisi olarak ADCETRİS ileyapılankli­nikçalışmada tedavi ile ortaya çıkan nöropati popülasyonun %67’sinde görülmüştür, periferik motor nöropati hastaların %1 l’inde gelişmiştir. Periferik nöropati hastaların %7’sinde tedavinin bırakılmasına, %2l’inde dozun azaltılmasına ve hastalann %1 ’inde dozun ertelenmesine yol açmıştır. Periferik nöropati gelişen hastalarda periferik nöropatinin başlamasına kadar geçen ortanca süre 8 haftadır. Periferik nöropatiye bağlı olarak tedaviyi bırakan hastalar biry a da daha fazla ilaç kesilmeden önce ortanca 8 doz ADCETRİS+AVD(A+AVD) almışta.

Periferik nöropati gelişen hastalarda tedavinin sonlanmasmda son değerlendirmeye kadar geçen ortanca takip süresi 91 haftadır. Son değerlendirme sırasmda hastalann çoğunluğunda (%76) periferik nöropati düzelmiş ya da semptomlarında iyileşme olmuştur. Başlangıcından periferik nöropati olaylannm düzelmesine ya da iyileşme göstermesine kadar geçen medyan süre 10 hafta olmuştur (0 hafta ile 139 hafta arasmda değişmiştir).

CHP ile kombinasyon tedavisi olarak ADCETRİS'in uygulandığı klinik çalışmada, popülasyonun %52'sinde tedaviyle ortaya çıkan nöropati görülürken hastalann %9'unda periferik motor nöropati izlenmiştir. Periferik nöropati hastalann % 1 'indetedavinin kesilmesine, hastaların %7'sinde dozun azaltılmasına ve hastalann <% l'inde doz gecikmelerine yol açmıştır.

Periferik nöropati görülen hastalarda medyan başlangıç süresi 9,1 hafta olarak bulunmuştur. Periferik nöropati nedeniyle tedavinin kesildiği hastalar, bir veya daha fazla ajanm kesilmesinden önce medyan 5 doz ADCETRİS + CHP (A+CHP) almıştır.

Periferik nöropati görülen hastalar arasmda tedavinin bitiminden son değerlendirmeye kadar medyan takip süresi yaklaşık 177 hafta olmuştur. Son değerlendirme sırasında, periferik nöropati görülen hastaların % 64'ünde periferik nöropati semptomları düzelmiş veya iyileşme göstermiştir. Periferik nöropati olaylarının başlangıcından olayların düzelmesine veya iyileşmesine kadar geçen medyan süre 19,0 hafta (0 hafta ile 205 hafta arasmda değişmiştir) olmuştur.

İnfüzyona bağlı reaksiyonlar

Monoterapi

Hastaların % 13 ’ünde baş ağrısı, döküntü, sırt ağrısı, kusma, titreme, bulantı, dispne, kaşınü ve öksürük gibi infüzyona bağlı reaksiyonlar bildirilmiştir.

Anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). Bir anafîlaktik reaksiyonun semptomları, bunlarla sınırlı olmamak üzere ürtiker, anjiyoödem, hipotansiyon vebronkospazmı içerir.

Kombinasyon tedavisi

Baş ağrısı, döküntü, sırt ağnsı, kusma, titremeler, bulantı, dispne, kaşmtı, öksürük, infüzyon yerinde ağn ve ateş gibi IRR’ler hastaların %8’inde bildirilmiştir. Anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir (bakmız bölüm 4.4). Anafilaktik reaksiyon semptomları arasmda bunlarla kısıtlı olmamakla birlikte ürtiker, anjiyoödem, hipotansiyon ve bronkospazm vardır.

îmmünojenisite

Klinik çalışmalarda, hastalar periyodik olarak duyarlı bir elektrokemilu­minesan immunoassay yöntemi kullanarak ADCETRİS antikorlan açısmdan test edildi Anlık olarak pozitif veyanegatif test sonuçlan elde edilen hastalarla kıyaslandığında ADCETRİS antikorlan ile tedavi gören hastalarda infüzyona bağlı reaksiyonlarda yüksek insidans görülmüştür.

ADCETRİS antikorlarının varlığı, serum ADCETRİS düzeylerinde klinikaçıdan anlamlı azalmalar ile korelasyon göstermemiştir ve ADCETRİS’in etkililiğinde azalmaya neden olmamıştır. ADCETRIS’e yönelik antikorların varlığı, kesin olarak bir infüzyona bağlı reaksiyonun gelişimini öngörmezken; geçici olarak pozitif anti ilaç antikorlan (AİA) olan hastalarla ve hiçbir zaman AİA pozitif olmayan hastalarla karşılaştınldığmda, sürekli pozitif anti ilaç antikorlan olan hastalarda infüzyona bağlı reaksiyonların insidansı daha yükse k olmuştur.

AİA pozitif olduğu teyit edilen pediatrik hastalarda ADCETRİS’in klirensinde artma trendi görülmüştür. 12 yaşından küçük hiçbir hastada (11 hastanın O’ı) ve 12 yaş ve üzerinde ola n hastaların 2’sinde (23 hastanın 2’si) AİA sürekli pozitif olmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Güvenlilik nükseden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfbma ve s ALCL olan 7–17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda (n=36) faz 1/2 çalışması ile değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1.). Bu çalışmadaki 36 hastada herhangi biryeni güvenlik şüphesi rapor edilmemiştir.

Geriatrik popülasyon

Monoterapi

Yaşlı hastalardaki güvenlilik profili erişkin hastalardaki profille uyumludur.

Kombinasyon tedavisi

Yaşlı hastalarda (> 60 yaş; n = 18 6 [%21 ]), advers olayların sıklığı tedavi kollan arasmdabenzerdir. Genel çalışma popülasyonu ile karşılaştırıl­dığında yaşlı hastalarda daha ciddi advers olaylar ve doz değişiklikleri (doz ertelemeleri, azaltmaları ve bırakılması dâhil)bildiril­miştir. İleri yaş her iki kolda febrilnötropeni içinbirrisk faktörü olmuştur. G-CSF primerprofilaksisi alan yaşlı hastalarda G-CSF primer profilaksisi almayanlara göre nötropeni ve febril nötropeni sıklığı daha düşük olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların rap orlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenme sine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir ( ; e-posta: , tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

ADCETRIS doz aşımı için bilinen bir antidot yoktur. Doz aşımı durumunda hastalar başta nötropeni olmak üzere advers reaksiyonlara karşı yakmdan izlenmelidir ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1.farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar; diğer antineoplastik ajanlar; monoklonal antikorlar ATC kodu: L01XC12

Etki mekanizması

ADCETRIS, bir antineoplastik ajan veren antikor ilaç konjüggtıdır (ADC); bu antineoplastik ajan, CD30 eksprese eden tümör hücrelerinde selektif olarak apoptotik hücre ölümüneneden olur. Klinik dışı veriler, ADCETRİS’in biyolojik aktivitesinin çok adımlı bir süreçle meydana geldiğini göstermektedir. ADC’nin hücre yüzeyinde CD30’a bağlanması, ADC-CD30 kompleksinin intemalizasyonunu başlatır, bu daha sonra lizozomal kompartmana iletilir. Hücre içinde tanımlanmış tek aktif parça olan MMAE, proteoktik ayrılma ile salınır. MMAE’nin tübüline bağlanması, hücre içindeki mikrotübül ağını bozar, hücre döngüsünün durmasını indükler ve CD30 eksprese eden tümör hücrelerin apoptotikhücre ölümüneneden olur.

