ACTEMRA 200 MG/10 ML INFüZYONLUK KONSANTRE çöZELTI - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

ACTEMRA 200 mg/10 mL infüzyonluk konsantre çözelti

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

20 mL infüzyonluk çözelti konsantresi içeren her bir flakonda;

Tocilizumab* 200 mg

*: Çin hamster over (CHO) hücrelerinde rekombinant DNA teknolojisiyle üretilen, insan interlökin-6 (IL-6) reseptörüne karşı hümanize IgG1 monoklonal antikorudur.

Sodyum 4,43 mg (0,2 mmol)

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

İnfüzyonluk çözelti konsantresi

Berrak ve opelesan arası, renksiz veya açık sarı renkte sıvı.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlaractemra’nın, orta veya ileri derecede aktif romatoid artriti bulunan, bir veya daha fazla hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaç (dmards) tedavisine karşı veya bir veya daha fazla tümör nekrozis faktör (tnf) inhibitör tedavisine karşı hastalığı aktif kalan veya bu tedavilere intoleransı olan hastalarda kullanımı endikedir. actemra tek başına veya metotreksatla (mtx) ve/veya diğer dmard’larla kombinasyon halinde kullanılabilir.

ACTEMRA’nın, daha önce MTX tedavisine yeterli yanıt alınamayan 2 yaşındaki ve 2 yaşından daha büyük aktif poliartiküler juvenil idiopatik artritli çocuklarda, MTX ile kombinasyon şeklinde kullanımı endikedir. ACTEMRA, MTX’a intoleransı olan veya MTX kullanımı uygun olmayan vakalarda tek başına kullanılabilir.

ACTEMRA’nın, aktif sistemik juvenil idiopatik artriti bulunan, daha önce NSAİİ ve sistemik kortikosteroid tedavisine yeterli yanıt alınamayan, 2 yaşındaki ve 2 yaşından daha büyük çocuklarda kullanımı endikedir. Tocilizumab MTX intoleransı olan veya MTX tedavisinin uygun olmadığı vakalarda tek başına veya MTX ile kombinasyon halinde kullanılabilir.

4.2 pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, Romatoid Artrit, pJIA veya sJIA konusunda uzman bir doktor gözetiminde başlatılmalı ve devam ettirilmelidir.

Yetişkin hastalar için önerilen tocilizumab dozu dört haftada bir i.v. infüzyon şeklinde verilen 8 mg/kg’dır.

Vücut ağırlığı 100 kg’ın üzerinde olan bireylerde, infüzyon başına 800 mg’ın geçilmemesi önerilmektedir. (bkz. Bölüm 5.2)

Tocilizumab tek başına veya MTX ve/veya diğer DMARD’lar ile kombinasyon halinde kullanılabilir.

RA için doz modifikasyon önerileri (bkz. Bölüm 4.4):

Daha önce ACTEMRA tedavisi görmemiş, mutlak nötrofil sayısı (MNS) 2 × 109/l’den düşük olan hastalarda, tedaviye başlanması önerilmemektedir.

pJIA hastaları için tavsiye edilen tocilizumab dozu dört haftada bir i.v. infüzyon şeklinde verilen

– 30 kg’ın altında olan hastalarda kg başına 10 mg’dır.

– 30 kg veya üzerinde olan hastalarda kg başına 8 mg’dır.

Doz değişikliği yalnızca, zaman içinde hastanın kilosunun düzenli olarak değişmesi nedeniyle yapılmalıdır. Tocilizumab tek başına veya MTX ile kombinasyon halinde kullanılabilir. 2 yaşın altındaki çocuklarda etkililiği ve güvenliği bilinmemektedir.

sJIA hastaları için tavsiye edilen tocilizumab dozu iki haftada bir i.v. infüzyon şeklinde verilen

– 30 kg’ın altında olan hastalarda kg başına 12 mg’dır.

– 30 kg veya üzerinde olan hastalarda kg başına 8 mg’dır.

Doz değişikliği yalnızca, zaman içinde hastanın kilosunun düzenli olarak değişmesi nedeniyle yapılmalıdır. Tocilizumab tek başına veya MTX ile kombinasyon halinde kullanılabilir. 2 yaşın altındaki çocuklarda etkililiği ve güvenliği bilinmemektedir.

pJIA ve sJIA için doz modifikasyon önerileri

pJIA veya sJIA popülasyonunda tocilizumab doz azaltması çalışılmamıştır. pJIA veya sJIA hastalarında laboratuvar değerlerinde anormallik görülmesi durumunda, tocilizumabın kesilmesi önerilir ve RA hastaları için anlatılan durumla benzerlik göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.4). Uygun olduğunda, klinik durum değerlendirilene kadar, kombinasyon halinde kullanılan MTX ve/veya diğer ilaçlarda doz ayarlaması yapılmalı veya kesilmeli ve tocilizumab dozu kesilmelidir. Laboratuvar değerlerinde anormallik görülmesi nedeniyle tocilizumab tedavisine devam etmeme kararı, her bir pJIA veya sJIA hastasının medikal durumu ayrı ayrı değerlendirilerek verilmelidir.

RA hastaları ile 30 kg veya üzerinde olan pJIA ve sJIA hastaları

Tocilizumab, bir sağlık uzmanı tarafından steril %0,9 a/h sodyum klorür çözeltisiyle aseptik teknik kullanılarak 100 ml’ye seyreltilmelidir (bkz. Bölüm 6.6).

30 kg’ın altında olan pJIA ve sJIA hastaları

Tocilizumab, bir sağlık uzmanı tarafından steril %0,9 a/h sodyum klorür çözeltisiyle aseptik teknik kullanılarak 50 ml’ye seyreltilmelidir (bkz. Bölüm 6.6).

Seyreltme sonrasında tocilizumabın, RA, pJIA ve sJIA hastalarına 1 saat içinde i.v. infüzyonla verilmesi önerilir.

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. ACTEMRA orta ila ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 5.2). Bu hastalarda böbrek fonksiyonları dikkatle izlenmelidir.

ACTEMRA’nın karaciğer yetmezliği olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.4).

ACTEMRA’nın pJIA veya sJIA haricindeki rahatsızlıklar için çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. 2 yaşından küçük çocuklarda çalışma yapılmamıştır.

65 yaş üzeri yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3 kontrendikasyonlar

Tocilizumab veya ilacın içerdiği maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir. Aktif, ciddi enfeksiyonu bulunanlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4).

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini artırmak amacıyla, uygulanan ürünün adı ve seri numarası hasta dosyasına açıkça kaydedilmelidir.

Tüm endikasyonlar:

Enfeksiyonlar

ACTEMRA dahil immünsupresan ilaç kullanan hastalarda ciddi ve bazen ölümcül olabilen enfeksiyonlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Aktif enfeksiyonu olan hastalarda ACTEMRA tedavisi başlatılmamalıdır. Bir hastada ciddi bir enfeksiyon geliştiği takdirde, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar tocilizumab uygulaması kesilmelidir. Hekimlerin, nükseden enfeksiyon hikayesi olan veya hastaları enfeksiyonlara açık hale getirebilen altta yatan sorunları (örn. divertikülit, diyabet) bulunan hastalarda tocilizumab kullanımını değerlendirirken dikkatli olmaları gerekmektedir.

Akut faz reaksiyonunun bastırılmasıyla ilişkili olarak akut inflamasyonun belirti ve semptomları azalmış olabileceğinden, orta ila şiddetli romatoid artrit, poliartiküler juvenil idiopatik artrit veya sistemik juvenil idiopatik artrit için biyolojik maddelerle tedavi gören hastalarda, ciddi enfeksiyonu zamanında saptayabilmek için tetikte olunması önerilmektedir. Hızlı değerlendirme ve uygun tedavi yapılabilmesi amacıyla, enfeksiyon oluşumunu gösteren herhangi bir semptom belirdiğinde vakit kaybetmeden bir hekime başvurmaları konusunda, hastalar ve semptomlarını belirtme yetisine sahip olmayan daha küçük yaştaki çocuklar da dahil olmak üzere pJIA veya sJIA hastası çocukların ebeveynleri veya bakıcıları yönlendirilmelidir.

Divertikülit komplikasyonları

RA hastalarında divertikülit komplikasyonları olarak divertikül perforasyonu olayları rapor edilmiştir.

Tocilizumab, önceden intestinal ülserasyon veya divertikülit hikayesi bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Komplike divertikülit belirtisi olabilecek karın ağrısı, hemoraji ve/veya ateşle birlikte barsak alışkanlığında açıklanamayan değişiklik gibi semptomlar sergileyen hastalar, gastrointestinal perforasyon açısından erken tanı konması için hemen değerlendirmelidir.

Tüberküloz

Romatoid artritte, pJIA veya sJIA’da kullanılan diğer biyolojik tedaviler için önerildiği gibi, tocilizumab tedavisine başlamadan önce hastalarda latent tüberküloz enfeksiyonu taraması yapılmalıdır. Latent tüberkülozu olan hastalara tocilizumab tedavisine başlamadan önce, standart antimikobakteriyel tedavi uygulanmalıdır. Ciddi hastalığı olan veya bağışıklık sistemi baskılanmış hastaların tüberkülin deri testinde ve interferon-gamma TB kan testi sonuçlarında yalancı negatif sonuç alınabileceği riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Hastalar, ACTEMRA ile tedavi sürecinde ya da sonrasında tüberküloz enfeksiyonu semptomları (örn.; devamlı öksürük, kilo kaybı, hafif ateş, vb.) yaşamaları durumunda doktorlarına danışmaları için uyarılmalıdır.