Klasik Hodgkin lenfoma, sistemikanaplas­tikbüyükhücre­li lenfoma ve kütanöz t hücreli lenfomalann alttürleri [Nfikozis fungoides (MF) ve primer kutanöz anaplastik büyük hücreli lenfoma (pc ALCL) dahil] CD30’u antijen olarak malign hücrelerinin yüzeyinde eksprese ederler. Bu ekspresyon hastalığın evresinden, tedavinin basamağından ve nakil durumundan bağımsızdır. Bu özellikler CD30’uterapötik­müdahaleiçinhe­def kılar. CD30 hedefti etki mekanizması nedeniyle ADCETRIS, kemo-direnci aşabilir çünkü çoklu ajanlı kemoteıapiye dirençli olan hastalarda CD3 0, önceki nakil durumu fark etmeksizin sürekli olarak eksprese olur. ADCETRİS’in CD30 hedefti mekanizması, klasik Hodgkin lenfoma, sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma ve CD30+ kütanöz T hücreli lenfomalarda CD30ün tutarlı ekspresyonu, tedavi spektrumlan ve CD30 pozitif maMgnitelerdeki çoklu tedavi serilerini takip eden klinik bulgular, ADCETRİS’in otolog kök hücre transplantı olsun veya olmasın nükseden veya tedaviye dirençli klasik HL'de, sALCL'de ve CD30 + CTCL hastalarında en az 1 seri sistemik tedavi sonrası kullanımına yönelik biyolojik kanıt sağlar.

Etki mekanizmasına diğer antikorlarla ilişkili fonksiyonların katkısı dışlanmamıştır.

Farmakodinamik etkiler

Kardiyak elektrofizyoloji

Faz 1, tek kolhı, açık etiketli, çok merkezli kardiyak güvenlilik çalışması kapsamında 3 haftada bir 1,8 mg/kgADCETRİS ile tedavi edilen52hasta­danCD30 eksprese eden hematolojik maligniteleri olan kırk altı (46) hasta değerlendiril­miştir. Birincil amaç, ADCETRİS’in kardiyak ventriküler re-polarizasyon üzerindeki etkisi değerlendirmek olmuş ve önceden tanımlanmış olan birincil analiz, QTc değerinde başlangıçtan, 1. sikhıstaki çoklu zaman noktalan arasında değişikliği içermiştir.

QTc üzerindeki etkinin üst %90 güven aralığı (GA) Siklus 1 ve Siklus 3 başlangıç sonrası zaman noktalarının her biri için< 10 milisaniye olmuştur. Bu veriler, CD3 0 eksprese eden maligniteleri olan hastalarda 3 haftada bir 1,8 mg/kg dozunda uygulanan ADCETRİS’e bağlı olarak klinik olarak anlamlı QT uzamasının olmadığına işaret etmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Hodgkin lenfoma

Çalışma C25003

ADCETRİS’in kemoterapi ile kombinasyonunun (doksorubisin [A], vinblastin [V] ve dakaıbazin [D] [AVD]) etkililiği ve güvenliliği daha önce tedavi görmemiş 1334 ileri evre HL hastasında randomize, açık etiketli, 2 kolhı, çok merkezli bir çalışmada değerlendiril­miştir. Tüm hastalarda histolojik olarak doğrulanmış CD30 eksprese eden hastalık bulunmaktadır. Hastaların yüzde altmış ikisinde ekstranodal tutulum saptanmıştır. 1334 hastadan 664 ’ü ADCETRİS + AVD koluna ve 670 hasta ABVD (doksorubisin [A], bleomisin [B], vinblastin [V] ve dakarbazin [D]) kohınarandomize edilmiş ve Uluslararası Prognostik Faktör Projesi (IPFP) risk faktörleri ve bölgeye göre katmanlara aynlmıştL Hastalar her 28 günlük kürün 1. ve 15. Gününde 30 dakikalık intravenöz infüzyonla 1 ,2 mg/kg ADCETRİS + doksorubisin 25 mg/m2, vinblastin 6 mg/m2ve dakarbazin 375 mg/m2almıştır. Alman ortanca kür sayısı altıdır (aralık: 1–6 kür). Tablo 6 başlangıçtaki hasta ve hastalık özelliklerini vermektedir. İki kol arasında hasta ve hastalık özellikleri açısından anlamlı faiklar bulunmamaktadır.

Tablo 6: Faz 3 daha önce tedavi edilmemiş HL çalışmasında başlangıçtaki hasta ve hastahk özelliklerinin öze­ti

a Ann Arbor Evrelemesine göre

b IPFP = Uluslararası Prognostik Faktör

Randomizasyondan hastalık progresyonuna, ölüme ya da bağımsız inceleme kuruluşu(IRF) değerlendirmesine göre birinci basamak tedaviden sonra tam olmayan yanıt (TY dışı) bulgularına ve takip eden kanser tedavisine kadar geçen zaman olarak tanımlanan, modifiye PFS (mPFS) C25003 çalışmasında birincil sonlarımı noktasıdır. Modifiye olayın zamanlaması birinci basamak tedavinin tamamlanmasından sonra Deauville skoru >3 olarak tanımlanan tam yanıtın (TY) yokluğunu gösteren ilkPET incelemesidir. IRF değerlendirmesine göre medyan modifiyePFS’ye iki kolda da ulaşrhnaımştır. Tedavi amaçlanan popülasyondaki(ITT) bulgular ADCETRİS+AVD için modifiye PFS’de istatistiksel olarak anlamlı iyileşme olduğunu göstermiştir ve katmanlı tehlike oranı 0,770 (%95 GA, 0,603; 0,983, p = 0,035) olarak belirlenmiş olup ABVD ile karşılaştırıl­dığında ADCETRİS+AVD için modifiye PFS olayları riskinde %23 azalma olduğunu göstermektedir.

Hastalık evresine göre mPFS için yapılan önceden belirlenmiş bir alt grup analizi Evre IV hastalığı olan hastalarda etkinin ITT popülasyonuna göre daha fazla olduğunu göstermiştir ve katmanlı olmayan tehlike oranmm 0,71 (%95 GA, 0,53; 0,96) olması ABVD ile karşılaştırıl­dığında ADCETRİS+AVD için modifiye PFS olaylan riskinde%29 azalma olduğunaişaret etmektedir. ITT popülasyonunda 846 hastada (%64) Evre IV hastalık saptanmıştır.

Tablo 7 ITT popülasyonunda ve Evre IV hastalığı olan hastalarda modifiyePFS ve genel sağkalım (OS) için etkililik sonuçlarını vermektedir.

Tablo 7:28 günlük bir kürün 1. ve 15. Gününde 1,2 mg/kg ADCETRİS + AVD ile tedavi edilen daha önce tedavi görmemiş HL hastalarında etkililik sonuçları (ITT ve Evre IV)

aAnaliz yapıldığı sırada her iki kol için de ortanca modifiye PFS takip süresi 24,6 aydır

bAra O S analizinden veriler c Evre 4 hastalığın p değeri için çokluk ayarlaması yapılmaz

Şekil 1: ITT popülasyonunda IRF’ye göre modifiye progresyonsuz sağkalım (ADCETRİS

a-Primer dirençli Hodgkin lenfoma şu şekilde tanımlanmaktadır: birinci basamak tedavi tamamlandıktan sonraki 3 ay içinde tam remisyon olmaması veya progresyon olması.

18 hasta (%18) 16 siklus ADCETRİS almıştır; alman medyan siklus sayısı 9’dur (1 ile 16 aralığında).

ADCETRİS tedavisine yanıt Malign Lenfoma için Yenilenmiş Yanıt Kriterleri (Cheson, 2007) kullanılarak, Bağımsız İnceleme Kuruluşu (IRF) tarafından değerlendiril­miştir. Tedavi yanıtı, göğüs, boyun, batm ve pelvisin spiral BT’si, PET taramaları ve klinik veriler ile incelenmiştir. Yanıt değerlendirmeleri siklus 2,4,7,10,13 ve 16’da ve PET ile siklus 4 ve 7’de değerlendiril­miştir.