Aşılama

Canlı aşılar ve canlı atenüe aşılar, klinik güvenliliği belirlenmediğinden tocilizumab ile eş zamanlı olarak verilmemelidir. Tocilizumab alan hastalara, canlı aşı ile aşılanan hastalardan sekonder enfeksiyon bulaşmasıyla ilgili herhangi bir veri yoktur.

Tüm hastalara ve özellikle pJIA veya sJIA hastalarına, mümkün olduğunda, tocilizumab tedavisine başlamadan önce güncel aşılama kılavuzlarına uygun olarak gerekli tüm aşılar yapılmalıdır. Canlı aşı ile aşılanma ve tocilizumab tedavisine başlama arasında bırakılacak süre, immünosupresif ajanlar için güncel aşılama kılavuzlarına uygun olmalıdır.

Randomize, açık etiketli bir çalışmada, tocilizumab ve MTX ile tedavi gören yetişkin RA hastaları, yalnızca MTX tedavisi gören hastalarda alınan yanıtla karşılaştırılabilir şekilde 23-valent pnömokok polisakkarid ve tetanoz toksoid aşılarının her ikisine de efektif yanıt gösterebilmiştir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Tocilizumab infüzyonuyla ilişkili olarak ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Pazarlama sonrası dönemde, konkomitan artrit tedavisi gören veya görmeyen, premedikasyon alan veya almayan ve/veya daha önce hipersensitivite reaksiyonu yaşamış ya da yaşamamış, çeşitli tocilizumab dozlarıyla tedavi gören hastalarda, bazen ölümcül olabilen, ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları ve anafilaksi görülmüştür. Tocilizumab tedavisi sırasında anafilaktik reaksiyon ortaya çıkması durumunda hemen kullanılmak üzere hazırda uygun tedavi bulundurulmalıdır. Eğer bir anafilaktik reaksiyon veya diğer bir ciddi hipersensitivite reaksiyonu meydana gelirse, tocilizumab uygulanması derhal durdurulmalı ve tocilizumab tamamen kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.8).

Aktif karaciğer hastalığı ve karaciğer yetmezliği

Özellikle MTXile eş zamanlı uygulandığında, ACTEMRA tedavisi karaciğer transaminazlarında artışlarla ilişkilendiri­lebilir. Bu nedenle, aktif karaciğer hastalığı ve karaciğer yetmezliği olan hastaların ACTEMRA ile tedavisi düşünülürken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2; Bölüm 4.8).

Viral reaktivasyon

Romatoid artritin biyolojik tedavisi sırasında viral reaktivasyon (örn. Hepatit B virüsü) bildirilmiştir. Hepatit testi pozitif çıkan hastalar tocilizumab’ın klinik çalışmalarına dahil edilmemişlerdir.

Demiyelinizan bozukluklar

Doktorlar, yeni başlayan santral demiyelinizan bozuklukların belirtisi olabilecek muhtemel bulgulara karşı dikkatli olmalıdırlar. Tocilizumab ile oluşabilecek santral demiyelinizasyonun potansiyeli bilinmemektedir.

İlaç suistimali ve bağımlılığı

Tocilizumabın bağımlılık yapma potansiyeli konusunda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, eldeki verilere göre ACTEMRA tedavisinin bağımlılıkla sonuçlanacağına dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Laboratuvar testleri

Nötropeni

Tocilizumab ile tedavi, daha yüksek nötropeni insidansıyla ilişkilendiril­miştir. Klinik çalışmalarda, tedaviyle ilgili nötropeni ciddi enfeksiyonla ilişkilendiril­memiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Daha önce tocilizumab tedavisi görmemiş, MNS 2 × 109/l’den düşük olan hastalarda tedaviye başlanması önerilmemektedir. MNS<0,5 × 109/l’nin altına düşen hastalarda bu tedaviye devam edilmesi önerilmemektedir.

RA hastalarında, tedavinin başlangıcından sonra 4 ila 8. haftalar arası ve ondan sonra iyi klinik uygulamalarına göre nötrofil sayısına bakılmalıdır. MNS sonuçlarına göre önerilen doz modifikasyonları için, bölüm 4.2’ye bakınız.

pJIA ve sJIA hastalarında; ikinci infüzyon sırasında ve sonrasında iyi klinik uygulamalarına göre nötrofil sayımı yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Trombositopeni

Tocilizumab ile tedavi, trombosit sayımlarında düşüşle ilişkilendiril­miştir. Tedaviyle ilgili trombosit düşüşü klinik çalışmalarda ciddi kanama olaylarıyla ilişkilendiril­memiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Trombosit sayısı 100 × 103/mikro­litre altında olan hastalarda tocilizumab tedavisinin başlatılması düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır. Trombosit sayısı 50×103/ mikrolitre’nin altına düşen hastalarda bu tedaviye devam edilmesi önerilmez.

RA hastalarında tedavinin başlangıcından sonra 4 ila 8 hafta süresince ve ondan sonra iyi klinik uygulamalarına göre trombositler izlenmelidir. Trombosit sayımlarına göre önerilen doz modifikasyonları için bölüm 4.2’ye bakınız.

pJIA ve sJIA hastalarında; ikinci infüzyon sırasında ve sonrasında iyi klinik uygulamalarına göre trombosit sayımı yapılmalıdır.

Hepatotoksisite

Tocilizumab tedavisiyle karaciğer transaminazlarında hafif ve orta düzeyli yükselmeler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Potansiyel hepatotoksik ilaçlar (örn. MTX) tocilizumab ile kombinasyon halinde kullanıldığında bu yükselmelerin sıklığında artış gözlenmiştir. Klinik belirtiler görüldüğünde, plazma bilirubin düzeyi de dahil olmak üzere diğer karaciğer fonksiyon testlerinin yapılması da düşünülmelidir.

ACTEMRA ile akut karaciğer yetmezliği, hepatit ve sarılık gibi ilaç kaynaklı ciddi karaciğer hasarı gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). ACTEMRA tedavisinin başlangıcından 2 hafta ila 5 yıl sonrasında ciddi karaciğer hasarı meydana gelmiştir. Karaciğer transplantasyonu ile sonuçlanan karaciğer yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Hepatik hasar belirtileri ve bulguları yaşayan hastalara hemen tıbbi yardım almaları önerilmelidir.

ALT veya AST > 1,5 x NÜS yüksek transaminazları olan hastalarda tocilizumab tedavisinin başlatılması düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır. ALT veya AST > 5 x NÜS yüksek düzeyleri olan hastalarda bu tedavi önerilmez.

RA, pJIA ve sJIA hastalarında, ALT / AST tedavinin ilk 6 ayında her 4 ila 8 haftada bir ve ardından her 12 haftada bir izlenmelidir. Transaminaz seviyelerine bağlı olarak ACTEMRA'nın sonlandırılması dahil, önerilen doz modifikasyonları için bölüm 4.2'ye bakınız. ALT veya AST yükselmeleri >3–5 x NÜS, tekrar testiyle onaylandığında, ACTEMRA tedavisi kesilmelidir.

Lipid parametreleri

Total kolesterol, trigliseridler ve/veya düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) gibi lipid parametrelerinde yükselmeler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Lipid parametrelerinin değerlendirmesi RA, pJIA ve sJIA hastalarında tocilizumab tedavisinin başlatılmasından sonra 4 ila 8 hafta süresince yapılmalıdır. Hastalar, hiperlipidemiye yönelik yerel klinik kılavuzlara göre tedavi edilmelidir.

Kardiyovasküler risk

RA hastalarında kardiyovasküler hastalık gelişme riski yüksektir ve risk faktörleri (örn.; hipertansiyon, hiperlipidemi) normal tedavi sürecinde düzenli olarak takip edilmelidir.

TNF antagonistleriyle kombinasyon

ACTEMRA’nın RA veya sJIA tedavisinde TNF antagonistleri veya diğer biyolojik tedavilerle birlikte kullanımına dair deneyim yoktur. ACTEMRA’nın diğer biyolojik maddelerle birlikte kullanılması önerilmez.

Malignensi

RA hastası kişilerde malignensi riski daha yüksektir. İmmunomodülatör tıbbi ürünler malignensi riskini arttırabilir.

Makrofaj aktivasyon sendromu (MAS)

MAS, sJIA’lı çocuk hastalarda gelişmesi muhtemel hayatı tehdit edici ciddi bir rahatsızlıktır. Klinik çalışmalarda, aktif MAS episodu sırasında tocilizumab kullanımı çalışılmamıştır.

Sodyum

ACTEMRA, ilacın maksimum dozu olan 1200 mg’da 1,17 mmol (veya 26,55 mg) sodyum içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. 1025 mg’ın altındaki dozları, 1 mmol’den (23 mg) az sodyum içermektedir; yani esasında “sodyum içermediği kabul edilebilir”.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları erişkin hastalarda gerçekleştiril­miştir.

Popülasyon farmakokinetik analizleri ile, MTX, non-steroid antienflamatuvar ilaçlar veya kortikosteroidlerin tocilizumab klerensi üzerinde herhangi bir etkisi saptanmamıştır.

Tek doz 10 mg/kg tocilizumabın haftada bir 10–25 mg/kg MTX ile eşzamanlı uygulanmasının MTX maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Tocilizumab, diğer biyolojik DMARD’larla kombinasyon halinde çalışılmamıştır.

Karaciğer CYP450 enzimlerinin ekspresyonu, kronik inflamasyonu stimüle eden IL-6 gibi sitokinlerle baskılanmaktadır. Böylece, tocilizumab gibi bir potent sitokin inhibitörü yolu ile CYP450 ekspresyonu tersine çevrilebilir.