IRF değerlendirmesine göre objektif yanıt oranı (ORR) %75 bulunmuş (tedavi amaçlı [ITT] kümedeki 102 hastanın 76’ sı) ve tümör küçühnesihastalarm %94 ’ünde elde edilmiştir. Tam remisyon (CR) oranı %33 bulunmuştur (ITT kümesindeki 102 hastanın 34’ü). Medyan genel sağkalım (OS) 40,5 ay olmuştur (ilkdozdan itibaren medyan gözlem zamanı [ölüme veya son iletişime kadar geçen süre] 35,1 ay (1,8 ila 72,9+ay aralığı). 5. yılda tahmin edilen genel sağkalım oranı %41 (% 9 5 güven aralığı [%31-%51 ]). Araştırmacı değerlendirmeleri genellikle taramaların bağımsız incelemesi ile uyumlu olmuştur. Tedavi edilen hastalar arasında yanıt veren 8 hasta allojenik kök hücre nakli almaya devam etmiştir. Daha fazla etkililik sonucu için bkz. Tablo 10.

Tablo 12: Üç haftada bir 1,8 mg/kg ADCETRİS ile tedavi edilen nükseden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma hastalarında etkililik sonuçları

a- IRF’ye göre objektif yanıta (OR) ulaşan hastalar içinDOR aralığı 1 ,2+ ay ila43+ ay ve ilk

dozdan sonra medyan takip süresi 9,0 ay.

b- Hesap lanamaz.

Açıklayıcı birhasta içi analiz, SG035–0003 klinik çalışması kapsamında ADCETRIS ile tedavi edilen Hodgkin lenfoma hastalarının yaklaşık %64’ünün, en yakın tarihli önceki tedavi basamağına kıyasla daha uzun progresyonsuz sağkalım (PFS) ile ölçüldüğü üzere klinik faydada artış yaşadığım göstermiştir.

Başlangıçta B semptomları olan 35 hastanın (%33) 27’sinde (%77), ADCETRİS’e başlandıktan sonraki 0,7 aylıkmedyan sürede tümB semptomlannda iyileşme olmuştur.

Kök Hücre Nakli (SCT) Adayı Olmayan HL Hastalarında Veriler

Çalışma C25007

Daha önce en az 1 kemoterapötik rejim almış ve ADCETRİS ile tedavinin başlatılma zamanında SCT ya da çok ajanlı kemoterapi için uygun bulunmayan, relapsta seyreden ya darefrakter HL’li hastalarda (n=60) faz 4, tek kollu bir çalışma yürütülmüştür.

Medyan siklus sayısı 7 ’dir (aralık, 1 ila 16 siklus). Hastalar her 3 haftada bir 1,8 mg/kg ADCETRİS ile tedavi edilmiştir. IRF’ye göre, ITT popülasyonunda objektif yanıt oranı (ORR) %50 ’dir (%95 CI [%37, %63]). En iyi genel yanıt CR 7 hasta için bildirilmiştir (% 12); PR 23 hasta için bildirilmiştir (%38). Bu 30 hasta arasında, ilk dozdan en erken PR veya CR’ye kadar geçen süre olarak tanımlanan yanıta kadar geçen medyan süre 6 haftadır (aralık, 5 ila39 hafta). İlk dozdan klinik en iyi yanıt CR veya PR’ye kadar geçen süre olarak tanımlanan en iyi gene 1 yanıta kadar geçen medyan süre 11 haftadır (aralık, 5 ila 60 hafta). Yirmi sekiz hasta (%47) medyan 7 ADCETRİS tedavisi siklusundan (aralık, 4 ila 16 siklus) sonra SCT almıştır. Ardışık olarak SCT almayan 3 2 hasta da (%53) medyan 7 siklus (aralık, 1 ila 16 siklus) ADCETRİS almıştır.

Çalışmanın 60 hastasından 49 hasta (%82) daha önce >1 kanserle ilişkili tedavi alırken, 11 hasta (%18) daha önce 1 kanserle ilişkili tedavi almıştır. IRF’ye göre ORR daha önce >1 kanserle ilişkili tedavi almış hastalar için %51 (%95 CI [%36, %66]) iken, daha önce 1 kanserle ilişkili tedavi almış hastalar için %45 ’dir (%95 CI [% 17, %77]). Daha önce >1 kanserle ilişkili tedavi almış hastalar için en iyi genel yanıt CR 6 hasta (% 12) için bildirilmiştir, PR 19 hasta (%3 9) için bildirilmiştir. Daha önce 1 kanserle ilişkfli tedavi gören hastalar için CR 1 hasta (%9) için bildirilirken, PR 4 hasta (%36) için bildirilmiştir. Daha önce >1 basamak tedavi gören 49 hastadan 22 hasta (%45) ardışık SCT almıştır, daha önce 1 tedavi almış hastadan 6 hasta (%55) ardışık SCT almıştır.

Faz 1 doz artırma ve klinik farmakoloji çalışmalarında (n=l 5) ve Tanımlı Hasta Programında (THP) (n=26) önceden otologkök hücre nakli yapılmamış ve üç haftada bir 1,8 mg/kg ADCETRİS ile tedavi edilmiş nükseden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma hastalarından veriler toplanmıştır.

Başlangıçtaki hastakarakteris­tikleri,ilkAD­CETRİS uygulamasından öncekibirdenfaz­lakemotcrapi rejimleri ile başarısızlık göstermiştir (medyan 3, aralık 1 ila 7). Hastaların %59’unda ilk tanı zamanmda ilerlemiş evre hastalık (evre III veya IV) söz konusu olmuştur.

Bu faz 1 çalışmaların sonuçlan ve Tanımlı Hasta Programı (THP) deneyiminden edinilen sonuçlar, ADCETRİS’in medyan 5 siklusundan sonra araştırmacının değerlendirdiği %54’lük objektif yanıt oıanmm ve %22 Tik tam remisyon oranmm gösterdiği üzere, önceden otolog kök hücre nakli almamış nükseden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma hastalarında klinik olarak anlamlı yanıtlann elde edilebileceğini ortaya koymuştur.

Çalışma SGN35–006 (Yeniden Tedavi Çalışması)

Daha önce ADCETRIS ile tedaviye yanıt vermiş (tam remisyon veya kısmi remisyon) hastalarda yeniden tedavinin etkililiği faz 2, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada değerlendiril­miştir. Nüks eden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfomalı 20 hasta, her 3 haftada bir30 dakika intravenöz yola uygulanan 1,8 mgkg’hk başlangıç dozunda ve bir hasta 1,2 mgkg’hk başlangıç dozunda ADCETRİS almıştır. Medyan siklus sayısı 7’ dir (aralık, 2 ila37 siklus). ADCETRİS yeniden tedavisi ile %60 Tık bir objektif yanıt oranı ileHodgkin lenfomalı değerlendirilebilir 20 hastadan 6 hasta (%30) tam remisyon elde ederken, 6 hasta (%3 0) kısmi remisyon elde etmiştir. Medyan yanıt süresi objektif yanıt (tam remisyon + kısmi remisyon) ve tam remisyon elde eden hastalarda sırasıyla 9,2 ve 9,4 aydır.

Sistemik Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma ve Periferik T-hücreli Lenfoma

Çalışma SGN35–014

ADCETRİS’in daha önce tedavi edilmemiş, CD30'u eksprese eden PTCL’li yetişkin hastaların tedavisi için kemoterapiyle birlikte etkinliği çok merkezli, randomize, çift kör, çiftplasebolu, aktif olarak kontrol edilen bir çalışmada değerlendiril­miştir. Çalışmaya immünohistokimyaya göre CD30 ekspresyonu >%10 olan hastalar kaydedilmiştir. Primer kütanöz CD30-pozitif T-hücreli lenfoprolifera­tifhastalığıve­lenfomasıolan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmayakayıt için hepatik transaminaz düzeyinin ULN’nin 3 katı veya daha az, total bilirubin düzeyinin ULN’nin 1.5 katı veya daha az ve serum kreatinin düzeyinin ULN’nin 2 katı veya daha az olması gerekmiştir.

Toplam 452 hastadan 226 hasta ADCETRİS + CHP koluna ve 226 hasta CHOP koluna randomize

Dozaj, her tedavi kolunda aşağıdaki şekilde uygulanmıştır:

Medyan yaş 58 (aralık: 18 ila 85) olup hastaların %63*ü erkek, %62'si beyaz, %22’si Asyalı’dır.

Hastaların %78'inin ECOG performans durumu 0–1 olarak saptanmıştır. Çalışmaya kaydedilen 452 hastanın hastalık alt tipleri arasmda sistemik ALCL [%70; %48 anaplastik lenfoma kinaz (ALK) negatif ve %22 ALK pozitif], spesifiye edilemeyen PTCL (% 16), anjiyoimmunoblastik

T-hücreli lenf oma (% 12), yetişkin T hücreli lösemi / lenf oma (%2) ve enteropati ilişkili T-hücreli lenf oma (<% 1) hastalan yer almıştır.

Çoğu hastada Evre III veya IV hastalık (%81) bulunmakta olup başlangıçtaki uluslararası prognostik indeks 2 veya 3 (%63) olarak saptanmıştır.

Randomize tedavi sırasında ADCETRİS + CHP kolunda, hastaların % 70'i 6 kür ve % 18’i 8 kür almıştır. CHOP kolunda, hastaların %62'sine 6 kür ve %19'una 8 kür uygulanmıştır.

Etkililik randomizasyondan progresyona, herhangi bir nedenden ötürü ölüme veya rezidüel ya da progresif hastalığı tedavi etmek için müteakip antikanser kemoterapisinin alınmasına kadar geçen süre olarak tanımlanan IRF tarafından değerlendirilen PFS'ye dayanmıştır. Diğer etkililik sonlamm noktalan arasında sistemik ALCL’li hastalarda PFS, genel sağkalım, tam yanıt oranı ve genel yanıt oram yer almıştır. Etkililik sonuçlan Tablo 13’te özetlenmiştir: PFS ve genel sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri sırasıyla Şekil 6 ve Şekil 7’de sunulmaktadır.

Tablo 13: Önceden Tedavi Edilmemiş CD30 Eksprese Eden PTCL’li Hastalarda

Etkililik Sonuçları

NE: Tahmin edilemiyor

a Etkililik sonlamın noktalan iki taraflı alfa seviyesi 0.05'te şu sırayla test edilmiştir: ITT'de PFS, sALCL alt grubunda PFS, tam remisyon oranı, genel sağkalım ve ITT'de objektif yanıt oranı

b Tehlike oranı (A + CHP / CHOP) ve % 95 güven aralıklan, aşağıdaki tabakalandırma faktörlerini (ALK-pozitif sALCL ve başlangıçtaki Uluslararası Prognostik İndeks [IPI] skoru) içeren tabakalandınlmış Cox orantılı tehlike regresyon modeline dayanmaktadır.

c P-değeri, tabakalandınlmış log-rank testi kullanılarak hesaplanır.

d ADCETRIS + CHP kolunda medyan OS takip süresi 41.9 ayken CHOP kolunda 42.2 ay olmuştur.

e Tedavi sonunda 2007 Uluslararası Çalışma Grubu Kriterlerine göre en iyi yanıt.

f P-değeri tabakalandınlmış Cochran-Mantel-Haenszel testi kullanılarak hesaplanır

Şekil 6: Önceden Tedavi Edilmemiş CD30 Eksprese Eden PTCL (ITT popülasyonu)

Hastalarında IRF Tarafmdan Değerlendirilen Progresy onsuz Sağkalım için Kaplan-Meier Eğrisi

(U > £

CO

(D

2

c o

(f)

o.

100–

90–

80–

70–

60–

50–

40–

30–

20–

10–

0–

---1---A+CHP: 226 95 48.2(35.2,–) 0.71 (0.54,0.93) 0.011

---h—CHOP: 226 124 20.8(12.7,47.6)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Time from Randomization (Months)

N at Risk (Events)

A+CHR 226(0) 175(39)

CHOP: 226(0) 157(65)

149(61) 134(75) 108(82) 81(85) 64(88) 38(93) 24(93)

129(93) 112(107) 87(116) 75(119) 63(121) 44(121) 26(122)

9(94)

7(123)

3(95) 0(95)

2(124) 0(124)

A+CHP:

CHOP:

226(0)

226(0)

208(14)

196(24)

159(42)

140(60)

128(47)

121(63)

45(51)

46(71)

193(27)

181(39)

184(33)

158(57)

108(49)

103(66)

83(51)

79(68)

20(51)

22(72)

4(51)

4(73)

0(51)

0(73)

Her iki tedavi kolunda medyan genel sağkalıma ulaşılamamıştır.

Çalışma SG035–0004

ADCETRİS’in tek ajan olarak etkililiği ve güvenliliği açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışmada, nükseden veya tedaviye dirençli 5 8 sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastasında değerlendiril­miştir. Başlangıçtaki hasta ve hastalık karakteristikle­rinin özeti için bkz. Tablo 14.

Tablo 14: Faz 2 nükseden veya tedaviye dirençli sistemik anaplastik büyük hücreli l enfoma çahşmasında başlangıçtaki hasta ve hastahk karakteristikle­rinin özeti

ilk tanı zamanında Evre III 8 (% 14)

İlk tanı zamanmda Evre IV _____________­_____________21 (%36) _____________­_______

a. Bir hastada başlangıç ECOG durumu 2 olup bu protokole göre yasaklıdır ve Dahil Edilme Kriterleri Karşılanmadı olarak tanımlanmıştır.

b. Primer dirençli sistemikanaplastik büyük hücreli lenfomaşu şekilde tanımlanmaktadır:

Birinci basamak tedavi tamamlandıktan sonraki 3 ay içinde tam remisyon olmaması veya progresyon olması.

îlk sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma tanısından sonra ilk ADCETRIS dozuna kadar geçen medyan süre 16,8 aydır.

10 hasta (%17) 16 siklus ADCETRİS almıştır; alman medyan siklus sayısı 7’dir (1 ile 16 aralığında).

ADCETRİS tedavisine yanıt Malign Lenfoma için Yenilenmiş Yanıt Kriterleri (Cheson, 2007) kullanılarak Bağımsız İnceleme Kuruluşu (IRF) tarafından değerlendiril­miştir. Tedavi yanıtı göğüs, boyun, batm ve pelvisin spiral BT’si, PET taramaları ve klinik veriler ile incelenmiştir. Yanıt değerlendirmeleri siklus 2,4, 7, 10,13 ve 16’davePET ile siklus 4 ve 7’de değerlendiril­miştir.

IRF değerlendirmesi başına ortalama yanıt oranı (ORR) %86 bulunmuş (ITT kümesinde ki 58 hastanın 50’si) ve tümör küçülmesi (herhangi bir derecede) hastaların %97’sinde elde edilmiştir. Tahmini genel sağkalım 5 yılda %60 (%95 CI [%47, %73 ]) olmuştur. îlk dozdan itibaren medyan gözlem zamanı( [ölüme veya son iletişime kadar geçen süre] 71,4 ay). Araştırmacı değerlendirmeleri genellikle taramaların bağımsız incelemesi ile uyumlu olmuştur. Tedavi edilen hastalar arasında yanıt veren 9 hasta allojenek kök hücre nakli (SCT) almaya ve yanıt veren 9 hasta otolog kök hücre nakli almaya devam etmiştir. Daha fazla etkililik sonucu içinbkz. Tablo 15 ve Şekil 8 ’e bakmız.

Tablo 15: Üç haftada bir 1,8 mg/kg ADCETRİS ile tedavi edilen nükseden veya tedaviye di rençli sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastalarında etkililik sonuçları _________

IRF’ye göre objektif yanıta (OR) ulaşan hastalar içinDOR aralığı 0,1+ ay ila39,l+ ay ve ilk

dozdan objektif yanıt elde edilene kadar (veya) IRF’ye göre medyan takip süresi 15,5 ay. b- Hesap lanamaz.