Kültürlenmiş insan hepatositleriyle yapılan in vitro çalışmalar IL-6’nın CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 enzim ekspresyonunda düşüşe neden olduğunu göstermiştir. Tocilizumab bu enzimlerin ekspresyonunu normale çevirir.

Karaciğerdeki P450 sitokromları, IL-6 gibi sitokinler dahil olmak üzere enfeksiyon ve enflamasyon stimuluslarıyla baskılanmaktadır. Tocilizumab ile tedavi gören RA hastalarında IL-6 sinyalizasyonunun inhibisyonuyla CYP450 aktivitesi, tocilizumabın kullanılmadığı durumdakinden daha yüksek seviyelere çıkabilir ve bu da CYP450 substratı olan ilaçların artmış metabolizmasına yol açabilir. İn vitro çalışmalar tocilizumabın, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4 dahil olmak üzere pek çok CYP enziminin ekspresyonunu etkileme ihtimali olduğunu göstermiştir. CYPC28 veya taşıyıcılar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

RA hastalarında, CYP3A4 ile metabolize olan simvastatin ile yapılan in vivo çalışmada tek tocilizumab dozundan bir hafta sonra maruziyet düzeyinde %57 azalma görülmüştür. Bu düzey, sağlıklı gönüllülerde gözlenen maruziyet düzeyiyle aynıdır veya onun biraz üzerindedir.

Tocilizumab ile tedavi başlatılırken veya durdurulurken, CYP450 3A4, 1A2 veya 2C9 ile metabolize olan tıbbi ürünler (örn. atorvastatin, kalsiyum kanal blokörleri, teofilin, varfarin, fenprokumon, fenitoin, siklosporin veya benzodiazepinler) alan hastalar, ne etki görüleceğini (örn.; varfarin) ya da ilaç konsantrasyonunun nasıl değişeceğini (örn.; siklosporin veya teofilin) saptamak için terapötik olarak izlenmelidir, zira bu ürünlerin terapötik etkilerinin korunması için dozlarının tek tek ayarlanması gerekebilir. Uzun eliminasyon yarılanma ömrü (P/2) göz önüne alındığında, tocilizumabın CYP450 enziminin aktivitesi üzerine etkisi tedavi durdurulduktan sonra birkaç hafta sürebilir.

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince ve tedavi bitiminden 6 ay sonrasına kadar etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdırlar.

ACTEMRA’nın gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili yeterli veri yoktur. Maymunlar üzerinde yürütülen bir çalışma dismorfojenik bir potansiyele işaret etmemiştir, fakat yüksek dozda fazla sayıda spontan düşük/embriyo-fetal ölüm meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ACTEMRA tıbbi gereklilik açıkça ortaya konmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Tocilizumabın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Tocilizumab’ın bir murin analoğunun emziren sıçanın sütüne geçtiği gözlemlenmiştir. Murin analoğu ile tedavi, juvenil sıçanda toksisiteye yol açmamıştır. Özellikle, iskelet gelişimi, immün fonksiyon ve cinsel olgunlaşmada herhangi bir bozukluk olmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ACTEMRA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/ tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve ACTEMRA tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Mevcut klinik dışı veriler, tocilizumab tedavisinin üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi olduğunu göstermemektedir.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkisi konusunda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ancak, baş dönmesi yaygın olarak bildirildiğinden, bu yan etkiyi yaşayan hastalar yan etki geçene kadar araç ve makine kullanmamalıdır.

4.8 i̇stenmeyen etkilertocilizumab’ın güvenliliği 4 adet plasebo kontrollü çalışma (ii, iii, iv ve v numaralı çalışmalar), 1 adet mtx kontrollü çalışma (i numaralı çalışma) ve bunların uzatma periyotlarında çalışılmıştır.

Çalışmaların 4 tanesinde kontrol periyodu 6 ay, 1 tanesinde 2 yıldır. Bu çift kör kontrollü çalışmalarda, 774 hasta MTX ile kombinasyon halinde 4 mg/kg tocilizumab, 1870 hasta MTX/diğer DMARD’lar ile kombinasyon halinde 8 mg/kg tocilizumab ve 288 hasta da 8 mg/kg tocilizumab monoterapisi almıştır.

Uzun dönem maruziyet popülasyonu, ya çift kör kontrol periyodunda ya da açık etiketli uzatma fazında en az bir doz tocilizumab almış olan tüm hastaları kapsamaktadır. Bu popülasyondaki 4009 hastanın, 3577 tanesi en az 6 ay, 3296 tanesi en az bir yıl; 2806 tanesi en az 2 yıl ve 1222 tanesi 3 yıl süresince tedavi görmüştür.

En sık görülen advers ilaç reaksiyonları (monoterapi olarak veya DMARD’larla kombinasyon halinde tocilizumab alan hastaların > 5%’inde görülen) üst solunum yolu enfeksiyonları, nazofarenjit, baş ağrısı, hipertansiyon ve yükselmiş ALT değeridir.

En ciddi advers ilaç reaksiyonları, divertikülit komplikasyonları ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarıdır.

Advers ilaç reaksiyonları, sistem organ sınıfı ve şu sıklık kategorilerine göre listelenmiştir: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) veya bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). İstenmeyen etkiler her sıklık grubunda ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Tüm kontrol popülasyonunda monoterapi olarak veya MTX ya da diğer DMARD’larla kombinasyon halinde ACTEMRA tedavisi gören romatoid artritli hastalarda meydana gelen advers ilaç reaksiyonlarının öze­ti:

Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonları

Yaygın: Selülit, oral herpes simpleks, herpes zoster

Yaygın olmayan: Divertikülit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni, nötropeni

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipotiroidizm

Seyrek: İlaç kaynaklı karaciğer hasarı, hepatit, sarılık

Çok Seyrek: Karaciğer yetmezliği

Seyrek: Anafilaksi (fatal)1,2,3

Çok yaygın: Hiperkolesterolemi*

Yaygın olmayan: Hipertrigliseridemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Yaygın: Konjonktivit

Yaygın: Hipertansiyon

Yaygın: Öksürük, dispne

Yaygın: Karın ağrısı, oral ülser, gastrit

Yaygın olmayan: Stomatit, gastrik ülser

Yaygın: Döküntü, kaşıntı, ürtiker

Seyrek: Steve-Johnson sendromu3

Yaygın olmayan: Böbrek taşı (nefrolitiyazis)

Yaygın: Periferik ödem, aşırı duyarlılık reaksiyonu

Yaygın: Karaciğer transaminazlarında yükselme, kilo artışı, toplam bilirubinde yükselme

Rutin laboratuvar gözlemlerinin bir parçası olarak toplanan elevasyonları da (yükselmeleri) içermektedir.

1 bkz. Bölüm 4.3

2 bkz. Bölüm 4.4

3 Bu yan etki pazarlama sonrası gözlem ile tespit edilmiştir. Kontrollü klinik çalışmalarda gözlenmemiştir. Sıklık kategorisi, klinik çalışmalarda TCZ'ye maruz kalan toplam hasta sayısına dayanarak hesaplanan %95 güven aralığının üst sınırı olarak belirlenmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

6 aylık kontrollü çalışmalarda 8 mg/kg tocilizumab + DMARD tedavisiyle rapor edilen tüm enfeksiyonların oranı, plasebo + DMARD grubundaki 100 hasta yılı başına 112’ye kıyasla, 100 hasta yılı başına 127 olay olmuştur. Tüm maruziyet popülasyonunda tocilizumab tedavisi ile oluşan enfeksiyonların genel oranı 100 hasta yılı maruziyeti başına 108 olay olmuştur.

6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda, 8 mg/kg tocilizumab + DMARD tedavisiyle görülen ciddi enfeksiyonların (bakteriyel, viral ve fungal) oranı, plasebo + DMARD grubundaki 100 hasta yılı maruziyet başına 3,9 olaya kıyasla, 100 hasta yılı maruziyet başına 5,3 olay olmuştur. Monoterapi çalışmasında, ciddi enfeksiyonların oranı, tocilizumab grubunda 100 hasta maruziyet başına 3,6 olay, MTX grubunda ise 100 hasta yılı maruziyet başına 1,5 olay olmuştur.

Tüm maruziyet popülasyonunda tocilizumab + DMARD tedavisinde gözlenen ciddi enfeksiyonların genel oranı 100 hasta yılı başına 4,7 olay olmuştur. Rapor edilen ciddi enfeksiyonlar arasında bazıları ölümcül olabilen, intrapulmoner ve ekstrapulmoner hastalık ile beraber olabilen aktif tüberküloz, kandidiyaz, aspergilloz, koksidioidomikoz, pnömosistis jirovesi, pnömoni, selülit, herpes zoster, gastroenterit, divertikülit, sepsis, bakteriyel artrit gibi invazif pulmoner enfeksiyonlar yer almıştır. Ayrıca fırsatçı enfeksiyon vakaları da bildirilmiştir.

İnterstisyel akciğer hastalığı

Bozulmuş akciğer fonksiyonu, enfeksiyon gelişme riskini arttırabilir. Bazıları ölümcül sonuçlanan interstisyel akciğer hastalığına (pnömoni ve pulmoner fibroz dahil) dair pazarlama sonrası bildirimler olmuştur.