Risk altındaki hasta sayısı (Vaka) Zaman (Ay)

5S (ö) 43 (1 û) 41 (17) 37 (M) 36 (21) 36 (51) 36 (21) 35 (51) 35 (21) 35 (21) 33 (53) 32 (2 4) 25 (25) 4 (25) 0 (25)

Açıklayıcı birhasta içi analiz, SG035–0004 klinik çalışması kapsamında ADCETRİS ile tedavi edilen sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastalarının yaklaşık %69’unun, en yakm tarihli önceki tedavi basamağına kıyasla daha uzun progresyonsuz sağkalım (PS) ile ölçüldüğü üzere künikfaydada artış yaşadığını göstermiştir.

Başlangıçta B semptomlan olan 17 hastanın (%29) 14’ünde (%82), ADCETRİS’e başlandıktan sonraki 0,7 ay medyan sürede tüm B semptomlarında iyileşme olmuştur.

Çalışma SGN35–006 (Yeniden Tedavi Çalışması)

Daha önce ADCETRİS ile tedaviye yanıt vermiş (tam remisyon veya kısmi remisyon) hastalarda yeniden tedavinin etkililiği faz 2, açık etiketE, çok merkezli bir çalışmada değerlendiril­miştir. Nüks eden 7 sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastası, her 3 haftada bir 3 0 dakika intravenöz yolla uygulanan 1,8 mgkg’Ek başlangıç dozunda ve bir hasta 1,2 mgkg’Ek başlangıç dozunda ADCETRİS almıştır. Medyan siklus sayısı 8,5’dir (aralık, 2 ila 30 siklus). 8 Sistemik Anaplastik Büyük HücreH Lenfoma hastasından 3 ’ü iki kez yeniden tedavi edilerek toplamda tedavi deneyimi 11 olmuştur. ADCETRİS ile yeniden tedavi 6 tam remisyon(%55), 4 kısmi remisyon(%36) ve %91 ORR ile sonuçlanmıştır. Medyan yanıt süresi objektif yanıt (tam remisyon + kısmi remisyon) ve tam remisyon elde eden hastalarda sırasıyla 8,8 ve 12,3 aydır.

Kutanöz T-hücreli Lenfoma

Çalışma C25001

ADCETRİS’in tek bir ajan olarak etkililiği ve güvenliliği, histolojik olarak doğrulanmış CD30+ CTCL’i olan 128 hastada gerçekleştirilen pivotal faz 3, açık etiketli, randomize, çok merkezE çalışmada değerlendiril­miştir. CD30 pozitifliği; bir immünohistokimya testine (Ventana anti- CD30 [Ber-H2]) dayalı membran, sitoplazmik ve/veya Golgi boyama patemi gösteren >% 10 hedef lenfoid hücreleri olarak tanımlanmıştır. Nfikozis fungoides [MF] vey aprimer kutanöz anaplastikbüyükhücıeE lenfoma [pc ALCL] teşhisi konuhnuş hastalar çalışma için uygun görülmüştür. Hastalar, bu hastalık türlerine göre smıflandmhnıştır ve ADCETRİS veya doktorun tercihine göre metotreksat veya beksaroten almak üzere 1:1 oranında randomize edflmiştir. pcALCL olan hastalara ya daha önce radyasyonteda­visiyadaöncel sistemiktedavi­uygulanmıştırveM­FTihastalaraönce­enaz 1 sistemik tedavi uygulanmıştır. Eşlik eden sistemik ALCL, Sezary sendromu ve diğer non-Hodgkin lenfoma (lenfomatoidpapüloz [LyP] hariç) teşhisi olan hastalar bu çalışmadan dışlanmıştır. Hastalar, 16 siklusa kadar her 3 haftada hir 30 dakika boyunca intravenöz olarak 1,8 mg/kg ADCETRİS veya 48 hafta boyunc a doktorun tercihi ile tedavi edilmiştir. Medyan sildus sayısı, ADCETRİS kolunda yaklaşık 12 sildus olmuştur. Doktorun tercihi kolunda medyan tedavi süresi (siklus sayısı), beksaroten alan hastalar için yaklaşık 16 hafta (5,5 sildus) ve metotreksat alan hastalar için 11 hafta (3 siklus) olmuştur. Tablo 16, tedavi başlangıcındaki hasta ve hastalık özelliklerinin bir özetini sunmaktadır.

Tablo 16: Faz3CTCLÇahşmasında Başlangıçtaki Hasta ve Hastalık Özelliklerinin Özeti (ITT (tedavi amaçlı) Popülasyon)

Hastalığa ilişkin özellikler

Önceki tedavilerin medyan 4 (0–13) 3–5 (1–15)

sayısı (aralık)

Ekstra kutanöz hastalık 7 (44) 4 (27)

a Her bir kolda bir hasta için yetersiz aşamalandırma verileri mevcut olmuştur ve tabloya dahil edilmemiştir.

ITT (tedavi amaçlı) popülasyonunda en yaygın daha önceki deriye yönelik tedaviler radyoterapi (%64), fototerapi (%48) ve topikal steroidler(%17) olmuştur. ITT popülasyonunda en yaygın daha önceki sistemik tedaviler kemoterapi(%71),im­münoterapi (%43) vebeksaroten (%38) olmuştur.

Birincil sonlanım noktası; deri değerlendirmeleri (araştırmacıya göre değerlendirildiği üzere modifiye edilmiş şiddet ağırlıklı değerlendirme aracı [mSWAT]), nodal ve viseral radyografik değerlendirme ve siridile eden Sezary hücrelerinin tespitinden oluşan Global Yanıt Skoru’nun (GRS) bağımsız bir incelemesi ilebelirlendiği üzere en az 4 ay süren objektif yanıt oranı (ORR4) (ilk yanıttan son yanıta kadar süre > 4 ay) olmuştur (Olsen 2011). Tablo 17’de ORR4 ve diğer önemli ikincil sonlanım noktalanna ilişkin sonuçlar yer almaktadır.

Tablo 17:3 haftada bir kez 1,8 mg/kg ADCETRİS ile tedavi edilen CTCL hastalarında etkililik s onuçları (ITT popülasyonu) _____________­________________________­____________________

aAğırlıklı Hohn prosedüründen hesaplanmıştır.

IRF başına ORR4’ün önceden belirlenen alt grup analizi; hastaların CTCL alt tipi, doktorun tedavi tercihi, başlangıçtaki ECOG durumu, yaş, cinsiyet ve coğrafi bölge ile gerçekleştiril­miştir. Analizler, doktorun tercih ettiği tedaviyi alan hastalar ile karşılaştırıl­dığında ADCETRİS alan hasta faydasına karşm sürekli birtrend göstermiştir. 0RR4; MF ve pcALCL için doktorun tercih kolunda % 10,2 ve %20 ’lik orana karşm ADCETRİS kolunda sırasıyla %50 ve %75 olmuştur.

Tedavi kollan arasında yaşam kalitesi bakımından önemli birfark gözlemlenmemiştir (EuroQoL beş boyutlu anket [EQ-5D] ve Kanser Tedavisinin Genel Fonksiyonel Değerlendirmesi [FACT-G]).

ADCETRİS’in etkililiği ve güvenlihği; CD30 ifade seviyesi göz önünde bulundurulmaksızın, tekrarlayan CD30+ CTCL’si olan 108 hasta (MF ve pcALCL ve SS, Lyp ve mikstCTCL histolojisi bulunan hastalar dahil) üzerinde yapılan ek, açık etiketli iki çalışmada değerlendiril­miştir. Hastalar, 16 siklusa kadar 3 haftada bir30 dakika boyunca intravenöz olarak ADCETRİS 1,8 mg/kg ile tedavi edilmiştir. Bu çalışmaların güvenlilik ve etkililik sonuçlan, C25001 çalışmasındaki sonuçlar ile tutadı olmuştur. MF için genel yanıt oranlan; %54–66; pcALCL, %67; SS, %50; LyP, %92; ve mikst CTCL histolojisi, %82–85 şeklindedir.