İnfüzyon reaksiyonları 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda, infüzyonla ilişkili advers olaylar (infüzyon sırasında veya 24 saat içinde meydana gelen belirli olaylar) 8 mg/kg tocilizumab + DMARD grubundaki hastaların %6.9’u, plasebo + DMARD grubundaki hastaların ise %5,1’i tarafından rapor edilmiştir. İnfüzyon sırasında rapor edilen olaylar ilk olarak hipertansiyon epizodları olmuştur, infüzyon bitiminden sonraki 24 saat içinde rapor edilen olaylar baş ağrısı ve cilt reaksiyonları olmuştur (döküntü, ürtiker). Bu olaylar tedaviyi sınırlayıcı nitelikte olmamıştır.

Anafilaksi oranı (3778 hastanın 6 tanesinde meydana gelen) 8 mg/kg doz koluna göre 4 mg/kg kolunda birkaç kat yüksek bulunmuştur. Kontrollü ve açık etiket klinik çalışmalar sırasında tocilizumab ile tedavi edilen 3778 hastanın 13’ünde (%0,3) tocilizumab ile ilişkili ve tedavinin kesilmesini gerektiren klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Bu reaksiyonlar genellikle tocilizumabın ikinci ila beşinci infüzyonları sırasında gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

İmmünojenisite

6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda toplam 2876 hasta, anti-tocilizumab antikorları için test edilmiştir. Kırk altı hastada (%1,6) pozitif anti-tocilizumab antikorları gelişmiş, bunların 5’inde ilacın kesilmesini gerektiren medikal açıdan önemli aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana gelmiştir. Otuz hastada (%1,1) nötralizan antikorlar gelişmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Gastrointestinal perforasyon: Tocilizumab tedavisinin uygulandığı altı aylık kontrollü klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyonun genel oranı 100 hasta yılı başına 0,26 olaydır. Tüm maruziyet popülasyonunda gastrointestinal perforasyonun genel oranı 100 hasta yılı başına 0,28 olaydır. Tocilizumab ile ilgili gastrointestinal perforasyon raporları özellikle genel iltihaplı peritoniti içeren divertikülit komplikasyonları, alt gastrointestinal sistem perforasyonu, fistül ve apse şeklinde bildirilmiştir.

Hematolojik anormallikler:

Nötrofiller:

6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda 8 mg/kg tocilizumab + DMARD alan hastaların %3,4’ünde, plasebo + DMARD alan hastaların <%0,1’ine kıyasla, nötrofil sayılarında 1×109/L’nin altında değerler görülmüştür. 1×109/L’nin altında görülen MNS değerlerinin yaklaşık yarısı başlangıç tedavisinden 8 hafta sonra görülmeye başlanmıştır.

8 mg/kg tocilizumab + DMARD alan hastaların %0,3’ünde 0,5×109/L’nin altında değerler rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.2; Bölüm 4.4).

Nötropeniyle beraber görülen enfeksiyonlar raporlanmıştır. Ancak bu enfeksiyonların nötropeniyle ilişkili olup olmadığı net değildir.

Tüm maruziyet popülasyonunda, nötrofil sayısındaki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı olmuştur.

Trombositler

6 aylık kontrollü çalışmalarda, 8 mg/kg tocilizumab + geleneksel DMARD alan hastaların %1,7’sinde, plasebo + geleneksel DMARD alan hastaların <%1’ine kıyasla, trombosit sayılarında 100×103/mikro­litre’nin altında değerler görülmüştür.

Tüm kontrol ve tüm maruziyet popülasyonunda, trombosit sayısındaki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı kalmıştır.

Pazarlama sonrası dönemde, çok seyrek olarak pansitopeni görülmüştür.

Karaciğer enzimlerinde yükselmeler:

6 aylık kontrollü çalışmalarda, MTX alan hastaların %4,9’una kıyasla, 8 mg/kg tocilizumab alan hastaların %2,1’inde ve plasebo + DMARD alan hastaların %1,5’ine kıyasla, 8 mg/kg tocilizumab + DMARD alan hastaların %6,5’inde, ALT/AST’de >3×NÜS düzeyinde geçici yükselmeler gözlenmiştir.

Tocilizumab monoterapisine, hepatotoksik olma potansiyeli taşıyan ilaçların (örn. MTX) ilavesi bu yükselmelerin sıklığında artışla sonuçlanmıştır. Tocilizumab monoterapisi hastalarının %0,7’sinde ve tocilizumab + DMARD alan hastaların %1,4’ünde, ALT/AST’de >5×NÜS düzeyinde yükselmeler gözlenmiş ve bu hastaların çoğu ACTEMRA tedavisinden çıkarılmıştır (bkz. Bölüm 4.2; Bölüm 4.4). Çift-kör kontrollü periyod süresince 8 mg/kg tocilizumab + DMARD alan hastalarda rutin laboratuvar takipleri sırasında, indirekt bilirubin insidansı %6,2 olup, normal değerin üst limitinden yüksektir. Hastaların toplamda %5,8’i, >1 ila 2×NÜS’lik indirekt bilirubin artışı ve hastaların %0,4’lük bir bölümü >2×NÜS’lik indirekt bilirubin artışı yaşamıştır.

Tüm maruziyet popülasyonunda, ALT/AST’deki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı kalmıştır.

Lipid parametrelerinde yükselmeler:

6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda rutin laboratuvar takipleri sırasında tocilizumab ile tedavi edilen hastaların lipid parametrelerinde (toplam kolesterol, LDL, HDL, trigliseridler) yükselmeler gözlenmiştir.

Klinik çalışmalarda tocilizumab ile tedavi edilen hastaların yaklaşık % 24’ünün total kolesterol değerleri kararlı bir şekilde artarak, > 6,2 mmol/L (240 mg/dL) düzeylerine çıkmıştır. % 15’inin ise LDL seviyeleri kararlı bir şekilde artarak, > 4,1 mmol/L (160 mg/dL) düzeylerine çıkmıştır.

Hastaların çoğunda aterojenik indekslerde artış olmamış, toplam kolesteroldeki yükselmeler de lipid düşürücü ajanlarla yapılan tedaviye cevap vermiştir.

Tüm maruziyet popülasyonunda, lipid parametrelerindeki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle aynı kalmıştır.

Malignensiler:

Tocilizumab maruziyetini takiben potansiyel malignensi gelişimini değerlendirmek için klinik veriler yetersizdir. Uzun dönem güvenlilik değerlendirmeleri devam etmektedir.

Deri reaksiyonları:

Pazarlama sonrası dönemde seyrek olarak Stevens-Johnson Sendromu vakaları bildirilmiştir.

Tocilizumabın sJIA hastalarındaki güvenliliği, 2 ila 17 yaş aralığındaki 112 pediyatrik hastada çalışılmıştır. Klinik çalışmanın 12 haftalık çift kör, kontrollü bölümünde, 75 hasta tocilizumab tedavisi almıştır (vücut ağırlığına göre 8 veya 12 mg/kg). 12 haftanın sonrasında veya tedavi kesildiğinde, hastalığın kötüleşmesine bağlı olarak, hastalar devam etmekte olan açık etiketli uzatma fazında tedavi görmüşlerdir (Bkz. Bölüm 4.8, Romatoid Artrit).

sJIA hastalarında görülen advers ilaç reaksiyonları genelde RA hastalarında görülenlerle çeşit olarak benzerdir. Yetişkin RA popülasyonuyla karşılaştırıl­dığında, nazofarenjit, baş ağrısı, mide bulantısı ve nötrofil sayısında düşüş, hepatik transaminazlarda artış ve diyare sJIA popülasyonunda daha sık raporlanmıştır. sJIA popülasyonunda kolesterol artışı yetişkin RA popülasyonuna göre daha seyrek raporlanmıştır.

Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonları, nazofarenjit

Yaygın: Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: İshal

Yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Bu reaksiyonlar, döküntü, ürtiker, diyare, epigastrik rahatsızlık, artralji ve baş ağrısını içerir, ancak yalnızca bu belirtilerle sınırlı değildir.

Çok yaygın: Nötrofil sayısında düşüş

Yaygın: Trombosit sayısında düşüş, kolesterol artışı

Enfeksiyonlar

12 haftalık kontrollü çalışmada, tüm enfeksiyonların oranı tocilizumab grubunda 344,7/100 hasta yılı ve plasebo grubunda 287,0/100 hasta yılıdır. Devam eden açık etiketli uzatma çalışmasında (II. Kısım), enfeksiyonların genel oranı (306,6/100 hasta yılı) benzer kalmıştır.

12 haftalık kontrollü çalışmada ciddi enfeksiyonların oranı tocilizumab grubunda 11,5/100 hasta yılıdır. Devam eden açık etiketli uzatma çalışmasında, ciddi enfeksiyonların genel oranı stabil (11,3/100 hasta yılı) kalmıştır. Bildirilen ciddi enfeksiyonlar varisella ve otitis media ilavesiyle RA hastalarındakine benzerdir.

sJIA hastaları için infüzyonla ilişkili reaksiyonlar, infüzyon sırasında veya infüzyonu takiben 24 saat içinde ortaya çıkan tüm olaylar olarak tanımlanmıştır. 12 haftalık kontrollü çalışmada, tocilizumab grubundaki hastaların % 4’ü infüzyon sırasında reaksiyon yaşamıştır. Bunlardan birisi (anjiyoödem) ciddi ve yaşamı tehdit edici görülmüştür ve hastanın çalışma tedavisi sonlandırılmıştır.

12 haftalık kontrollü çalışmada, tocilizumab grubundaki hastaların % 16 ve plasebo grubundaki hastaların % 5,4 kadarı infüzyonu takiben 24 saat içinde bir reaksiyon yaşamıştır. Tocilizumab grubundaki olaylar içinde deri döküntüsü, ürtiker, ishal, epigastrik rahatsızlık, artralji ve baş ağrısı vardır ancak tüm olaylar bunlarla sınırlı değildir. Bu olaylardan bir tanesi (ürtiker) ciddi olarak değerlendiril­miştir.