Pediyatrik popülasyon

ADCETRİS’in güvenliği, farmakokinetiği ve anti-tümör aktivitesi nükseden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma ve sALCL (7–11 yaşlannda çocuk n=12 ve 12–17 yaşlarında adolesan n=24) olan 36 pediyatrik hastada (7–17 yaşlannda) faz 1/2 açık etiketli, tek ajanlı, çok merkezli doz eskalasyon (C25002) çalışmasında değerlendiril­miştir. Faz 1 çalışmasında güvenlik profili değerlendirilmiştir (bkz. bölüm 4.8), tolere edilen maksimum pediyatrik doz (MTD) ve/veya önerilen faz 2 dozu ve ADCETRİS’in farmakokinetiği değerlendirilmiştir (bkz. bölüm 5.2.). Faz l’de nükseden veya tedaviye dirençli 3 HL hastası 1,4 mg/kg dozunda tedavi edilmiş ve 9 hasta (nükseden veya tedaviye dirençli 7 HL hastası ve 2 sALCL hastası) 1,8 mg/kg dozunda tedavi edilmiştir. MTD’ye ulaşamamıştır. Önerilen faz 2 doz 1,8 mg/kg olarak belirlenmiştir. Çalışma boyunca nükseden veya tedaviye dirençli toplam 16 HL hastası ile nükseden veya tedaviye dirençli ve 10’u ilkkez nüks görülen olmak üzere 17 sALCL hastası 1,8 mg/kg ADCETRİS ile tedavi edilmiştir. Bağmışız İnceleme Kuruluşu (IRF) tarafından en iyi topla m yanıt oranı(ORR) önerilen faz 2 dozundaher iki çalışma için de analiz edilmiştir. Önerilen faz 2 dozunu alan 33 hastanın 32’si yanıt için değerlendirilebilir niteliktedir. Nükseden veya tedaviye dirençli HL hastalarının %47’sinde, nükseden veya tedaviye dirençli sALCL hastalannın %53’ünde ve ilkkez nüks görülen sALCL hastalannın %60’ında toplam yanıt oranı yanıt için değerlendirilebilir niteliktedir. ADCETRİS tedavisi sonrasında 8 HL hastası ve 9 sALCL hastası tedavilerine kök hücre nakli ile devam etmiştir.

Avrupa İlaç Ajansı, Hodgkin lenfoma tedavisinde ve anaplastik büyük hücreli lenfoma tedavisinde pediatrik popülasyonun bir veya birkaç alt kümesinde ADCETRİS ile çalışmaların sonuçlarının sunulma zorunluluğunu tehir etmiştir (pediatrik kullanıma dair bilgi için bkz. bölüm 4.2).

Bu tıbbi ürün, Avrupa Birliği’nde “şartlı onay” adı verilen program kapsamında ruhsatlandınlmıştır. Bunun anlamı, bu tıbbi ürün hakkmda daha fazla kanıtın beklenmekte olduğudur.

Avrupa İlaç Ajansı bu tıbbi ürüne dair yeni bilgileri en azından yılda bir değerlendirecek ve bu KÜB gerektikçe güncellenecektir.

5.2. farmakokinetik özelliklermonoterapi

ADCETRİS’in farmakokinetik özellikleri faz 1 çalışmalarda ve 314 hastanın verilerinin popülasyon farmakokinetiği analizinde değerlendiril­miştir. Tüm klinik çalışmalarda ADCETRİS, intravenöz infuzyon şeklinde uygulanmıştır.

ADCETRİS antikor ilaç konjugatının (AİK) maksimum konsantrasyonları tipik olarak infüzyonun sonunda veya infüzyonun sonuna en yakın örnek almazamanı noktasında gözlemlenmiştir. AİK serum konsantrasyon­lannda, yaklaşık 4 ila 6 günlük terminal yan ömür üe çok üslü bir düşüş gözlenmiştir. Maruziyetlerin yaklaşık olarak dozla oransal olduğu görülmüştür. Tahmini terminal yarı ömür ile uyumlu olarak, üç haftada bir tedavi programında AİK birikiminin minimal olduğu ya da birikim olmadığı gözlenmiştir. Faz 1 çalışmada tek 1,8 mg/kg sonrasında AİK’nin tipik Cmaks ve EAA değerleri snsıyla yaklaşık 31,98 mcg/mLve 79,41 mcg/mL x günbulunmuştur.

MMAE, ADCETRİS’in ana metabolitidir. Faz 1 çalışmada AİK’nin tek 1,8 mg/kg’ı sonrasında MMAE’nin medyan Cmaks, EAA ve Tmaı« değerlerinin sırasıyla yaklaşık 4,97 ng/mL, 37,03 ng/mLx gün ve 2,09 gün olduğu belirlenmiştir. MMAE maruziyetleri çoklu ADCETRİS dozlarından sonra düşmüş olup sonraki dozlarda ilk dozun maruziyetinin yaklaşık %50 ila %80’i gözlenmiştir. MMAE daha ileri metabolize olarak büyük ölçüde eşit derecede güçlü bir metabolite dönüşür, ancak maruziyet derecesi MMAE’den daha düşük düzeydedir. Bu nedenle MMAE’nin sistemik etkilerine önemli bir katkısı olması beklenmez.

İlk siklustaki daha yüksek MMAE maruziyeti, nötrofil sayısındaki mutlak düşüş ile ilişkili olmuştur.

Kombinasyon tedavisi

ADCETRİS’in AVD ile kombine halde farmakokinetiği, 661 hastada tek bir çalışma ile değerlendiril­miştir. Popülasyon farmakokinetik analizi, ADCETRİS’in AVD ile kombine halde farmakokinetiğinin monoterapi ile uyumlu olduğunu göstermiştir.

İki haftada birçoklu doz 1,2 mg/kg brentuximab vedotin intravenöz infüzyonunu takiben infuzyonun sonlarına doğru ADC’nin maksimum konsantrasyonuna erişilmiş ve eliminasyon multi-eksponansiyel bir azalma göstererek tı/2Z yaklaşık 4–5 güne ulaşmıştır, infuzyonun bitmesinden yaklaşık 2 gün sonra 32 MMAE’lik maksimum plazma konsantrasyonlarına erişilmiş ve mono-eksponansiyel bir azalma göstererek tı/2Z yaklaşık 3–4 güne ulaşmıştır.

İki haftada bir çoklu doz 1,2 mg/kg’hk brentuximab vedotin intravenöz infüzyonundan sonra 3. Siklusa kadar ADC ve MMAE kararlı durum vadi konsantrasyonuna ulaşılmıştır. Kararlı duruma ulaşıldıktan sonra, ADC’nin farmakokinetiği zamana bağlı değişim göstermemiştir. ADC akümülasyonu (1. ve 2. Silduslar arasında AUCmd ile hesaplanan) 1,27 kat olmuştur. MMAE (1. ve3. Silduslar arasında AUCud ilehesaplanan), zamanla %50’ye yakın azalma göstermiştir.

CHP ile kombinasyon halinde ADCETRİS’in farmakokinetiği, 223 hastada yapılan tek fazlı bir çalışmada değeriendirilmiştir (SGN35–014). Her 3 haftada bir 1,8 mg / kg ADCETRİS’in çoklu doz IV infüzyonundan sonra, ADC ve MMAE’nin farmakokinetiği monoterapidekine benzer bulunmuştur.

Emilim

ADCETRİS intravenöz yolla uygulanır.