Tocilizumab ile alakalı olan ve tedavinin sonlanmasını gerektiren klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılık reaksiyonları, klinik çalışmanın kontrollü ve açık etiketli kısımlarında tocilizumab kullanan 112 hastadan bir tanesinde bildirilmiştir (<%1).

İmmünojenisite

Başlangıçta 112 hastanın hepsi anti-tocilizumab antikorları için test edilmişlerdir. İki hastada pozitif anti-tocilizumab antikorları gelişmiştir. Bu hastalardan birisinde ilacın bırakılmasına yol açan aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişmiştir.

Hematolojik anormallikler:

Nötrofiller

12 haftalık kontrollü çalışmanın rutin laboratuvar takibi sırasında tocilizumab grubundaki hastaların % 7’sinde nötrofil sayısı 1×109/L altına düşmüştür. Plasebo grubundaki hastaların hiçbirinde bu durum ortaya çıkmamıştır.

Devam eden açık etiketli uzatma çalışmasında tocilizumab grubundaki hastaların % 15 kadarında nötrofil sayısı 1×109/L altına düşmüştür.

Nötrofil sayısının 1×109/L altına düşmesi ve ciddi enfeksiyonların ortaya çıkması arasında net bir ilişki bulunmamıştır.

Trombositler

12 haftalık kontrollü çalışmanın rutin laboratuvar takibi sırasında tocilizumab grubundaki hastaların % 1’inde ve plasebo grubundaki hastaların %3’ünde trombosit sayısı < 100 × 103/^L olmuştur.

Devam eden açık etiketli uzatma çalışmasında tocilizumab grubundaki hastaların %3 kadarında trombosit sayısı 100 × 103/ul. altına düşmüştür ancak ilişkili kanama olayları olmamıştır.

Karaciğer enzimlerinde yükselmeler

12 haftalık kontrollü çalışmanın rutin laboratuvar takibi sırasında tocilizumab grubundaki hastaların %5’inde ve %3’ünde sırasıyla ALT veya AST >3×NÜS yükselmiştir. Plasebo grubundaki hastaların hiçbirinde bu durum ortaya çıkmamıştır.

Devam eden açık etiketli uzatma çalışmasında tocilizumab grubundaki hastaların %12 ve %4 kadarında sırasıyla ALT veya AST > 3×NÜS yükselmiştir.

Lipid parametrelerinde yükselmeler:

12 haftalık kontrollü çalışmanın rutin laboratuvar takibi sırasında tocilizumab grubundaki hastaların %1,5 kadarında toplam kolesterol >1,5 ila 2 x NÜS artmıştır. Plasebo grubundaki hastaların hiçbirinde bu durum ortaya çıkmamıştır. Tocilizumab grubundaki hastaların %1,9 kadarında LDL >1,5–2 x NÜS artmıştır. Plasebo grubundaki hastaların hiçbirinde bu durum ortaya çıkmamıştır.

Devam eden açık etiketli uzatma çalışmasında, lipid parametrelerindeki yükselmelerin şekli ve sıklığı 12 haftalık kontrollü çalışma verisiyle tutarlılık göstermiştir.

İmmunoglobulin G

IgG seviyeleri tedavi süresince düşmektedir. Çalışmanın belirli bir noktasında 15 hastada normal seviyenin alt limitine düşüş olmuştur.

Tocilizumabın pJIA hastalarındaki güvenliliği, 2 ila 17 yaş aralığındaki 188 hastada çalışılmıştır. Toplam hasta maruziyeti 184,4 hasta yılıdır. pJIA hastalarında görülen advers ilaç reaksiyonları RA ve sJIA hastalarında görülenlerle benzerdir. Yetişkin RA popülasyonuyla karşılaştırıl­dığında, nazofarenjit, baş ağrısı, mide bulantısı ve nötrofil sayısında düşüş pJIA popülasyonunda daha sık raporlanmıştır. pJIA popülasyonunda kolesterol artışı yetişkin RA popülasyonuna göre daha seyrek raporlanmıştır.

Çok yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonları, nazofarenjit

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Bulantı, ishal

Yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Bu reaksiyonlar, baş ağrısı, bulantı ve hipotansiyonu içerir, ancak yalnızca bu belirtilerle sınırlı değildir.

Yaygın: Karaciğer transaminazlarında yükselme, nötrofil sayısında düşüş

Yaygın olmayan: Trombosit sayısında düşüş, kolesterol artışı

Enfeksiyonlar

Tocilizumab grubunda tüm enfeksiyonların oranı 163,7/100 hasta yılıdır. En sık görülen olaylar nazofarenjit ve üst solunum yolu enfeksiyonlarıdır. 30 kg’dan hafif olup kg başına 10 mg tocilizumab alan hastalarda (12,2/100 hasta yılı) ciddi enfeksiyonların oranı, 30 kg’dan ağır olup kg başına 8 mg tocilizumab alan hastalara (4,0/100 hasta yılı) göre rakamsal olarak daha yüksektir. Dozlamaya ara verilmesine yol açan enfeksiyonların görülme sıklığı da 30 kg’dan hafif olup kg başına 10 mg tocilizumab alan hastalarda (% 21,4), 30 kg’dan ağır olup kg başına 8 mg tocilizumab alan hastalara (% 7,6) göre daha yüksektir.

pJIA hastaları için infüzyonla ilişkili reaksiyonlar, infüzyon sırasında veya infüzyonu takiben 24 saat içinde ortaya çıkan tüm olaylar olarak tanımlanmıştır. Tocilizumab grubundaki 11 hasta (% 5,9) infüzyon sırasında infüzyon reaksiyonları yaşamıştır, 38 hasta (%20,2) ise infüzyonu takiben 24 saat içinde bir reaksiyon yaşamıştır. İnfüzyon sırasında en sık görülen olaylar, baş ağrısı, bulantı ve hipotansiyondur. İnfüzyonu takiben 24 saat içinde en sık görülen olaylar ise baş dönmesi ve hipotansiyondur. Genel olarak, infüzyon sırasında veya infüzyonu takiben 24 saat içinde ortaya çıkan advers ilaç reaksiyonları RA ve sJIA hastalarında görülenlerle çeşit olarak benzerdir.

Tocilizumab ile alakalı olan ve tedavinin sonlanmasını gerektiren klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmemiştir.

İmmünojenisite

30 kg’dan hafif olup kg başına 10 mg tocilizumab alan gruptaki bir hastada aşırı duyarlılık reaksiyonu görülmeden pozitif anti-tocilizumab antikorları gelişmiştir. Dolayısıyla bu hasta çalışmadan çıkarılmıştır.

Hematolojik anormallikler:

Nötrofiller

Rutin laboratuvar takibi sırasında tocilizumab grubundaki hastaların % 3,7’sinde nötrofil sayısı 1×109/L altına düşmüştür. Nötrofil sayısının 1×109/L altına düşmesi ve ciddi enfeksiyonların ortaya çıkması arasında net bir ilişki bulunmamıştır.

Trombositler

Rutin laboratuvar takibi sırasında tocilizumab grubundaki hastaların % 1’inde trombosit sayısı 50 × 103/^L altına düşmüştür ancak ilişkili kanama olayları olmamıştır.

Karaciğer enzimlerinde yükselmeler

Rutin laboratuvar takibi sırasında tocilizumab grubundaki hastaların % 3,7’sinde ve %1’den azında sırasıyla ALT veya AST >3×NÜS yükselmiştir.

Lipid parametrelerinde yükselmeler

Rutin laboratuvar takibi sırasında tocilizumab grubundaki hastaların 1’inde (%0,5) toplam kolesterol >1,5 ila 2 x NÜS artmıştır. Aynı gruptaki hastaların 1’inde (%0,5) LDL >1,5–2 x NÜS artmıştır.

Pazarlama sonrası dönemde gözlemlenen güvenlilik profili, tocilizumab tedavisi sırasında raporlanan ölümcül anafilaktik reaksiyon haricinde, klinik çalışmalarda gözlemlenen güvenlilik profili ile tutarlıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir

(; e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Tocilizumab ile doz aşımı üzerine sınırlı veri vardır. Multipl miyelomu olan bir hastanın tek doz 40 mg/kg aldığı bir adet kaza sonucu doz aşımı vakası rapor edilmiştir. Advers ilaç reaksiyonları gözlenmemiştir.

Tek dozda en fazla 28 mg/kg alan sağlıklı gönüllülerde doz sınırlayıcı nötropeni gözlenmiş olsa da, diğer ciddi bir advers ilaç reaksiyonu gözlenmemiştir.

Doz aşımı olduğunda, hastanın advers ilaç reaksiyonlarının belirtileri için izlenmesi tavsiye edilmektedir. Advers ilaç reaksiyonu gösteren hastalara uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Pediyatrik popülasyonda doz aşımı vakası yaşanmamıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmünosüpresanlar, İnterlökin inhibitörleri;

ATC kodu: L04AC07

Tocilizumab ile yapılan klinik çalışmalarda C-reaktif proteini (CRP), eritrosit sedimantasyon hızı (ESR) ve serum amiloid A’da hızlı düşüşler gözlenmiştir. Tocilizumab, demir yararlanımını arttırmak amacıyla hepsidin üretimindeki IL-6 kaynaklı etkileri azalttığından, hemoglobin düzeylerinde artışlar gözlenmiştir.

2 ila 28 mg/kg dozlarda tocilizumab uygulanan sağlıklı gönüllülerde, mutlak nötrofil sayısı, uygulamanın ardından 3 ila 5 gün sonra en düşük seviyesine inmiştir. Sonrasında, nötrofiller doza bağımlı bir şekilde taban seviyesine dönmüştür. Romatoid artrit hastaları tocilizumab uygulaması sonrasında benzer bir mutlak nötrofil paterni göstermişlerdir.

Etki mekanizması:

Tocilizumab, immünoglobin (Ig) IgG1 alt sınıfının, rekombinant hümanize anti-insan interlökin-6 (IL-6) reseptör monoklonal antikorudur. Hem çözünen (solubl) hem de membrana bağlı IL-6 reseptörlerine (sIL-6R ve mIL-6R) spesifik olarak bağlanan tocilizumabın, sIL-6R ve mIL-6R aracılı sinyalleri inhibe ettiği gösterilmiştir. IL-6, immünoglobulin salgılanmasının indüksiyonu, T hücre aktivasyonu, hepatik akut faz proteinlerinin indüksiyonu ve hematopoiez stimülasyonu gibi sistemik fizyolojik ve patolojik proseslerin düzenlenmesinde rol oynar. Bunun yanı sıra IL-6; T ve B hücreleri, monositler ve fibroblastlar da dahil çeşitli hücre tipleri tarafından oluşturulan pleiotropik pro-inflamatuar bir sitokindir. IL-6, inflamatuvar hastalıklar, osteoporoz ve neoplazi gibi hastalıkların patojenezinde rol oynadığı gösterilen bir sitokindir.

Tocilizumabın enfeksiyonlara ve çeşitli kötü huylu kanser türlerine karşı görev alan savunma mekanizmasını etkileme olasılığı vardır. Çeşitli kötü huylu kanser türlerinin gelişiminde IL-6 reseptörünün inhibe edilmesinin rolü bilinmemektedir.

Klinik/Etkililik çalışmaları:

Klinik etkililik ve güvenlilik

RA bulgularının ve belirtilerin azaltılmasında tocilizumabın etkililiği beş randomize, çift kör, çok merkezli çalışmada değerlendiril­miştir. Çalışma I-V, Amerikan Romatoloji Birliği (ACR) kriterlerine göre aktif RA tanısı koyulan ve başlangıçta en az sekiz adet hassas ve altı adet şiş eklemi olan >18 yaşındaki hastaları kapsamıştır.

Çalışma I’de, tocilizumab monoterapi olarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Çalışma II, III ve V’te tocilizumab plasebo ve MTX’e karşı MTX ile kombinasyon olarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Çalışma IV’te, tocilizumab plasebo ve diğer DMARD’lara karşı diğer DMARD’lar ile kombinasyon olarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Beş çalışmanın her birinin birincil sonlanım noktası 24. haftada, bir ACR 20 yanıtına ulaşan hastaların oranıdır.

Klinik yanıt

Tüm çalışmalarda, tocilizumab 8 mg/kg ile tedavi edilen hastalar, 6. ayda kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek ACR 20, 50, 70 yanıt oranları göstermiştir (Tablo 1).

Tedavi etkisi romatoid faktör durumu, yaş, cinsiyet, ırk, önceki tedavi sayısı veya hastalık durumundan bağımsız olarak hastalarda benzer bulunmuştur. Etkinin başlamasına kadar geçen süre hızlıdır (2. hafta kadar erken) ve yanıtın büyüklüğü tedavi süresi boyunca artmaya devam etmiştir. Devam eden açık etiketli uzatma çalışması I-V’te 3 yılı aşkın süreyle aralıksız sürekli yanıtlar görülmüştür.

Tocilizumab 8 mg/kg ile tedavi edilen hastalarda hassas ve şiş eklem sayısı, hasta ve hekimin genel değerlendirmesi, sakatlık indeksi skorları, ağrı değerlendirmesi ve plasebo artı MTX veya diğer DMARD’lardan alan hastalarla karşılaştırılan CRP düzeyi gibi her bir ACR yanıtı unsurunda anlamlı iyileşmeler tüm çalışmalarda fark edilmiştir.

Tablo 1.Plasebo-/MTX-/DMARD kontrollü çalışmalardaki ACR yanıtları (% hasta)

TCZ – Tocilizumab

MTX – Metotreksat

PBO – Plasebo

DMARD

– Hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç

– p<0,01, PBO + MTX/DMARD’a karşı TCZ

– p<0,0001, PBO + MTX/DMARD’a karşı TCZ

Majör Klinik Yanıt

Tocilizumab artı MTX ile tedaviden 2 yıl sonra, hastaların %14’ü majör klinik yanıta ulaşmıştır (ACR 70 yanıtının 24 hafta veya daha uzun süre sürdürülmesi).

Radyografik yanıt

Yapısal eklem hasarının inhibisyonu radyografik olarak değerlendirilmiş ve modifiye Sharp skorunda ve bileşenlerinde değişim, erozyon skoru ve eklem boşluğu daralma skoru olarak ifade edilmiştir. Eklem yapısal hasarının inhibisyonu, kontrol grubuna kıyasla tocilizumab alan hastalarda anlamlı olarak daha az radyografik progresyon ile gösterilmiştir.

Çalışma II’nin açık etiketli uzatmasında yapısal eklem hasarının progresyonunun inhibisyonu tocilizumab artı MTX ile tedavi edilen hastalarda tedavinin ikinci yılında da devam etmiştir. Total Sharp-Genant skorunda 104. haftadaki başlangıçtan itibaren ortalama değişim, tocilizumab 8 mg/kg artı MTX grubuna randomize edilen hastalarda (p<0,0001) plasebo artı MTX grubuna randomize edilen hastalara kıyasla anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur.

Tablo 2. Çalışma II’de 52 hafta boyunca görülen radyografik ortalama değişiklikler

Tocilizumab artı MTX ile 1 yıllık tedaviyi takiben hastaların %85’inde (n=348) yapısal eklem hasarında progresyona rastlanmamıştır. Bu durum Total Sharp Skorunda sıfır veya daha az değişim olarak tanımlanmıştır. Buna kıyasla plasebo artı MTX ile tedavi edilen hastalarda bu oran %67 bulunmuştur (n=290) (p<0,001). Bu durum tedavinin takip eden 2 yılında tutarlı bir şekilde değişmeyerek aynı kalmıştır (%83; n=353). Hastaların %93’ünde (%93; n=271) 52. hafta ve 104. hafta arasında progresyon görülmemiştir.

Sağlıkla ilişkili bulgular ve yaşam kalitesi sonuçları

Tocilizumab ile tedavi edilen hastalar, tüm hasta bildirimli sonuçlarda (Sağlık Değerlendirme Anketi Sakatlık İndeksi – HAQ-DI), Kısa Form-36 ve Kronik Hastalık Tedavisinin Fonksiyonel Değerlendirmesi anketinde iyileşme bildirmiştir. ACTEMRA ile tedavi edilen hastalarda DMARD’lar ile tedavi edilen hastalara kıyasla HAQ-DI skorlarında istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir. Çalışma II’nin açık etiketli periyodu süresince, fiziksel fonksiyonda iyileşme 2 yıla kadar sürmüştür. 52. haftada, HAQ-DI’da ortalama değişim tocilizumab 8 mg/kg artı MTX grubunda –0,58, plasebo + MTX grubunda ise –0,39 olmuştur. HAQ-DI’da ortalama değişim tocilizumab 8 mg/kg artı MTX grubunda 104. haftada da sürmüştür (-0,61).

Hemoglobin düzeyleri

Hemoglobin düzeylerinde tocilizumab ile DMARD’lara kıyasla 24. haftada istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir (p<0,0001). Ortalama hemoglobin düzeyleri 2. haftadan itibaren artmış ve 24. haftaya kadar normal aralık içinde kalmıştır.

Adalimumab monoterapisine kıyasla tocilizumab

Tocilizumab monoterapisini adalimumab monoterapisi ile kıyaslayan, 24 haftalık çift kör bir çalışma olan Çalışma WA19924’te, MTX’e intoleransı olan veya MTX ile devam eden tedavisi yeterli bulunmayan RA’lı 326 hasta değerlendiril­miştir. Birincil sonlanım noktası olan DAS28’de değişim ve tüm ikincil sonlanım noktaları için başlangıçtan 24. haftaya kadar hastalık aktivitesini kontrol açısından adalimumaba göre tocilizumab grubunda istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha üstün bir tedavi etkisi görülmüştür (Tablo 3).

Tablo 3: Çalışma WA19924 için Etkililik Bulguları

* İki haftada bir 40 mg adalimumab SC

** Her dört haftada bir 8 mg/kg tocilizumab IV

a p değeri tüm sonlanım noktaları için RA bölgesi ve süresi açısından düzeltilmiş olup, ek olarak tüm kesintisiz sonlanım noktaları için başlangıç değeri de düzeltilmiştir.

b Kayıp veri için Tedaviye Cevap Vermeyen İthamı kullanılmıştır. Bonferroni-Holm Prosedürü kullanılarak çeşitlilik kontrol edilmiştir.