Dağılım

İn vitro ortamda MMAE’nin insan serum jazma proteinine bağlanma oranı %68-%82 aralığında değişmiştir. MMAE’nin yüksek oranda proteine bağlanan ilaçların yerini değiştirmesi ya da bu ilaçlar tarafından yerinin değiştirilmesi olası değildir. İn vitro koşullarda MMAE’nin klinik konsantrasyonlarda P-gp substratı olduğu ve P-gp inhibitörü olmadığı saptanmıştır.

İnsanda ortalama kararlı durum dağılım hacmi AÎK için yaklaşık 6–10 L bulunmuştur. Popülasyon farmakokinetiği tahminlerine dayalı olarak, MMAE’nin tipik görünür santral dağılım hacmi 35.5 L’dir.

B iy o trans formasyon

AİK’nin protein olarak katabolize olması, komponent arnino asitlerin geri dönüşmesi ya da elimine olması beklenir.

Hayvanlar ve insanlardaki in vivo veriler, ADCETRİS’ten salman MMAE’nin sadece küçük bir kısmının metabolize olduğunu göstermektedir. MMAE metabolitlerinin düzeyleri insan plazmasında ölçülmemiştir. İn vitro ortamda MMAE’nin en az birmetabolitinin aktif olduğu gösterilmiştir.

MMAE, CYP3A4’ün ve olasılıkla CYP2D6’nın substratıdır. İn vitro veriler MMAE metabolizmasının temelde CYP3A4/5 ile oksidasyon yoluyla oluştuğuna işaret etmektedir. İnsan karaciğeri mikrozomlannın kullanıldığı in vitro çalışmalar ise MMAE’nin CYP3A4/5’i sadece klinikuygulama sırasında elde edilmiş olan konsantrasyonların çok üzerinde ki konsantrasyonlarda inltibe ettiğini göstermektedir. MMAE diğerizoformlan inhibe etmez.

MMAE, insan hepatositlerinin primer kültürlerinde başlıca CYP450 enzimlerinin herhangi birini indüklememiştir.

Eliminasyon

AİK katabolizma yoluyla ve sırasıyla 1,5 L/gün ve 4–6 güntüktipik olarak tahmini CL ve yan ömür ile elimine olur.

MMAE’nin eliminasyonu, AİK’ den salınma hızı ile sınırlanmıştır; MMAE’nin tipik görünür CL ve yan ömür değerleri sırasıyla 19,99 L/gün ve 3–4 gün bulunmuştur.

1,8 mg/kg ADCETRİS dozu alan hastalarda bir ıtrah çalışması gerçekleştiril­miştir. ADCETRİS infüzyonu sırasında AİK içeriği olarak uygulanan toplam MMAE’nin yaklaşık %24’ü bir haftalık sürede hem idrar hem de feçeste tespit edilmiştir. Tespit edilen MMAE’nin yaklaşık %72 ’i feçeste bulunmuştur. İdrarda daha düşük miktarda MMAE (%28) atılmıştır.

Doğrusallık/Doğru­sal olmayan durum

Veri yoktur.

Popülasyon farmakokinetiği analizi, başlangıçtaki serum albüminkonsan­trasyonunun MMAE klirensi açısından önemli bir eşdeğişken olduğunu göstermiştir. Bu analiz, serum albümin konsantrasyonlan normal aralık içerisinde olan hastalar ile karşılaştırıl­dığında serum albümin konsantrasyonlan düşük (<3,0 g/dL) olanlarda MMAE klirensinin 2 kat daha düşük olduğuna işaret etmiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Bir çalışmada hafif (Chüd-Pugh A; n=l), orta (Child-Pugh B; n=5) ve şiddetli (Child-Pugh C; n=l) karaciğer yetmezliği olan hastalara 1,2 mg/kg ADCETRİS uygulamasından sonra ADCETRİS ve MMAE’nin farmakokinetiği değerlendiril­miştir. Hepatik fonksiyonu norma 1 olan hastalar ile karşılaştırıl­dığında karaciğer yetmezliği olan hastalarda MMAE maruziyeti yaklaşık 2,3 kat yükselmiştir (%90 GA 1,27–4,12 kat).

Böbrek yetmezliği

Bir çalışmada hafif (n=4), orta (n=3) ve şiddetli (n=3) böbrek yetmezliği olan hastalara 1,2 mgkg ADCETRİS uygulamasından sonra ADCETRİS ve MMAE’nin farmakokinetiği değerlendiril­miştir. Böbrek fonksiyonu normal olan hastalar ile karşılaştırıl­dığında şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 mL/dk) olan hastalarda MMAE maruziyeti yaklaşık 1,9 kat yükselmiştir (%90 GA 0,85–4,21 kat). Hafif veya orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

ADCETRİS’in popülasyon farmakokinetiği; 87 yaşma kadar 380 hastadan alman veriler dahil olmak üzere birçok çalışmada incelenmiştir (>65-<75 yaşlarında 34 hasta ve >75 yaşlarmda 17 hasta). Ayrıca, AVD ile kombinasyon halindeuygula­nanbrentuximab vedotinin popülasyon farmakokinetiği 82 yaşına kadar 661 hasta (>65-<75 yaşlarmda 42 hasta ve >75 yaşlarında 17 hasta) verisi üzerinden değerlendiril­miştir. Yaşın farmakokinetik üzerindeki etkisi her bir analizde incelenmiş ve önemli bir eşdeğişken faktör olmadığı bulunmuştur.

Pediyatrik popülasyon:

Faz 1/2 çalışmasında, ADCETRİS’in antikor ilaç konjugatı (AİK) ve antimikrotübül ajanmonometil auristatin E (MMAE) farmakokinetiği her 3 haftada bir uygulanan 30 dakikalık 1,4 mg/kg veya 1,8 mg/kg ADCETRİS infüzyonunu sonrasmda 3 6 pediyatrik (7–17 yaşlarmda) nükseden veya tedaviye dirençli HL ve sALCL hastasında (7–11 yaşlarında çocuk n=12 ve 12–17 yaşlarında adolesan n=24) değerlendirilmiştir (bkz. bölüm 5.1). AİK Cmaks ipikolarak infüzyonun sonunda veya infiizyonun sonuna en yakın numune alma zamanında gözlenmiştir. AİK’nın serum konsantrasyonunda multi-eksponansiyone 1 düşüşünde terminal yanlanma ömrü yaklaşık olarak 4 veya 5. günde gözlenmiştir. Maruziyetlerin, çalışma popülasyonundaki düşük yaş /vücut ağırlığı olan hastaların AİK maruziyetleriyle yaklaşık olarak doz orantılı olduğu gözlenmiştir. Bu çalışmadaki çocuk ve ergenlerde medyan AİK EAA yetişkinlere göre yaklaşık olarak sırasıyla % 14 ve %3 daha az olmuştur, bununla birlikte MMAEmaruziyetleri sırasıyla yetişkinlere göre%53 daha az ve % 13 daha fazla olmuştur. Tek doz 1,8 mg/kg dozu uygulaması sonrasında antikor ilaç konjugatı (AİK) içinmedyan Cmaks,EAA ve Tmaks 12 yaşından küçük hastalarda sırasıyla 29,8 pg/mlve 67,9 pg*gün/mL ve 12 yaş ve üzerinde olan hastalarda sırasıyla 34,4 pgtnLve 77,8 pg*gün/mL’dir. Tek doz 1,8 mg/kg dozu uygulaması sonrasında antimikrotübül ajan monometil auristatin E (MMAE) için medyan Cmaks, EAA veTm^ 12 yaşından küçük hastalarda sırasıyla 3,73 pg/mlve 1 7,3 pg*gün/mL ve 1,92 gün olup 12 yaş ve üzerinde olan hastalarda sırasıyla 6,33 pginLve 42,3 ng*gün/mL ve 1,82 gün’dür. AÎA pozitif olduğu iyit edilen pediatrik hastalarda ADCETRİS’in klirensinde artma trendi görülmüştür. 12 yaşından küçük hastaların hiçbirinde (11 hastada 0 hasta) ve 12 yaşmdave daha büyük olan2 hastada (23 hastada 2 hasta) anti ilaçantikoru (AÎA) kalıcı olarak pozitifhale gelmiştir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Bir in vivo sıçan kemik iliği mikronükleus çalışmasında MMAE’nin anöjenik özellikleri olduğu gösterilmiştir. Bu sonuçlar, hücrelerde MMAE’nin mitotikaparat üzerindeki farmakolojik etkisi (mikrotübül ağım bozma) ile uyumlu olmuştur.