Genel klinik advers olay profili tocilizumab ve adalimumab arasında benzer bulunmuştur. Ciddi advers olay yaşayan hasta oranı tedavi grupları arasında dengelidir (adalimumab %9,9’a karşı tocilizumab %11,7). Tocilizumab kolundaki advers ilaç reaksiyonlarının tipleri tocilizumabın bilinen güvenlilik profili ile uyumludur ve benzer sıklıkta bildirilen advers ilaç reaksiyonları Bölüm 4.8’de belirtilmiştir. Ciddi enfeksiyonların insidansında (%3,1) fark bildirilmemekle birlikte tocilizumab kolunda daha yüksek insidansta enfeksiyon ve enfestasyon bildirilmiştir (%42’ye karşı %48). Her iki çalışma uygulaması da laboratuar güvenlilik parametrelerinde (nötrofil ve trombosit sayılarında düşüşler, ALT, AST ve lipid düzeylerinde yükselmeler) benzer değişiklik yapısına neden olmuş ancak değişimin büyüklüğü ve dikkat çekici anormalliklerin sıklığı adalimumaba kıyasla tocilizumab ile daha yüksek bulunmuştur. Tocilizumab kolunda dört (%2,5) hastada ve adalimumab kolundaki iki (%1,2) hastada nötrofil sayısında CTC derece 3 veya 4 düzeyinde bir azalma görülmüştür. Tocilizumab kolundaki on bir (%6,8) hastada ve adalimumab kolundaki beş (%3,1) hastada CTC derece 2 veya daha yüksek bir ALT artışı görülmüştür. Başlangıçtan itibaren ortalama LDL yükselmesi tocilizumab kolundaki hastalar için 0,64 mmol/L (25 mg/dL) ve adalimumab kolundaki hastalar için 0,19 mmol/L (7 mg/dL) olarak bulunmuştur. Tocilizumab kolunda gözlenen güvenlilik, tocilizumabın bilinen güvenlilik profili ile uyumludur ve yeni veya beklenmedik advers ilaç reaksiyonu gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Aktif sJIA’nın tedavisi için tocilizumabın etkililiği 12 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel grup, iki kollu çalışmada değerlendiril­miştir.

Klinik yanıt

Birincil sonlanım noktası, 12. haftada JIA ACR temel setinde (JIA ACR30 yanıtı) en az %30 iyileşme olan hastaların oranı ve ateşin olmamasıdır (son 7 gün içinde >37,5°C ateş kaydının olmaması). Tocilizumab ile tedavi edilen hastaların yüzde seksen beşi (64/75) plasebo ile tedavi edilen hastaların %24,3’ü (9/37) bu sonlanım noktasına ulaşmıştır. Bu oranlar son derece anlamlı olarak birbirlerinden farklıdır (p<0,0001).

Sistemik Etkiler

Tocilizumab ile tedavi edilen hasta grubunda, sJIA nedeniyle başlangıçta ateşi olan hastaların %85’inde 12. haftada ateş görülmemiştir (son 14 gün içinde >37,5°C ateş kaydının olmaması) buna kıyasla plasebo grubunda bu oran %21 olarak bulunmuştur (p<0,0001).

Sağlıkla ilişkili bulgular ve yaşam kalitesi sonuçları

12. haftada Çocukluk Çağı Sağlık Değerlendirme Anketi – İş Göremezlik İndeksinde (>0,13’lük bireysel toplam skor düşü olarak tanımlanmış) klinik olarak minimal bir iyileşme gösteren tocilizumab ile tedavi edilen hastaların oranı plasebo ile tedavi edilen hastalardan anlamlı olarak yüksek bulunmuştur, %19’a karşı %77 (p<0,0001).

Tocilizumabın etkililiği, iki yıllık randomize çift-kör plasebo kontrollü geri çekme çalışması olan WA19977 (n=188) çalışmasında değerlendiril­miştir.

Klinik yanıt

Primer sonlanım noktası, 16. haftaya göre 40. haftada JIA ACR30 alevlenme olan hastaların oranı olmuştur. Tocilizumab uygulanan hastaların %25,6’sına (21/82) kıyasla, plasebo uygulanan hastaların %48’inde (39/81) alevlenme olmuştur. Bu oranlar istatistiksel olarak anlamlı fark göstermiştir (p=0,0024).

1. kısmın sonunda JIA ACR 30/50/70/90 yanıtları sırasıyla %89,4, %83,0, %62,2 ve %26,1 olmuştur.

Plaseboya kıyasla tocilizumab alan hastalarda, aktif eklemlerin sayısı (uyarlanmış ortalama değişiklik –14,3’e kıyasla –11,4, p=0,0435) başlangıca göre anlamlı şekilde azalmıştır. Hekim tarafından yapılan 0–100 mm’lik bir ölçekte hastalık aktivitesine ilişkin genel değerlendirme (uyarlanmış ortalama değişiklik –45,2’ye kıyasla –35,2, p=0,0031) plaseboya kıyasla daha fazla azalma göstermiştir.

Önceki biyolojik kullanımından bağımsız olarak, plaseboya kıyasla, Tocilizumab’a randomize edilen hastalarda daha az ACR30 alevlenmesi ve daha yüksek genel ACR yanıtı görülmüştür.

5.2 farmakokinetik özellikler

RA Hastaları

İntravenöz Kullanım

Tocilizumabın farmakokinetiği, 24 hafta boyunca 4 haftada bir 4 ve 8 mg/kg dozda bir saatlik infüzyon ile tedavi edilen 3552 romatoid artrit hastasından oluşan bir veri tabanı üzerinde popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak belirlenmiştir.

Emilim

Dört haftada bir verilmek üzere 8 mg/kg tocilizumab dozu için öngörülen ortalama (± SD) parametreler şunlardır: Kararlı hal EAA = 38000 ± 13000 saat mcg/ml, Cmin = 15,9 ± 13,1 Lig/mlve Cmaks = 182 ± 50,4 mcg/ml olmuş ve EAA ile Cmaks birikme oranları küçük; sırasıyla 1,32 ve 1,09 olmuştur. Düşük konsantrasyonlarda doğrusal olmayan klerens katkısına dayanılarak beklenildiği gibi, Cmin (2,49) için birikme oranı daha yüksek olmuştur. Sırasıyla Cmaks, EAA ve Cmin değerlerinde kararlı hale birinci uygulamanın ardından ve 8 ve 20 hafta sonra erişilmiştir. Vücut ağırlığı arttıkça tocilizumab EAA, Cmin ve Cmaks değerleri artmıştır. Vücut ağırlığı > 100 kg iken, öngörülen ortalama (± SD) kararlı hal EAA, Cmin ve Cmaks değerleri sırasıyla 50000 ± 16800 saat.mcg/mL, 24,4 ± 17,5 mcg/mL ve 226 ± 50,3 Lig /mL olmuştur, bu değerler hasta popülasyonuna ait ortalama maruziyet değerlerinden düşüktür. Tocilizumab doz-yanıt eğrisi, daha yüksek maruziyetlerde düzleşir, ve her artan tocilizumab doz konsantrasyonunda, daha küçük oranda etkililik elde edilir, örneğin 800 mg üzeri tocilizumab ile tedavi edilen hastalarda klinik olarak anlamlı bir etkililik artışı gözlenmemiştir. Bu sebeple vücut ağırlığı > 100 kg olan hastalarda tocilizumab

dozunun infüzyon başına 800 mg’ı geçmemesi gerekir (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım

Romatoid artrit hastalarında merkezi dağılım hacmi 3,72 L, periferal dağılım hacmi 3,35 L olmuştur, bu da kararlı halde 7,07 L dağılım hacmi sonucunu vermiştir.

Biyotransforma­syon

Biyotransformasyon ile ilgili veri yoktur.

Eliminasyon

İntravenöz uygulamayı takiben tocilizumab dolaşımda bifazik eliminasyona uğrar. Tocilizumabın toplam klerensi konsantrasyona bağlı olmuştur ve doğrusal klerens ile doğrusal olmayan klerensin toplamını oluşturmuştur. Doğrusal klerens, popülasyon farmakokinetik analizinde parametre olarak hesaplanmış ve 9,5 ml/saat olarak belirlenmiştir. Konsantrasyona bağlı doğrusal olmayan klerens, düşük tocilizumab konsantrasyon­larında büyük bir rol oynamaktadır. Doğrusal olmayan klerens yolu doyduğunda, yüksek tocilizumab konsantrasyon­larında, klerens büyük ölçüde doğrusal klerensle belirlenmektedir.

Tocilizumabın t1/2 değeri konsantrasyona bağlıdır. 4 haftada bir verilen 8 mg/kg dozunu takiben kararlı halde, geçerli t1/2 değeri, 18 günden 6 güne kadar olan dozlama aralığında, azalan konsantrasyonla birlikte azalmıştır.

Doğrusallık/doğru­sal olmayan durum:

Tocilizumabın farmakokinetik parametreleri zaman içinde değişmemiştir. Dört haftada bir verilen 4 ve 8 mg/kg dozlarında, eğri altı alan (EAA) ve en düşük konsantrasyonda (Cmin) dozla orantılı düzeyin üzerinde bir artış gözlenmiştir. Maksimum konsantrasyon (Cmaks) dozla orantılı olarak artmıştır. 8 mg/kg dozunda kararlı halde öngörülen EAA ve Cmin değerleri, 4 mg/kg doza kıyasla, sırasıyla 3,2 ve 30 kat yüksek olmuştur.

Emilim

Tocilizumab farmakokinetiği, iki haftada bir 8 mg/kg (vücut ağırlığı > 30 kg) veya 12 mg/kg (vücut ağırlığı <30 kg) verilen sistemik jüvenil idiyopatik artritli 75 hastadan oluşan bir veritabanında popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak saptanmıştır. Tahmini tocilizumab ortalama (± SD) EAA2hafta, Cmaks ve Cmin sırasıyla 32200 ± 9960 p.g-sa/mL, 245 ±57,2 ug/ml. ve 57,5 ± 23,3 ug/ml. olarak saptanmıştır. Cmin

(hafta12/hafta2) için birikim oranı 3,2 ± 1,3 olarak bulunmuştur. Tocilizumab Cmin değeri 12. haftadan sonra stabil kalmıştır. Ortalama tahmini tocilizumab maruziyet parametreleri iki vücut ağırlığı grubunda benzerdir.

Dağılım

Sistemik juvenil idiopatik artriti bulunan pediyatrik hastalarda, merkezi dağılım hacmi 35 ml/kg, periferal dağılım hacmi 60 ml/kg olmuştur, bu da kararlı halde 95 ml/kg dağılım hacmi sonucunu vermiştir. Doğrusal klerens popülasyon farmakokinetik analizinde bir parametre olarak belirlenmiştir ve 0,142 ml/saat/kg’dır.

Biyotransforma­syon

Biyotransformasyon ile ilgili veri yoktur.

Eliminasyon:

sJIA hastası çocuklarda tocilizumabın t1/2 değeri, 12. haftada her iki vücut ağırlığı kategorisi (30 kg ve üzeri ağırlıklar için 8mg/kg veya 30 kg’ın altındaki ağırlıklar için 12 mg/kg) için 23 güne kadardır.

Emilim

Tocilizumabın farmakokinetik özellikleri, pJIA olan 188 hastadan oluşan bir veritabanında popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak saptanmıştır.

Aşağıdaki parametreler, 4 haftada bir 8 mg/kg tocilizumab dozu için geçerlidir (vücut ağırlığı >30 kg olan hastalar). Tocilizumab için öngörülen ortalama (±SD) EAA4hafta, Cmaks ve Cmin sırasıyla 29500 ± 8660 mcg. saat/mL, 182 ± 37 mcg/mL ve 7,49 ± 8,20 mcg/mL olmuştur.

Aşağıdaki parametreler, 4 haftada bir 10 mg/kg tocilizumab dozu için geçerlidir (vücut ağırlığı <30 kg olan hastalar). Tocilizumab için öngörülen ortalama (±SD) EAA4hafta, Cmaks ve Cmin sırasıyla 23200 ± 6100 mcg. saat/mL, 175 ± 32 mcg/mL ve 2,35 ± 3,59 mcg/mL olmuştur.

10 mg/kg (vücut ağırlığı <30 kg) ve 8 mg/kg (vücut ağırlığı >30 kg) dozlar için birikim oranları sırasıyla, EAA4hafta için 1,05 ve 1,16 ve Cmin için 1,43 ve 2,22 olmuştur. Cmaks için birikim gözlenmemiştir.

Dağılım

pJIA hastalarında santral dağılım hacmi 50 mL/kg, periferik dağılım hacmi 53 mL/kg olmuş ve kararlı durumda 103 mL/kg’lik bir dağılım hacmi vermiştir. Popülasyon farmakokinetik analizindeki bir parametre olarak hesaplanan doğrusal klerens 0,146 ml/saat/kg olmuştur.

Biyotransforma­syon

Biyotransformasyon ile ilgili veri yoktur.

Eliminasyon:

pJIA hastalarında tocilizumabın yarılanma ömrü, kararlı durumda doz uygulama aralığı boyunca iki vücut ağırlığı sınıfı için (vücut ağırlığı > 30 kg için 8 mg/kg veya vücut ağırlığı < 30 kg için 10 mg/kg) yaklaşık 16 gün olmuştur.

Böbrek yetmezliğinin tocilizumabın farmakokinetiği üzerine etkisini araştıran bir çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizindeki romatoid artrit hastalarının çoğunda, normal böbrek fonksiyonları gözlenmiştir veya hafif böbrek yetmezliği oluşmuştur. Hafif böbrek yetmezliği (Cockcroft-Gault’a dayanarak kreatinin klerensi <80 ml/dak ve >50 ml/dak) tocilizumabın farmakokinetiğini etkilememiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin tocilizumabın farmakokinetiği üzerine etkisini araştıran bir çalışma yapılmamıştır.

Yetişkin romatoid artrit hastalarında yapılan popülasyon farmakokinetiği analizleri, yaş, cinsiyet ve ırkın tocilizumabın farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Non-klinik veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksiteye dair konvansiyonel çalışmalara dayanarak insanlar için özel bir zarar ortaya koymamaktadır.

Karsinojenite:

IgG1 monoklonal antikorlarının intrinsik karsinojenik potansiyeli olmadığı düşünüldüğünden tocilizumabın karsinojenisite çalışması yapılmamıştır. Mevcut klinik öncesi veriler, pleitropik sitokin IL-6’nın çeşitli kanser türlerinin kötü huylu progresyonu ve apoptoza direnci üzerine etkisini göstermiştir. Bu veriler ACTEMRA tedavisi altındayken kanserin başlaması ve progresyonu için ilgili bir risk teşkil etmez. Bu nedenle, sinomolgus maymununda 6 aylık kronik toksisite çalışmasında proliferatif lezyonlar gözlenmemiş, ayrıca IL-6 yoksunluğu bulunan farelerde de gösterilememiştir.

Mutajenite:

Tocilizumab ile standart genotoksisite çalışmaları hem prokaryotik hem de ökaryotik hücrelerde negatif sonuç vermiştir.

Fertilite bozukluğu:

Preklinik veriler tocilizumab’ın bir analoğu ile tedavide doğurganlık üzerine bir etki düşündürmemektedir. Sinomolgus maymunlarındaki kronik toksisite çalışmasında, endokrin aktif organlar veya üreme sistemi organları üzerine etkiler görülmediği gibi, IL-6 yoksunluğu olan dişi ve erkek farelerde üreme performansı da etkilenmemiştir. Sinomolgus maymunlarda yapılan bir embriyo-fetal toksisite çalışmasında, plasebo ve diğer düşük doz gruplarına kıyasla, 50 mg/kg/gün grubunda yüksek sistemik kümülatif maruziyette (insan maruziyetinin >100 katı) abortus/embriyo-fetal ölümde hafif bir artış gözlenmiştir. Abortus insidansı, sinomolgus maymunlarda halihazırda bilinen değerler dahilinde olmuştur ve bireysel abortus/embriyo-fetal ölüm vakaları, dozlama veya tocilizumab ile dozlama süresi ile tutarlı bir ilişkinin varlığını göstermemektedir. IL-6, fetal gelişme veya maternal/fetal plasenta yatağının immünolojik kontrolü açısından kritik bir sitokin gibi görünmese de, bu bulgunun tocilizumab ile ilişkisi göz ardı edilemez.

Teratojenite:

Tocilizumab sinomolgus maymunlara gebeliğin başlarında intravenöz uygulandığında, gebelik veya embriyo-fetal gelişim üzerinde doğrudan veya dolaylı herhangi bir zararlı etki gözlenmemiştir.

Diğer:

Tocilizumab’ın bir murin analoğunun emziren sıçanın sütüne geçtiği gözlemlenmiştir. Murin analoğu ile tedavi, juvenil sıçanda toksisiteye yol açmamıştır. Özellikle, iskelet gelişimi, immün fonksiyon ve cinsel olgunlaşmada herhangi bir bozukluk olmamıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Sukroz

Polisorbat 80

Disodyum fosfat dodekahidrat

Sodyum dihidrojen fosfat dihidrat

Enjeksiyonluk su

6.2 geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6’da bahsedilenlerin dışında başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 raf ömrü

Açılmamış flakon: 30 ay

Hazırlanan infüzyon çözeltisi için: Hazırlanan tocilizumab infüzyon çözeltisi, %0,9 a/h sodyum klorür çözeltisi içinde 30°C’de 24 saat fiziksel ve kimyasal olarak stabildir.

Mikrobiyolojik açıdan, hazırlanan infüzyon hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanım öncesindeki koşullar kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadıkça normalde 2°C – 8°C’de 24 saatten daha uzun değildir.

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

2–8 °C arasındaki sıcaklıklarda buzdolabında saklayınız.

Dondurmayınız.

Flakonları ışıktan korumak için karton kutusunun içinde tutunuz.

Seyreltilmiş tıbbi ürünün saklama koşulları için 6.3 Raf ömrü bölümüne bakınız.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

10 mL içerisinde 200 mg tocilizumab (20 mg/mL) içeren, tek kullanımlık, butil kauçuk tıpalı, Tip I cam, 20 mL hacminde 1 ve 4 adet flakonluk ambalajlarda.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

ACTEMRA, koruyucu içermeyen, apirojen tek kullanımlık flakonlarda sunulmaktadır.

Uygulamadan önceki seyreltme talimatları

Parenteral ilaçlar, uygulanmadan önce partikül veya değişimi açısından görsel olarak incelenmelidir. Yalnızca berrak ila opalesan, renksiz ila açık sarı renkte olan ve görünür partikül bulunmayan çözeltiler uygulanmalıdır.

100 mL’lik infüzyon torbasından, hastanın dozu için gereken tocilizumab çözelti hacmine eşit miktarda %0,9 Sodyum Klorür çözeltisi çekilir. Gerekli miktarda tocilizumab (0,4 ml/kg) aseptik koşullarda çekilir ve apirojen, steril %0,9 Sodyum Klorür çözeltisi içeren 100 ml’lik infüzyon torbası içinde hesaplanan tocilizumab konsantrasyonuna seyreltilir. Köpüklenmeyi önlemek için torba yavaşça baş aşağı çevrilerek çözelti karıştırılır.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi,

Uniq İstanbul, Ayazağa Cad. No:4, D/101

Maslak 34396, Sarıyer- İstanbul

Tel: (0212) 366 9000

Faks: (0212) 285 2200

8. ruhsat numarasi

132/90

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 12 Mart 2012 Ruhsat yenileme tarihi: 01/04/2019