ADCETRİS’in insanda erkek ve kadm fertilitesi üzerindeki etkileri çalışılmamıştır. Diğer yandan, sıçandaki tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarının sonuçlan ADCETRİS için erkekte üreme fonksiyonlarını ve fertiliteyi olumsuz etkileme potansiyeline işaret etmektedir. Testiküler atrofi ve dejenerasyon, 16 haftalık tedavisiz dönem sonrasında kısmen geri dönüşlü olmuştur.

ADCETRİS, gebe dişi sıçanlarda embriyo-fetal letaliteye neden olmuştur.

Klinik dışı çalışmalarda lenfoid deplesyonu ve timus ağırlığında azalma gözlenmiş olup bu bulgu, ADCETRİS kaynaklı MMAE’nin yol açtığı, mikrotübüllerdeki farmakolojik bozulma ile uyumludur.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Sitrik asit monohidrat (pH ayarlama amaçlı)

Sodyum sitrat dihidrat(pH ayarlama amaçlı) a,a-Trehaloz dihidrat

Polisorbat 80

6.2. geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları bulunmadığından bu ürün, bölüm 6.6’da belirtilen dışında diğer tıbbi ürünler ile karıştırılma malıdır.

6.3. raf ömrü

Kullarnmahazırla­ma/sulandırma­sonrasmda mikrobiyolojik açıdan ürün hemen kullanılmalıdır. Bununla birlikte2°C-8°C’de 24 saate kadar kimyasal ve fiziksel kullammiçi stabilite gösterilmiştir.

6.4.saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2 °C-8°C) saklayınız. Dondurmayınız.

Işıktan korumak için flakonu orijinal ambalajmda saklayınız.

Tıbbi ürünün kuDammahazırlanması ve seyreltilmesi sonrasındaki saklama koşullan için,bkz. bölüm 6.3.

6.5.ambalajın niteliği ve içeriği

Bütil kauçuk tıpalı ve alüminyum/plastik geçme contalı, 50 mg toz içeren tipi cam flakon. 1

flakonluk ambalaj.

6.6.Beşeri tıbbi üründe n arta k alan maddelerin imhası ve diğer özelö nlemler

Genel önlemler

Anti-kanser ilaçlarının uygun saklanması ve imhasına ilişkin prosedürler göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu tıbbi ürün ile tüm işlemler sırasında uygun aseptik teknik uygulanmalıdır.

Kullanıma hazırlama talimatlan

Her bir tek kullanımlık flakon 10,5 mL enjeksiyonluk su ile 5 mg/mL son konsantrasyona seyreltilmelidir. Her bir flakonda, flakon başına 55 mg ADCETRİS ve toplam 11 mL sulandırılmış hacim sağlayan %10 fazlalık bulunur.

1. Akış doğrudan keke veya toza değil, flakonun çeperineyönlen­dirilir.

2. Çözünmeye yardımcı olmak içinhafifçe kendi çevresinde döndürülür. ÇALKALANMAMALIDIR.

3. Flakondaki sulandmlmış çözelti berrak ilahafif opak, renksiz çözelti olup son pH değeri 6,6’dır.

4. Sulandmlmış çözelti yabancı partikül madde ve/veyarenk bozukluğu açısından gözle incelenmelidir. Bunlardan herhangi biri gözleniyorsa, tıbbi ürün atılmalıdır

İnfüzyon çözeltisinin hazırlanması

Uygun miktarda sulandmlmış ADCETRİS flakondan (flakonlaıdan) çekilmeli ve 0,4–1,2 mgfaıL ADCETRİS son konsantrasyonu elde etmek üzere sodyum klorür 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk çözelti içeren bir infüzyon torbasına eklenmelidir. Önerilen seyrelti hacmi 150 mL’dir. Önceden sulandırılmış ADCETRİS ayrıca %5 enjeksiyonluk dekstroz veya enjeksiyonluk laktath Ringer ile seyreltilebilir.

ADCETRİS içeren çözehminkanştınlması içintorba hafifçe ters çevrilir.

ÇALKALANMAMALIDIR.

Seyreltilecek hacim çekildikten sonra flakonda kalmış kısım varsa, yerel gerekliliklere göre bertaraf edilmelidir.

Hazırlanan ADCETRİS infuzyon çözeltisine veya intravenöz infuzyon setine başka bir tıbbi ürün eklenmemelidir. Uygulama sonrasında infuzyon hattı sodyum Idorür 9 mg/mL (%0,9) enjeksiyonluk çözelti, %5 enjeksiyonluk dekstroz veya enjeksiyonluk laktath Ringer ileyıkanmahdır.

Seyreltildikten sonra ADCETRİS çözeltisi derhal, önerilen infüzyon hızıyla infuze edilir. Kullammahazırlama ile infuzyon arasında çözeltinin toplam saklama süresi 24 saati geçmemelidir.

Doz miktarının belirlenmesi:

Ek seyreltme yapılacak toplam ADCETRİS dozunun (mL) belirlenmesi için hesaplama (bkz. bölüm 4.2):

ADCETRİS dozu (mg/kg) x hastanın beden ağırlığı

(kg) = Ek seyreltme yapılacak toplam

Sulandırılan flakon konsantrasyonu (5 mg/mL) ADCETRİS dozu

Not: Eğer hastanın beden ağırlığı 100 kg’ın üzerinde ise doz hesaplamasında 100 kg kullanılmalıdır.

Maksimum önerilen doz 180 mg’dır.

Gereken toplam ADCETRİSflakonu sayısının belirlenmesi için hesaplama:

Uygulanacak toplam ADCETRİS dozu (mL)

Flakon başma toplam hacim (10 mL/flakon) = Gereken ADCETRİS flakon sayısı

Tablo 18: 60 kg-120 kg aralığındaki beden ağırhkları için önerilen 1,8 mg/kg ADCETRİS d ozunu alan hastalarda örnek hesaplamalar _____________­________________________­__

b. 150 mL seyreltici içinde seyreltilir ve 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır.

c Eğer hastanın beden ağırlığı 100 kg’ın üzerinde ise doz hesaplamasında 100 kg kullanılmalıdır.

d. Maksimum önerilen doz 180 mg’dır.

Tablo 19:60 kg-120 kg ar alığındaki beden ağırlıkları için kombinasyon tedavisi olarak ya da doz azaltdması gerektiği durumlarda önerilen 1,2 mg/kg ADC ETRİ S dozunu alan hastalarda ör nek hesaplamalar _____________­________________________­_____________________

a. Azaltılmış doz için hesaplamada 0,9 mg/kg kullanılır.

b. 150 mL seyreltici içinde seyreltilir ve kombinasyon tedavisi olarak 2 haftada bir ya da monoterapi ile doz azaltımı gerektiğinde 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır.

c. Eğer hastanın beden ağırlığı 100 kg’m üzerinde ise doz hesap lamasında 100 kg kullanılmalıdır.

d. Maksimum önerilen doz 120 mg’dır.

îmha

ADCETRlS sadece tek kullanım içindir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller yerel gerekliliklere uygun olarak imha edilmelidir

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Takeda İlaç Sağlık Sanayi Ticaret Limited Şirketi

Şişli/İstanbul

8. ruhsat numarasi

2016/805

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 22.11.2016

Ruhsat yenilenme tarihi: